狼瘡腎炎

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[介紹]

概述:  系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis,SLE)為一病因未明的以多系統損害伴多種自身抗體形成為特徵的自身免疫疾病患者體內可產生針對自身細胞核、胞質及胞膜抗原的抗體。臨床常表現為發熱面部紅斑、多形性皮疹光過敏、多發性口腔潰瘍關節炎、多發性漿膜炎、血管炎、腎炎中樞神經系統癥狀等。病情變異大,常因某系統或某器官病變較為突出,而易誤診或漏診。以腎臟損害為主要表現者,稱為系統性紅斑狼瘡性腎炎

[病因]

狼瘡腎炎是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  SLE及狼瘡腎炎(LN)的病因尚未完全明確。主要認為是由多因素所致,如遺傳病毒感染、免疫異常、陽光或紫外線的照XX、某些藥物誘發及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引發的腎臟病變(即LN)為典型的自身免疫複合物腎炎。

  1.免疫遺傳缺陷 SLE的發生與遺傳因素有關,家族發病率高達3%~12%,有明顯家族聚集傾向。在對SLE患者的HLA系進行了廣泛研究后發現了與SLE密切相關的基因主要在HLA的某些基因位點上,尤其是HLA DR區,HLA表現型呈多型性。研究證實在人群中具有單倍體型HLA B8/DR2者,較易產生細胞及體液的超敏免疫反應;這可能是由於T及B淋巴細胞及抗原呈細胞上HLA編碼的多態所致,表現為T抑制細胞功能低下,自身抗體蛋白增高。現在有人認為SLE易感基因T細胞抗原受體不同結構的基因。近來研究發現T細胞B鏈的一些多肽結構與HLA DR在同一個體中同時出現,提高了SLE發病的可能性。另外,SLE還存在多種補體缺陷,如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。這些補體成分遺傳基因缺陷,均可影響到補體傳統激活途徑,增加機體對感染等激發因子的敏感性而與SLE易感性相關。

  2.外界環境因素 誘發或加重SLE的外界因素眾多,其中慢性感染、藥物、物理因素、情緒刺激、生活環境等都較為重要。

  (1)慢性感染:常見者為慢XX毒感染,在電子顯微鏡下發現SLE病人組織中有管網狀包涵體,與副黏病毒的核蛋白及核心的管狀結構相似,但進一步研究認為這是一種細胞損害的非特異性表現。也有人從SLE患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞皮損中都發現類似包涵體的物質。但從含包涵體樣物質的組織還未能分離出病毒,故這些物質與病毒感染關係有待證實。在SLE病人中,存在多種高滴度抗病毒抗體,例如抗麻疹、抗風疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗體。在患者血清中還有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反轉錄病毒的抗體。也有人提出SLE的發病與C型RNA病毒有密切關係。總的來講,不少跡象說明病毒感染可能是SLE的病因之一,但尚未證實病毒感染與SLE病人的免疫調節異常及發生自身免疫有關。此外,也有人認為SLE的發病與結核鏈球菌感染有關。

  (2)藥物:多種藥物與SLE發病有關,但致病機制各不相同

  ①誘發SLE癥狀的藥物有青黴素磺胺類保泰松、金製劑等。這類藥物XX體內,先引起變態反應,然後激發狼瘡素質或使潛在的SLE患者發病,或使患有SLE者病情加重,停葯不能阻止病情發展

  ②引發狼瘡樣綜合征的藥物有肼屈嗪普魯卡因胺氯丙嗪苯妥英鈉異煙肼、丙基及甲硫氧嘧啶等。這類藥物長時間劑量使用后,患者可出現SLE的臨床癥狀和實驗室改變,但發病機制尚未清楚。有人認為氯丙嗪在紫外線照XX后與可溶性核蛋白結合增強其免疫性,肼屈嗪與可溶性蛋白結合,在體內能增強自身組織成分的免疫原性。此類患者在停葯后癥狀能自行消退或殘留少數癥狀不退。隨著新藥品的不斷出現,也有人認為藥物可作為外源性載體,與宿主組織決定簇結合,誘發自身抗體產生。因此,臨床使用藥物時應注意藥物性狼瘡的發生。

  (3)物理因素:約1/3 SLE患者對日光過敏,紫外線能誘發皮損或使原有皮損加劇,少數病例且可誘發或加重系統XX變。正常人皮膚組織中雙鏈DNA經紫外線照XX后可發生二聚化,形成胸腺嘧啶二聚體,而去除紫外線照XX后,可修復解聚。SLE患者有修復二聚化DNA的缺陷,過多的胸腺嘧啶二聚體則可能成為致病性抗原。也有人認為紫外線照XX可使皮膚細胞受損,抗核因子得以XX細胞內,與胞核發生作用,產生皮膚損害。另外,X線照XX、寒冷、強烈電光照XX也可誘發或加重SLE病情。

  (4)飲食:含有補骨脂素食物,如芹菜無花果、歐洲防風等,具有增強SLE患者光敏感的潛在作用;含有聯胺基因的蘑菇、煙熏食物、食物染料煙草等可誘發藥物性狼瘡;含有L-刀豆素的苜蓿類的種子、新芽及其他豆莢類等也可誘發狼瘡。限制熱量脂肪酸的攝入量可降低鼠狼瘡的嚴重程度,推測此舉可能對SLE患者有益。

  (5)其他:石棉、硅石、氯化乙烯及含有反應性芳香族胺的染髮劑可能與SLE發病有關。嚴重的生理心理壓力皆可誘導SLE的突然發作

  3.內分泌因素 SLE主要累及女性,育齡期女性的患病率比同齡男性高9~13倍,但青春期前和絕經期后女性患病率僅略高於男性。故認為雌激素與SLE發生有關。無論男性或女性SLE患者,其16α-羥化雌酮雌三醇水平均顯著增高。女性避孕藥有時也可誘發狼瘡樣綜合征。人體及動物試驗研究均證明,雌激素可增加B細胞產生針對DNA的抗體,而雄激素可抑制此種反應,近來發現SLE患者血清中泌乳素升高,導致性激素繼發性變化,此有待進一步研究證實。

  (二)發病機制

  近年來對LN發病機制的研究雖有很大發展,但到目前為止對這一多因素、多方面的複雜機制尚未十分清楚。

  1.目前公認LN是典型的自身免疫複合物腎炎 其證據為:

  (1)血漿中球蛋白、γ球蛋白及IgG增高。

  (2)體內有大量的自身抗體,包括核內的抗單、雙鏈DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞質內的抗La、Ro等;細胞的抗淋巴細胞、抗血小板、抗內皮細胞等以及細胞外基質的某些成分蛋白如基底膜上的IV型膠原等。其中DNA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的主要免疫複合物之一。

  (3)患者循環中免疫複合物陽性免疫熒光檢查證實腎組織有DNA-抗DNA免疫複合物沉積。

  (4)存在低補體血症

  (5)組織學改變呈免疫反應特徵,包括淋巴細胞及漿細胞浸潤

  (6)使用皮質激素及細胞毒藥物治療有效。

  2.免疫複合物的形成與沉著是LN引起腎損害的主要機制

  (1)循環免疫複合物在腎臟沉積:一些外來抗原(如病毒)和內源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴細胞表面抗原等)作用於免疫調節功能異常的患者,使B淋巴細胞高度活躍增殖,產生大量自身抗體,並與相應抗原結合形成免疫複合物沉積于腎臟,並引起腎小球損傷,這是主要發病機制。該過程受到循環免疫複合物大小、電荷性、親和性及腎小球系膜對其清除能力,局部血流動力學等影響。該形式主要導致系膜增殖及毛細胞血管內皮增殖型病理改變。

  (2)種植抗原:核抗原或其他抗原預先在腎小球上皮下結合,形成所謂種植抗原,再與相應循環中抗體相結合,形成原位免疫複合物。

  (3)原位免疫複合物形成:循環抗體和腎小球、腎小管血管壁基底膜內源性抗原相結合,形成原位免疫複合物。

  上述沉著于腎單位的免疫複合物,激活補體系統,引起一系列的免疫損傷反應,如血管內凝血因子激活,毛細血管通透性增加,中性粒細胞單核細胞炎症細胞的浸潤,局部組織細胞的壞死裂解酶的大量釋放或蛋白溶解,以及一系列調節腎小球細胞增殖、基質增生細胞因子的釋放等,從而導致腎組織損傷。參與腎臟損害的尚有其他體液因子如激肽、緩激肽系統。在此過程中,血小板及血管內皮細胞功能異常,血小板激活及凝血系統激活也參與腎損傷過程。與原發性腎小球腎炎發病機制不同的是,免疫損傷中補體激活即可通過傳統途徑,也可通過旁路途徑。除體液免疫外,也有T細胞免疫功能異常,如T抑制/T輔助細胞比值異常等也參與本病免疫發病機制。細胞因子與LN關係密切,LN存在多種細胞因子的異常表達,如IL-2受體、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表達均增高,說明細胞因子參與了LN的發病。近年來研究認為,在SLE患者可能存在各種類型細胞凋亡增多,導致核小體等核抗原過度釋放,刺激體內免疫系統,激活淋巴細胞,而被激活的T、B淋巴細胞由於可能存在激活誘導細胞死亡途徑異常,凋亡減少,從而使體內處於過度活化狀態的T、B細胞數目明顯增多,產生各種自身抗體,引起SLE的發病。

  此外,LN的發病機制也可能與其他多種因素有關,如免疫調節障礙,多克隆B細胞活化產生眾多自身抗體,形成自身免疫反應;黏附因子與細胞浸潤,內分泌激素失調,遺傳因素、環境因素等。總之,本病實為多元性疾病。

[癥狀]

狼瘡腎炎早期癥狀有哪些?

  SLE女性多見,男女之比為1∶13,但男女患者有同樣高的腎臟受累率,平均發病年齡為27~29歲,85%的患者年齡在55歲以下。SLE是一種全身性疾病,可累及多個系統和臟器,臨床表現多樣性。約70%的患者有腎臟損害的臨床表現,結合腎活檢組織免疫熒光和電子顯微鏡檢查,則SLE 100%有腎臟累及。常因感染、受涼、日光照XX、酗酒應激、過度勞累或精神緊張等因素導致疾病發作或加重,也可因激素應用不當、減量過快或驟然停葯而引起複發。每一次複發,都會使受累的臟器損害更為加重,甚至出現功能衰竭

  1.SLE的腎外表現

  (1)一般癥狀:大多數患者可出現全身乏力體重下降、消瘦的表現,90%的患者有發熱,其中65%作為首發癥狀。熱型不定,可為間歇熱弛張熱稽留熱或慢性低熱。40%可超過39℃,應注意是否因感染所致,特別是應用大劑量激素治療的患者。

  (2)皮膚黏膜損害:SLE的皮膚黏膜損害多種多樣,發生率在80%以上。50%的病人可出現蝶形紅斑,為鼻樑和雙顴頰部呈蝶形分佈水腫性紅斑(鼻唇溝處無皮損),可有毛細血管擴張鱗屑滲出嚴重時可有水皰痂皮。紅斑消退後一般不留瘢痕。20%~30%的患者可出現盤狀紅斑,多位於暴露部位的皮膚,為環形、圓形或橢圓形的紅色隆起斑片,表面可覆有鱗屑及角質栓,皮損消退後常留有瘢痕。蝶形紅斑和盤狀紅斑均為SLE的特徵性皮損,日光或紫外線照XX會加重。35%~58%的SLE患者可有光過敏。50%~71%的患者可出現脫髮,是SLE活動的敏感指標之一。約50%的患者可出現血管性皮膚病變,為小血管及毛細血管炎症或痙攣所致。包括網狀青斑、血管炎性皮膚損害、雷諾現象、甲周紅斑、蕁麻疹樣皮損、凍瘡樣狼瘡樣皮損及毛細血管擴張等。7%~14%的患者可出現黏膜糜爛或無痛性潰瘍。

  (3)關節和肌肉病變:約95%的患者可出現關節疼痛關節炎,常見於四肢小關節。5%~10%的患者有無菌股骨頭壞死,多因長期、大量、不規則使用激素所致。半數患者有肌痛肌病,甚至出現明顯的肌無力癥狀或肌肉萎縮。關節肌肉病變常與病情活動有關。

  (4)肺和胸膜病變:28%~50%患者可出現胸膜炎胸膜腔積液。積液多為黃色滲出液,以單核細胞為主,需與結核性胸膜炎鑒別。有認為,胸腔積液ANA≥1∶160,或胸腔積液/血清滴度≥1,或SM抗體陽性,有助於SLE胸腔積液的診斷。2.7%~10.1%有急性狼瘡性肺炎,死亡率較高,主要死因是呼吸衰竭和肺栓塞。急性狼瘡性肺炎缺氧癥狀較重,X線表現為雙肺瀰漫性斑點狀陰影,以下肺野偏多,陰影變化大,大劑量激素治療效果明顯。

  (5)心血管系統表現:50%~55%的SLE患者可合併心臟病變,包括心包炎肌炎心瓣膜病變心律失常高血壓

  (6)血液系統病變:50%~75%的患者出現正色素正細胞性貧血。可為自身免疫性溶血性貧血,部分與SLE的炎症、腎功能不全、失血、飲食失調、藥物作用等有關。50%~60%的患者可出現白細胞減少,多在4.0×109/L以下。淋巴細胞減少症(<1.5×109/L)更多見於疾病活動期。20%~50%的患者可併發輕度的血小板減少,多在(50~150)×109/L,5%~10%的患者可少於50.0×109/L以下,是SLE病情活動的常見臨床表現。此外,25%的SLE患者存在多種狼瘡抗凝物質,如抗Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、凝血因子等,導致凝血功能異常。

  (7)胃腸道癥狀:25%~50%的患者可出現食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉。30%的患者可有肝腫大和肝功能異常,少數有脾大。

  (8)精神神經系統表現:50%~60%可出現神經精神病變,臨床表現複雜多樣。癥狀包括精神異常(如抑鬱、躁狂、智能缺陷、精神錯亂等)、癲癇、偏癱、偏頭痛、舞蹈病、外周神經炎及視網膜病變等。多數與狼瘡病情活動有關,預后差,是SLE的重要死亡原因。

  (9)其他:月經不規則、痛經,經量過多或過少。部分患者可有無痛性淋巴結腫大、腮腺腫大、結膜炎等。

  2.SLE的腎臟表現 患者出現腎臟損害時稱為狼瘡腎炎(LN)。大約70%的SLE有腎臟損害的臨床表現。狼瘡腎炎(LN)起病可隱襲也可急驟,癥狀可輕可重。狼瘡性腎炎累及的癥狀幾乎包括腎小球、腎小管間質和腎血管損害的一系列癥狀,水腫很常見,1/6的患者在確診時有腎功能不同程度的下降。按其臨床癥狀可分以下幾型:

  (1)輕型:即無癥狀性血尿和(或)蛋白尿型,本型占30%~50%,臨床較常見。臨床表現為輕~中度蛋白尿和(或)血尿,而無水腫、高血壓等,尿蛋白小於1g/d,腎功能正常。病理多為系膜增生型或局灶節段型狼瘡性腎炎,預后良好。

  (2)急性腎炎綜合征型:較少見,臨床表現如鏈球菌感染后急性腎炎,起病急,有一定程度血尿、蛋白尿、管型尿。可有水腫、高血壓,偶可發生急性腎衰。

  (3)急進性腎炎綜合征型:較少見,臨床上酷似急進性腎小球腎炎。起病急驟,發展迅速,出現少尿甚至無尿,常有血尿、蛋白尿、管型尿,可有水腫,常無高血壓或僅有輕度高血壓,貧血和低蛋白血症。腎功能在短期內迅速惡化,數周或數月則發展至尿毒症。病理改變常為嚴重的瀰漫增生型、新月體腎炎或有伴嚴重的血管炎。

  (4)腎病綜合征型:最常見,約占60%病人起病呈腎病綜合征表現。即大量蛋白尿(>3.5g/d)、低蛋白血症,可有明顯水腫,但不一定有血膽固醇升高。狼瘡性腎炎的腎病綜合征常有兩種情況,一種單純有腎病綜合征的表現,血尿無或少,無高血壓或僅有輕度高血壓,此類型病變發展緩慢,腎功能在長時間保持穩定,病理多為膜型狼瘡性腎炎。另一種除腎病綜合征的癥狀外,伴有血尿、高血壓和腎功能損害,如不及時治療,多數可於2~3年內發展至尿毒症,病理常為瀰漫增生型狼瘡性腎炎。

  (5)慢性腎炎綜合征型:表現為持續性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度的水腫、高血壓、貧血及腎功能不全。病程長,遷延不愈發展至尿毒症。病理常為瀰漫增生型狼瘡性腎炎。

  (6)腎小管綜合征型:少見,表現為慢性間質、小管損害,可出現夜尿增多尿比重降低、高血壓、尿酶增高、電解質酸鹼平衡紊亂等。以遠端腎小管損害多見,可出現完全性或不完全性腎小管酸中毒。此型常與其他類型合併存在。

  臨床「寂靜」型:沒有腎臟損害的任何癥狀、體征尿液檢查陰性,但腎臟病理顯示有狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎的終末期,可發生尿毒症,此時患者的狼瘡活動表現可不明顯。

  (7)抗磷脂抗體型:抗磷脂抗體陽性,臨床上主要表現為大、小動靜脈血栓及栓塞,血小板減低及流產傾向,可合併較大腎血管血栓栓塞,腎毛細血管血栓性微血管病變,引起腎功能損害,特別是腎功能衰竭。死亡率高於無此種抗體的病人。有報道此型中8.4%病人與溶血性尿毒症綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓相併存。

  LN 的診斷依據主要是SLE的明確診斷,典型的SLE診斷並不困難,常有多系統、多器官受累。但不典型或早期的SLE,易漏診或誤診為其他疾病。

  目前,SLE的診斷標準多採用1982年美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準(表1),11項標準中符合4項或以上即可診斷。其敏感性和特異性都較高,分別為93.1%和96.4%。

  

  該標準對一些早期、輕型或不典型的病例易漏診,為了提高SLE診斷的敏感性,國內1982年也提出了一個診斷標準,即在美國標準的基礎上增加了皮膚LBT檢查和血清補體實驗,血清補體如低於正常者有助於診斷SLE。其敏感性達97.5%,特異性為93.6%。

  對狼瘡性腎炎的診斷要注意兩點。第一,凡診斷為SLE者,要注意有無腎臟病變存在,有條件者應行腎活檢病理檢查。第二,由於約6%的SLE患者,以腎臟損害為最先出現和唯一的臨床表現,故凡有腎小球疾病表現者,均應注意是否為SLE所致。根據詳細的病史詢問、體格檢查、實驗室檢查病理學檢查,對比SLE的診斷標準,常能作出正確診斷。

  此外,尚應對SLE的臨床活動性作出評估。

  1.1988年Liang等提出了24項用於判斷SLE病情活動的指標 按其重要性排列如下:

  (1)血管炎。

  (2)高滴度的抗DNA抗體。

  (3)胸膜炎。

  (4)肌炎。

  (5)皮疹。

  (6)發熱。

  (7)血小板減少。

  (8)白細胞降低。

  (9)癲癇。

  (10)管型尿。

  (11)蛋白尿。

  (12)低補體血症。

  (13)脫髮。

  (14)精神異常。

  (15)腦神經麻痹。

  (16)膿尿

  (17)視力障礙

  (18)器質性腦病。

  (19)血尿。

  (20)心包炎。

  (21)漿膜病變。

  (22)關節炎。

  (23)腦血管意外

  (24)狼瘡性頭痛。

  但Liang等並未提出符合上述幾項可判斷為狼瘡活動及活動度如何,而強調應該進行全面的綜合評價。

  2.1992年Bombardier等提出了SLE疾病活動指數(SLE Disease activity index,SLE DAI) 作為評分標準用於判斷SLE病情活動:

  (1)癲癇發作。

  (2)精神病變。

  (3)器質性腦綜合征。

  (4)視力障礙。

  (5)腦神經受損。

  (6)狼瘡性頭痛。

  (7)腦血管意外。

  (8)血管炎。

  (9)關節炎。

  (10)肌炎。

  (11)管型尿。

  (12)血尿。

  (13)蛋白尿。

  (14)膿尿。

  (15)新皮疹。

  (16)脫髮。

  (17)黏膜潰瘍。

  (18)胸膜炎。

  (19)心包炎。

  (20)低補體血症。

  (21)抗ds-DNA抗體效價升高。

  (22)發熱。

  (23)血小板減少(<10×109/L)。

  (24)白細胞減少(<3×109/L)。

  其中(1)~(8)每項分別計8分;(9)~(14)每項分別計4分;(15)~(21)每項分別計2分;(22)~(24)每項分別計1分,累計分數即為SLE DAI。

[食療]

狼瘡腎炎吃什麼好?

[預防]

狼瘡腎炎應該如何預防?

  SLE腎損害的預防,主要依賴於狼瘡的預防以及原發病的早期診斷和合理有效治療。狼瘡的預防可減少腎損害等併發症的發生,合理有效治療可延長患者的存活期。本病死因主要是感染、腎功能衰竭和中樞神經系統病變,近年來SLE 5年及10年存活率分別在95%及85%以上。這與對原發病的早期診斷和合理有效治療密切相關觀。

[治療]

狼瘡腎炎治療前的注意事項?

  (一)治療

  對狼瘡性腎炎的治療,應根據臨床表現、實驗室檢查和病理變化來決定治療方案。一般認為,臨床癥狀輕微,腎小球結構正常或輕微病變,輕度系膜增生者,可用抗瘧葯、阿司匹林(乙酰水楊酸)或NSAID等治療,可同時加用小劑量激素口服。膜型狼瘡性腎炎,多用激素加細胞毒藥物治療,但要注意本型治療后蛋白尿難以完全陰轉,而病情發展多呈良性經過,因此,在治療過程中,要防止治療過度而冒藥物毒副作用的危險。WHO Ⅲ型和Ⅳ型(尤其是WHO Ⅳ型)在臨床上多表現為腎病綜合征或急進性腎炎,甚至出現進行性腎功能衰竭,多主張激素加細胞毒性藥物聯合治療。下面的治療方法主要針對錶現為腎病綜合征的LN。

  1.糖皮質激素 自1948年腎上腺皮質激素首次被用於治療SLE后,糖皮質激素(簡稱激素)目前仍然是治療LN的傳統藥物。一般選擇標準療程的潑尼松治療,即首始治療階段,予潑尼松1~1.5mg/(kg·d),每天晨頓服,8周后開始減量,每周減原用量的10%,至小劑量[0.5mg/(kg·d)]時,視情況維持一段時間后,繼續減量至維持量(隔天晨0.4mg/kg)。現認為如終生服藥可以減輕複發。有學者認為對腎病綜合征型LN,如首始治療階段激素劑量不足則往往無效,腎小球損害會持續發展而導致尿毒症。對錶現為重症腎病綜合征或伴有急進性腎功能衰竭者,可先予甲潑尼龍0.5~1.0g加入生理鹽水中靜脈滴注,衝擊治療3天,再改為標準療程潑尼鬆口服治療。在激素治療首始階段,可配合滋陰降火中藥,以減少外源性大劑量激素的副作用,在激素撤減至小劑量以後,酌加補氣溫腎中藥,以防止病情反跳和激素撤減綜合征。

  2.細胞毒性藥物 臨床實踐表明細胞毒性藥物聯合激素治療較單純應用激素治療者療效要好得多。常用的細胞毒性藥物有:

  (1)環磷酰胺(CTX):在眾多的細胞毒性藥物中,環磷酰胺(CTX)是最為廣泛用於治療LN的藥物。狼瘡性腎炎患者用激素加環磷酰胺(CTX)治療,對保存腎功能、減少腎臟死亡率較單純使用激素治療療效更明顯。重複腎活檢顯示,使用激素加環磷酰胺(CTX)治療的患者,其腎臟狼瘡活動指數和慢性指數均低於單純應用激素的患者。激素治療失敗的患者,如加用環磷酰胺(CTX)也能取得良效。近年來有資料顯示,大劑量靜脈環磷酰胺(CTX)衝擊治療對腎髒的保護效果比口服為好,並且各種副作用反而更輕。靜脈環磷酰胺(CTX)衝擊療法國外多採用每次0.75~1.0g/m2,每月1次,用6次后改為每3個月1次,共2年,同時口服小劑量潑尼松(0.5mg/kg)。對於高度狼瘡活動者,也可採用2周衝擊的方法,即在標準激素治療的同時,予以環磷酰胺(CTX)8~12mg/kg加入生理鹽水中靜脈點滴或靜注,連續2天,每隔2周衝擊1次,至累積總量為150mg/kg后,改為每3個月衝擊1次,直至病情穩定1~2年後可考慮停止環磷酰胺(CTX)衝擊治療。美國NIH研究小組的研究結果顯示,長療程環磷酰胺(CTX)治療組(環磷酰胺0.5~1.0g/m2靜脈滴注,每月1次,6次后改為每3個月1次,共2年)對保護腎功能、減少狼瘡複發的效果明顯好於短療程環磷酰胺(CTX)治療組(環磷酰胺0.5~1.0g/m2靜脈滴注,每月1次,共6次)。

  1998年Brodsky等報道靜脈注XX大劑量環磷酰胺(CTX) [50mg/(kg·d)],連續4天,配合重組人體粒細胞集落刺激因子(G-CSF),而不移植造血幹細胞治療SLE獲得成功。不移植造血幹細胞能恢復造血功能的理論依據是骨髓幹細胞表達高水平的醛脫氫酶,可保護幹細胞免受環磷酰胺(CTX)的細胞毒作用。此方法尚有待進一步的臨床觀察。

  環磷酰胺(CTX)XX體內代謝后約20%從腎臟排泄,因此,當患者Ccr<30ml/min時,要適當減少用藥劑量。另環磷酰胺(CTX)不能被透析完全清除,因此透析患者用量要減少,約為原量的75%。

  (2)硫唑嘌呤:硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)具有免疫抑製作用,其能直接抑制B細胞功能,耗竭T淋巴細胞,並能減少狼瘡病人的免疫複合物在腎臟沉積,此外尚有非特異性抗炎作用。有資料顯示,激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治療與激素加靜脈環磷酰胺(CTX)治療具有相同的療效,而且不良反應更少。但對本葯的研究報道相對較少,有待進一步觀察,另其對急性或嚴重SLE患者的療效不及靜脈環磷酰胺(CTX)。近年來多主張環磷酰胺(CTX)衝擊治療6~8次后改為口服硫唑嘌呤(Aza)治療,待病情穩定后再考慮撤葯。在常規免疫抑製藥量[2~2.5mg/(kg·d)]下長期應用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少見。

  3.環孢素 環孢素(cyclosporine A,CsA)目前越來越多用於SLE,特別是LN的治療。1989年Favre等報道了26例LN患者每天使用環孢素(CsA)5mg/kg治療2年後,疾病活動指數、淋巴細胞活化指數明顯降低,組織學顯示狼瘡活動指數和慢性指數也明顯降低,尿蛋白明顯減少,腎功能有輕度改善,並且減少了激素用量。Balletta等(1992)對兩組LN患者進行環孢素(CsA)3mg/(kg·d)聯合潑尼松與單獨使用潑尼松治療的對照研究,發現12個月后,儘管兩組的Cer均無明顯改善,但環孢素(CsA)治療組尿蛋白從而2.7g/24h減少到0.3g/24h,而單用激素組尿蛋白從2.1g/24h增加至2.6g/24h。我院曾報道環孢素(CsA)與環磷酰胺(CTX)衝擊療法總體療效相似,環孢素(CsA)能早期誘導LN臨床緩解,減少激素和環磷酰胺(CTX)用量及其相應的副作用。我們也曾報告,在臨床中對某些激素加環磷酰胺(CTX)治療無效或因種種原因不能使用環磷酰胺(CTX)治療的患者,採用環孢素(CsA)聯合激素治療成功。Hussein等(1993)用環孢素(CsA)治療5例女性LN,其中2例孕婦也獲得良好療效,並正常順產嬰兒良好,因此有認為環孢素(CsA)可代替環磷酰胺(CTX)用於孕婦狼瘡的治療。一般環孢素(CsA)用量為5mg/(kg·d),分2次口服,服用3個月,以後每月減1mg/kg至23mg/(kg·d)做維持治療。在有條件測定血葯濃度的單位,血葯谷濃度應維持在250~350ng/ml。應用期間必須密切監測肝腎功能,另本葯還存在著停葯后極易複發的問題,且藥費昂貴,目前仍暫不推薦作為第一線治療藥物。FK506是另一種與環孢素(CsA)具有相似作用機制的藥物,但毒副作用低於後者,也有用於治療SLE的報道。

  4.霉酚酸酯 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是一種新一代的免疫抑製藥,其作用機製為:選擇性抑制淋巴細胞鳥嘌呤經典合成途徑,抑制T和B細胞增殖,抑制抗體生成;還可阻斷細胞表面黏附分子合成,抑制血管平滑肌細胞增殖。1997年Corna等首先報道霉酚酸酯對實驗性狼瘡性腎炎治療有明顯效果,隨後,有學者將之用於對CTX無效或不能耐受的狼瘡性腎炎患者,蛋白尿明顯減少,腎功能穩定。1998年國內也有報道用霉酚酸酯(MMF)治療17例難治性Ⅳ型LN患者3~9個月,蛋白尿明顯減少,重複腎活檢示腎小球活動XX變顯著減輕。近年我們應用霉酚酸酯(MMF)治療LN,初步結果令人滿意。目前,霉酚酸酯(MMF)對LN的治療尚缺乏多中心、大樣本、長時期的觀察,有待進一步深入研究。由於霉酚酸酯(MMF)副作用輕,肝腎毒性小,無骨髓抑製作用,應用前景令人鼓舞。用量為0.5~1.5g/d,分2~3次口服。用藥期間需注意血象改變及防止感染髮生。本葯昂貴,目前仍暫不宜作為治療LN的第一線藥物。

  5.大劑量免疫球蛋白 自1981年Imbach等首次應用靜脈注XX大劑量免疫球蛋白(IVIG)成功治療特發性血小板減少性紫癜以來,已陸續有應用於治療SLE。Francioni對12例頑固性SLE患者用IVIG治療,0.4g/kg,1次/d,連續5天,每4周重複1次,觀察26~24個月,11例獲得明顯臨床改善,並且未見不良反應。對某些重症LN患者;體質極度衰弱,肝功能差,白細胞、血小板低下,環磷酰胺(CTX)及激素應用有禁忌者;併發全身性嚴重感染者;SLE合併妊娠且出現抗磷脂抗體綜合征者,是一種強有力的輔助治療措施。我們用IVIG已成功地搶救了不少危重的難治性LN患者。劑量尚未統一,多為0.4g/(kg·d),每天靜脈點滴,連用3~5天為一療程,1個月后可重複。

  6.血漿置換與免疫吸附法 對危害生命的SLE、暴髮型狼瘡、急進性LN、迅速發展的腎綜、高度免疫活動者、常規治療無效、或對激素免疫抑製藥治療無效或有應用禁忌者可考慮應用。免疫吸附法對致病性免疫物質清除更好,目前多用蛋白A作吸附劑。一般每次按公斤體重除去40ml血漿,每周3次,共2~6周。此療法須同時使用免疫抑製藥,可預防或改善血漿置換后體內抗體產生反跳。但一個多中心對86例嚴重活動期狼瘡性腎炎進行對照研究,未顯示出該療法對腎臟存活率和患者生存率有任何優越性,故尚需進一步觀察。

  1994年德國Christian-Albrecht大學免疫學疾病研究中心主任Euler。用血漿置換聯合大劑量環磷酰胺(CTX)治療重症SLE患者6個月后,獲得停葯和長期緩解的效果,並提出了SLE治愈的概念。方法是在治療前3周停用免疫抑製藥,在開始治療前3天停用激素,然後進行血漿置換,1次/d,每次置換量為60ml/kg,連用3天。停用免疫抑製藥和激素,並進行血漿置換的目的是激活狼瘡克隆的免疫細胞,使之對環磷酰胺(CTX)更為敏感。在第3,4,5天,靜脈注XX大劑量CTX[500~750mg/(m2·d)],治療期間,需密切注意血象變化,當