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逆轉錄酶抑製劑研究進展(續)

来源:www.uuuwell.com  2011-6-11 15:00

   

  (接上期)

  16二芳基三嗪

  二芳基三嗪類化合物(Diaryltrizaine,DATD,31)是在提高IFU類化合物的穩定性時發現的第一個DATA類化合物。隨後經過自由能量子計算分析之後得到HIV-1 RT抑製劑的結構模型Fet-NH-Ph-U,其中HET代表雜環,U代表不飽和的疏水性集團。以32為基本結構,人們合成大量的只含一個芳基的新型三嗪類衍生物,活性研究發現都有較好的抗HIV活性。DATA類已成為一大類潛在的活性極好的抗野生型和單突變型毒株的HIV-1抑製劑,但該類化合物對雙突變的病毒株(如L100I+K103N)的抑制能力卻較低。

  17芳基嘧啶

  該類化合物的代表有TMC125(Dapovorone,Etravirine,R165335,33)、TMC-120(34)等,其中TMC125對單突變以及包括L100I+K103N在內的雙突變的病毒株均有極強的抑製作用,且副作用小。

  18三環苯並噻吩類(硫茚類)

  從具有抗HIV-1活性的NCI化合物儲庫中篩選出的化合物NSC-380292(35)是一個具有新的結構類型的潛在HIV-1RT抑製劑,IC50=1.24umol/L,治療指數為800。該化合物有2個手性中心(2a,7b),但只有2個異構體存在(R,R)和(S,S)。拆分後進行活性測定,(R,R)異構體活性較好(其IC50為0.8umol/L)。以NSC-380292為先導物合成了一系列衍生物,並對光學純的異構體進行了活性測定,發現其衍生物也均是(R,R)構型的活性優於(S,S)構型,且2-甲氧甲酰基取代對保持較高的活性有利。在所合成並進行了研究的一系列化合物中,化合物36活性最好,其(R,R)構型的IC50為0.5umol/L。

  19 1,2,4-三唑類

  該類中的第一個化合物37是通過利用細胞為基礎的HIV複製化驗法而發現的,具有微摩爾級的抑制活性。隨後,對55結構中的N-4位的取代苯環和側鏈上取氨基的苯環進行改善,得到了一些對野生型病毒株以及發生Y181C、K103N、L100I變異的耐藥XX毒株有較好活性的化合物。其中化合物38具有較好的活性。其對野生型EC50為0.0001umol/L;對Y181C-K103N雙變異EC50為0.06umol/L,進一步對該類化合物進行改造,將三唑環上N-4位取代的苯環換成萘環取代比喹啉環取代活性好。許多改進的三唑類化合物正在臨場評價之中。

  20四唑類

  人們通過高通量篩選發現了與上述三唑類相似的四唑類化合物,具有抑制K103N/Y181C雙變異株逆轉錄酶的活性。化合物是該類化合物中最早被發現的,在抗K103N/Y181C雙變異株的同時,還有抗野生型病毒株的作用,該系列化合物的結構改造篩選出的化合物40活性較好,其IC50(變異型K103N/Y181C)=28mol/L;EC50(變異型K103N/Y181C)=28nmol/L;EC50(野生型)=28nmol/L;且具有較好的理化性質半衰期為90min。該類化合物是極有潛力的抗變異株的抑製劑。構效關係研究表明;在該類化合物苯胺基的對位引入炔基有利於改善理化性質並提高活性。

  21天然產物

  人們不僅借助人工合成發現新葯,往往還從大自然中各有所收穫,從天然藥物中尋找活性成分和直接應用天然藥物以及中藥配方治療AIDS的研究正方興未艾。目前從植物、海洋生物、微生物和動物來源的天然藥物中已經發現了一些化合物對抑制HIV表現出良好勢頭。下文將綜述該類天然產物。

  吡喃香豆素類化合物是從馬來西亞熱帶雨林植物Calaophyllum lanigerum 中分離而得的新型四環香豆素類化合物,其中化合物(+)Calanolide A(41)抗HIV-1活性最好,不僅對AZT耐葯病毒株有抑製作用,對奈維雷平和TIBO類耐葯病毒株也有抑制活性,現正在臨床試驗中。41和(-)Calanolide B(Costatollide,42)都具有抗HIV活性。而其對映異構體(-)Calanolide A和(+)Calanolide B 卻無任何活性。

  活性好的還有以天然香豆素為先導化合物而合成的新型雙吡喃香豆素Calanolide(43)和Inophyllum(44)兩種結構類型的化合物。這類化合物不僅結構新穎,且具有高度特異性的抗HIV-1 RT活性,它們不僅對抗愛滋病藥物AZT耐葯的病毒細胞株有抑製作用,對其他非核苷類HIV-1 RT抑製劑,如TIBO、Nevirapline及吡啶酮等產生耐藥性的病毒株也有抑製作用。

  從1990木脂素被首次報道具有抗HIV活性以來,確認和製備更有效、更安全的木脂素類化合物的抗HIV藥物的研究不斷深入。如芳基丁烷及芳基丁烯類木脂素,芳基丁內脂類木脂素等木脂素等木脂素衍生物均得到研究,其中木脂素Anolignan A(45)與B(46)是具有抗HIV活性芳基丁烯類木脂素的代表,1994年它們從植物Anogeissus acuminata中被首次分離出來,是較強的HIV-1 RT抑製劑,且這兩個木脂素具有協同作用

  金絲桃素是由貫葉金絲桃或三棱三葉金絲桃等金絲桃屬植物的鮮花中提取的具有兩分子大黃素結構的天然產物[,體內外活性試驗表明其具有抗HIV-1活性,與AZT聯合作用有協同作用。

  黃芩提取物及其主要成分黃芩苷(Baicalin,48)及黃芩苷元(Baicalien,49)在細胞培養中抑制HIV-1 RT和細胞病變(CPE),抑制病毒熒光抗原(FA),並可抑制HIV在H9細胞中複製。一般來講,HIV-1感染的淋巴細胞單核細胞吞噬細胞是該病毒在體內生存和複製的宿主細胞,各種細胞上的蛋白受體都具有特異的糖基識別性,糖與苷元相連成苷,不僅有可能提高生物靶分子和HIV的親和力,而且有利於改變溶解性及其在體內的轉運。


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