研究揭示白血病的抗藥性遺傳

　　在《Gene & Development》雜誌上，來自美國霍華德休斯醫學院、聖・猶大兒童研究醫院的研究人員發表的一篇論文給出了一種急性淋巴

白血病（ALL）類型發育以及對靶向化療藥物imatinib（伊馬替尼）敏感性如何通過腫瘤細胞和寄主微環境相互作用減弱的新信息。

　　ALL是一種骨髓癌。在美國，每年有4000人罹患此病。這種病害的主要特徵是外成熟白血球的過度製造。ALL的一種惡性形式是因為一種

染色體易位（Ph，即費城染色體，Philadelphia chromosome）所導致。這種易位是9號和22號

染色體異常融合在一起所致。Ph+細胞表達一種由染色體融合形成的致癌基因編碼的蛋白質――BCR-ABL。BCR-ABL是一種活潑的酪氨酸激酶，能夠促進細胞增殖的失控。

　　Imatinib是一種BCR-ABL酪氨酸激酶抑製劑，但是Ph+ ALL患者對這種藥物的應答並不完美，從而導致較短期的免除和更迅速的抗藥性的出現。總的來說，對imatinib反應不佳的Ph+ CML和ALL患者，其BCR-ABL激酶中都發生了突變，使它產生了抗藥性，但是Ph+ ALL中突變率增加的背後原因卻還沒有得到滿意的解答。

　　Williams和同事利用一種Ph+ ALL小鼠模型跟蹤研究了imatinib抗性的形成過程。他們加工了表達BCR-ABL的淋巴細胞祖細胞，這種細胞缺少腫瘤抑制蛋白ARF。有趣的是，缺少ARF、表達BCR-ABL的淋巴細胞具有很高的侵略性，只需要引入20個這樣的細胞久能夠誘導健康小鼠在3周內發生致死性的ALL。儘管CML實驗支持了有關白血病起源於一類罕有的癌症幹細胞的理論，但是這項新的研究則表明，Ph+ ALL並非起源於癌症幹細胞。

　　進一步的遺傳學實驗解釋出，來自寄主動物骨髓微環境的信號能夠幫助ARF缺失白血病細胞在接觸imatinib時存活下來。研究人員推測，相似的信號可能滋養了人類患者的ARF缺失Ph+ ALL細胞。

　　伊馬替尼（Imatinib）是一種用於治療費城染色體（Bcr-Abl）陽性的慢性骨髓性白血病（CML）成人患者的口服藥物，伊馬替尼（imatinib）是酪氨酸激酶抑製劑，能選擇性地抑制

慢性髓細胞白血病（CML）患者Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性，從而阻斷多條信號傳導途徑，達到治療白血病的目的。此外，該葯還能抑制c-Kit、血小板源性生長因子受體（PDGFR）、ARG等受體型酪氨酸激酶活性，從而起到抗瘤作用。