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強化降脂要有多種選擇

来源:www.uuuwell.com  2011-6-13 02:00

   

  瑞舒伐他汀??

  強化藥物多了一種藥物選擇

  高度一致的臨床試驗證據表明,高危患者需強化降脂,把低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降得更低、更好。

  在我國,繼洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀氟伐他汀之後,瑞舒伐他汀即將上市。

  國內外的研究已證明,瑞舒伐他汀降LDL-C作用強,因而可能是提高降脂達標率的一個新的他汀。它的上市對強化降脂的高危或極高危患者提供了一個新的選擇。

  基於遵循指南、推行降脂達標策略,對廣大患者,應開始時選擇10mg/d的劑量,不宜盲目用大劑量。

  我們也期待瑞舒伐他汀對預后終點影響的臨床試驗的結果公布,並且逐步積累在我國臨床實踐中應用瑞舒伐他汀的療效和安全性的資料。

  引言

  人類認識冠狀動脈粥樣硬化心臟(冠心病)已有一百多年的歷史。隨著研究的深入,發現它是一種多危險因素所致的慢性疾病,最主要的致病性危險因素包括糖尿病高脂血症高血壓吸煙。在認識的過程中學者們也發現,這些危險因素很多都是可逆轉的,也就是說在糾正了上述危險因素后,冠心病的發生和發展也可得到緩解甚至逆轉。其中尤以血脂代謝異常最為明顯。從最早的Framingham研究后的近30余年來,一系列大規模臨床試驗證實,高膽固醇尤其是LDL-C是冠心病的重要危險因素,藥物調脂治療是冠心病一級和二級預防的有效措施。

  1、直擊CHD:他汀露鋒芒

  從Framingham心臟研究前瞻性地證實血漿膽固醇是冠心病發病的最重要危險因素開始(20世紀60年代起),許多國家即開始了一系列旨在降低總膽固醇(TC)以期降低冠心病發生率及死亡率的臨床干預試驗。主要通過控制飲食和/或藥物對冠心病的危險因素的干預,對冠心病的一級預防和二級預防進行了研究。他汀類藥物登上歷史舞台後,一系列的臨床研究顯示,他汀有著強勢的降血脂、預防冠心病的發生、演變、進展及降低總死亡率的能力。

  北歐辛伐他汀生存研究 (4S)是首次以調脂治療控制單一因素的二級臨床試驗,它的發表揭開了調脂藥物預防動脈粥樣硬化及血管事件研究的嶄新一頁,入選4444名冠心病合併高膽固醇血症患者(平均水平為6.75 mmol/L,LDL-C平均水平為4.87 mmol/L),應用辛伐他汀20~40mg/d治療,使TC、LDL-C與TG分別下降25%、35%與10%,HDL-C上升8%,使冠心病死亡危險降低42%,所有心血管病死亡危險降低35%,全因死亡危險降低30%1。

  而針對正常平均膽固醇水平的冠心病患者進行的冠心病事件複發研究(CARE)提示,普伐他汀(40mg/d)可以明顯降低血TC、LDL-C、TG和升高HDL,治療組致死性冠心病事件與非致死性心肌梗死較對照組有明顯降低, 腦血管意外事件有明顯的減少2。

  2、無CHD的高膽固醇患者:獲益依然

  在冠心病患者中,積極的降脂治療可以明顯改善冠心病的演變和進展,降低總死亡率。而在無冠心病的患者中,他汀類藥物同樣顯示出良好的心血管保護作用。其中有兩個著名的試驗證實了這一點。在無冠心病的高膽固醇患者中進行的WOSCOPS研究結果表明,普伐他汀(40mg/d)治療組血TC下降20%, LDL-C下降26%, HDL-C升高5%。與對照組相比,冠心病事件的相對危險性減低31%,心血管病總死亡率降低32%,全因總死亡率降低22%3。AFCAPS/TexCAPS研究則是針對無冠心病的正常膽固醇和輕度升高的膽固醇患者,結果發現洛伐他汀(20 mg/d)治療組血LDL-C下降25%,TG下降15%,而HDL-C上升6%。與對照組相比,試驗組的主要複合終點事件發生率下降了37%,致死性或非致死性心肌梗死發生率下降了40%,穩定型心絞痛發生率降低了32%4。

  3、強化降脂??他汀治療再上新台階

  上述的研究中應用他汀治療后,通過大幅度降低LDL-C,從而顯著降低了冠心病發病率和死亡率,為他汀類藥物治療冠心病提供了令人信服的證據。但進一步的問題隨之而來,LDL-C應該下降到一個什麼樣的水平?是否LDL-C越低越好?在降低LDL-C的同時是否會增加非心血管疾病死亡的危險?使用大劑量的他汀類藥物進行強化降脂的安全性怎樣? 繼上述研究之後,學者們就這些問題,展開了進一步的研究。2002年的心臟保護研究(HPS)拉開了高危患者強化降脂治療研究的序幕。在高危人群中,40mg的辛伐他汀在不同LDL-C基礎水平的患者人群中都能使患者受益,使全因死亡率下降13%,冠心病死亡率下降18%。沒有發現不良事件增加5。2005年公布的TNT研究進一步證實了強化降脂的益處:與10mg阿托伐他汀相比,應用80mg阿托伐他汀可使穩定性冠心病患者發生主要心血管事件的相對危險度下降22%(P;0.001)6。這些研究為高危患者強化降脂治療奠定了基礎。因此,美國國家膽固醇教育計劃和我國血脂異常防治建議均將降低LDL-C作為降脂治療的首要目標。在2004年修訂的ATP Ⅲ指南中建議高危患者應接受強化降脂,將LDL-C降至100 mg/dl以下,其中的極高危患者的LDL-C可降至70 mg/dl以下, 極高危患者即在確診的動脈粥樣硬化心血管疾病基礎上,具有下列情況之一者:①多個危險因素,如糖尿病;②嚴重和控制不良的危險因素,如吸煙;③代謝綜合征;④急性冠脈綜合征(圖1 ATPIII危險分層)。

  4、安全性存疑??強化之路經歷風雨

  雖然總體而言,他汀類藥物的安全性是可靠的,但是隨著強化降脂的概念被廣泛接受,大劑量他汀藥物的應用也會越來越多,在有效降低LDL-C和冠心病死亡的同時,這也帶來了對他汀安全性的重視,使人們在進行他汀類藥物強化降脂的同時,開始認真考慮藥物的效益-風險比。既往的研究表明,強化降脂必須用大劑量的他汀才能實現LDL-C大幅下降帶來的臨床益處。儘管研究中目前市場上各類他汀的安全性是可比的。但是在臨床實際應用中,應全面考慮患者治療的效益-風險比,不應一味的強調劑量越高越好。

  LDL-C強化降脂精粹所在

  面對安全性帶來的警醒,也提醒了人們另一個問題,強化降脂精粹究竟是什麼?面對既往大量的強化降脂研究多是基於現有他汀類藥物的最高劑量進行的,如阿托伐他汀80mg。那這一劑量是否可以作為強化降脂的代言?

  對於這些問題,我們必須清楚一點,強化降脂治療並不等於盲目地大劑量的他汀類藥物治療,也不應以某一種藥物某一劑量作為代言,強化降脂真正的精粹應該是降低LDL-C達到指南的目標。大劑量的他汀藥物為強化降脂提供了前提,但並不代表強化即大劑量的藥物治療。最新上市的瑞舒伐他汀常規劑量即有著很高的達標率,這同樣是在強化降脂。STELLAR 研究是一項大規模、多中心、平行分組、開放試驗,比較了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各個劑量範圍的療效,共入選高膽固醇血症的患者2431例,分別使用瑞舒伐他汀10、20或40 mg/d,阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d,辛伐他汀10、20、40或80 mg/d,普伐他汀10、20或40 mg/d。研究結果表明,6周后瑞舒伐他汀總體降LDL-C的療效明顯優於其他他汀。而10mg的瑞舒伐他汀就能使患者LDL-C下降46%,使82%的患者達到ATP Ш的目標。這個比例與阿托伐他汀80mg的達標率相當(82%)。這提示強化降脂治療並非就是用大劑量他汀,而應該著重於LDL-C的降低幅度和達標率7(圖2 STELLAR研究中不同他汀藥物治療的LDL-C達標率)。

  MERCURY 系列研究是在高危人群中進行藥物縱向對比的研究,比較了從阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的常用劑量轉為瑞舒伐他汀10mg或轉為20mg后的降脂達標率。其中MERCURY II研究共入選1993名冠心病高危患者,分別服用瑞舒伐他汀20mg/d,或阿托伐他汀10或20mg/d,和辛伐他汀20mg/d或40mg/d,共8周。之後做如下調整:阿托伐他汀10mg/d、辛伐他汀20mg/d的一半患者改服瑞舒伐他汀10mg/d; 阿托伐他汀20mg/d、辛伐他汀40mg/d的一半患者,改服瑞舒伐他汀20mg/d。16周后與持續服阿托伐他汀10mg/d相比,由阿托伐他汀10mg/d改為瑞舒伐他汀10mg/d的患者達到ATP III目標(LDL-C;100mg/dl)的比例較高(66%比42%;P;0.001)。同樣,阿托伐他汀20mg/d改為瑞舒伐他汀20mg/d的患者與持續服阿托伐他汀20mg/d的患者相比,達標率更高(79%比64%;P;0.001),辛伐他汀亦是如此。而且轉換為瑞舒伐他汀治療的患者有更多的達到了LDL-C;70mg/dl的目標8(圖3 MERCURY II 16周時LDL-C達到;100mg/dl的患者的百分數)。這提示瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比,有著更強的降脂療效和達標率。在一種他汀效果不佳時,可以改用瑞舒伐他汀。

  瑞舒伐他汀降脂選擇更多

  瑞舒伐他汀是最新在國外上市的他汀類藥物。從新近的GALAXY項目組已經結束的研究來看,瑞舒伐他汀除了表現出良好的調脂效果外,還對動脈粥樣硬化病變產生積極有益的作用。今年3月發表的ASTEROID研究證實:瑞舒伐他汀是第一個能使動脈粥樣硬化病變消退的他汀9(圖4 LDL-C降低水平與斑塊體積變化的關係(9))。值得一提的是瑞舒伐他汀的強力降脂並不是以患者的安全性為代價的,大量的臨床研究和上市后監測數據表明瑞舒伐他汀的安全性與目前市場上現有的他汀是相似的。而且,瑞舒伐他汀在藥物代謝方面的獨特性也為其安全性提供了保障,瑞舒伐他汀具有親水性,不通過CYP450 3A4代謝。90%瑞舒伐他汀的代謝以原形通過腎或腸道代謝,僅10%經2C9同工酶代謝,而阿托伐他汀和辛伐他汀主要是通過CYP450 3A4代謝。因此,與其他常用的心血管藥物如華法令或氯吡格雷(主要通過CYP 3A4)等聯用時,瑞舒伐他汀的藥物相互作用的可能性是最小的。

  綜上所述,瑞舒伐他汀給了高脂血症患者更好更多的選擇。我們也期待更新更好的新葯出現,使更多的患者受益。


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