肝纖維化

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[介紹]

概述:  肝纖維化是指肝臟纖維結締組織的過度沉積,是纖維增生和纖維分解不平衡的結果。纖維增生是機體對於損傷的一種修復反應,各種病因所致反覆或持續的慢性肝實質炎症壞死可導致肝臟持續不斷的纖維增生而形成肝纖維化。從許多慢性肝病,特別是慢XX毒性肝炎臨床及病理演變來看,肝纖維化是慢性肝病發展肝硬化必經之階段。現認為肝纖維化尚有逆轉至正常的可能,而肝硬化則否。

[病因]

肝纖維化是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  任何原因如肝炎病毒血吸蟲病、酒精、藥物毒物等長期持續損害肝臟,都將導致肝纖維化形成,所以肝纖維化的病因是多樣的、複雜的。

  (二)發病機制

  肝纖維化形成過程已趨明朗,其形成過程與血清生化有關,大致可分為慢性肝損害,細胞因子網路失調和細胞外間質代謝異常3個環節。

  1.致病因子持續作用 各種致病因子的作用方式大致可分為:

  (1)致病因子作為抗原,如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲卵分泌可溶性抗原(SEA)物質,均主要通過免疫反應而造成肝損害。

  (2)直接作用於肝細胞致肝損害,如四氯化碳

  (3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細胞損害與炎症反應均是肝組織對致病因子的應答反應。但炎症反應、肝細胞再生與修復實為抗損傷反應,通常按壞死→炎症→纖維增生的模式進行。現認為肝髒的炎症(慢性肝損傷)在啟動肝纖維化形成過程中起核心作用。

  2.細胞因子網路失調 近年來人們將免疫效應細胞和相關的細胞如成纖維細胞內皮細胞產生的、具有傳遞不同細胞與組織之間相互作用的激素蛋白統稱細胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調節因子。各種細胞因子除具有多種生物活性外,彼此之間還有誘生、受體調節及生物學效應上的相互作用,從而構成一個關係複雜的細胞因子網路。經研究已知細胞因子參與肝纖維化形成的調節,一旦細胞因子網路失調,在肝纖維化形成中必然起重要作用。

  3.細胞外間質代謝異常 肝細胞受損后,導致某細胞因子過度表達、如轉化生長因子-β1(TGF-β1)、TNF-

[癥狀]

肝纖維化早期癥狀有哪些?

  臨床表現

  人類肝纖維化的病理改變多數發展較為緩慢,從肝細胞的損傷、炎症、壞死、細胞外基質的異常增生和沉積,有的需要經過數月至數年之久,平均約3~5年的時間。由於肝臟具有很強的代償功能,即使肝纖維化處於活動期,病人的臨床表現也不典型;即使病人有癥狀,往往也缺乏特徵性。許多患者是在體格檢查或因其他疾病進行剖腹探查,甚至在屍體解剖時才被發現。其可能出現的臨床表現請參考「肝硬化」相關內容。

  診斷

  肝維化是一個極其複雜的動態過程,在診斷方面,必須結合臨床、纖維化有關生化指標進行綜合分析才能作出切合實際的診斷,以下幾點意見供診斷時參考。

  1.肝纖維化 是在慢性肝病的基礎上發生與發展的,因此我們在考慮診斷肝纖維化時,首先要分析有無慢性肝病及慢性肝病的病因存在,所以有關病因學方面的檢測及肝功能試驗應作,有人推薦ADA(腺苷脫氨酶)、GST(谷胱苷肽S轉移酶)等指標,認為較敏感,方法簡便。

  2.血清指標檢測 肝纖維化生化指標國內外綜合起來已有20種以上,上述所列之檢查是比較常用的。有人推薦P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-

[食療]

肝纖維化吃什麼好?

  適宜食物:含鋅、鎂豐富的食物,瘦豬肉牛肉、蛋類、魚類等含鋅量較多的食物。多食用綠葉蔬菜豌豆乳製品穀類等食物,大量的維生素C,吃水果時應剝皮或榨成汁飲用。對肝臟有保健作用的食物如桂圓栗子豬肝鯽魚黑米枸杞、菌類等。

  不適宜食物:少吃油膩、油炸、腌製品、發霉的食物及含有人工色素、人工添加劑的食物。禁酒,香腸臘肉,動物脂肪粗糙食物。

  食療方:1、郁李仁

  取郁李仁10~15克,粳米50克。先將郁李仁搗爛,加水500毫升,煎至400毫升,過濾取汁,入粳米常法煮粥,每日早晚溫熱服食。

  2、 山藥桂圓燉甲魚

  取山藥片30克,桂圓肉15克,甲魚1只(約500克)。將甲魚殺死,洗凈去雜腸,與山藥、桂圓共入鍋,加水1000毫升,清燉至爛熟,每日早晚溫熱服食。

  3、清蒸枸杞圓魚

  取圓魚1只(約500~700克),枸杞子30克,水口蘑10克,輔料(精鹽、味精、蔥段、薑片料酒、清湯)適量。將圓魚去雜腸洗凈切塊,在沸水中氽過,與枸杞子、水口蘑和輔料一起上籠清蒸至爛熟。隔日1次,食肉喝湯。

  4、當歸燉母雞

  取當歸、党參各15克,母雞1只(約1000克),蔥、姜、料酒、鹽各適量。將母雞洗凈,當歸、党參放入雞腹內,置沙鍋內,加水入調料。沙鍋置旺火上煮沸后,改用文火煨至爛,吃肉飲湯。

  5、冬瓜鯉魚

  取冬瓜150克,鯉魚1條。將鯉魚洗凈,冬瓜洗凈切塊,共入鍋中加水煮,吃肉喝湯。

  6、橘餅雞蛋

  取橘餅30克,雞蛋2只,鮮田基黃250克(干品100克)。將前3味加水共煮,至蛋熟去殼再煮片刻,喝湯食蛋及橘餅,每日1次,連服10天。8。枸杞大棗雞蛋湯取枸杞子15克,大棗8枚,雞蛋2只。前3味共煮湯,蛋熟去殼再煮片刻,調味,飲湯食蛋,隔日1次,連服2周。

[預防]

肝纖維化應該如何預防?

  注意預防肝臟疾病,積极參加各種體育運動,增強自身抵抗力

[治療]

肝纖維化治療前的注意事項?

  1、避免過度勞累,保持充足的睡眠。勞累會破壞機體免疫平衡,加重肝髒的負擔,容易引致慢性肝炎複發,慢性肝炎患者更要特別注意休息。

  2、不宜在空調低溫環境中久呆,空調房中不是自然風,空氣污濁,易孳生病菌,損傷肝臟。

  3、肝炎患者飲食應以清淡、營養豐富的食物為主,多吃新鮮消化的食物,避免多吃油膩、油炸、辛辣食物。除蔬菜水果外,可多吃山楂食醋等酸的東西。

  4、切忌飲酒,酒是肝炎複發最主要原因之一。

  5、防止病從口入,生吃蔬菜、魚或海鮮,都會讓肝炎病毒有可乘之機,導致肝炎的發生,因此夏季要少吃生食。

  6、要注意個人衛生,飯前便后要洗手,不喝生水。

肝纖維化中醫治療方法

  中藥治療:

  ①丹參:丹參能降低肝內Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達水平抑制膠原的沉積。丹參不僅能預防實驗性肝纖維化的發生,還能促使已經形成的膠原纖維降解。用法為丹參注XX液,10~20ml,靜脈滴注,25~30天為1療程,一般連用3個療程;或復方丹參滴丸,10粒,3次/d。長期服用可以發生腹痛食慾減退,宜停葯觀察。也可發生過敏反應,表現為皮膚瘙癢皮疹蕁麻疹。有出血傾向慎用

  ②桃仁:桃仁能破血行瘀,其提取物杏仁甙能夠增加肝臟血流量提高膠原酶活性,促進肝臟內膠原的降解,主要用於血吸蟲性肝纖維化的治療。用法為苦杏仁甙注XX液0.5~1.5g,加入500ml 5%葡萄糖液中靜脈滴注,隔天一次,總療程3個月;或桃仁8~15g煎湯,2~3次/d口服;或入丸、散。副作用主要來自於苦杏仁甙代謝產生的氫氰酸,可出現中樞神經系統呼吸系統的抑制,甚至危及生命。

  ③冬蟲夏草:主要功能是補虛損、益精氣,與桃仁等合用可以起到扶正祛瘀之功效。用法為蟲草菌絲膠丸1.25g,3次/d,3~4周為1療程;或金水寶(發酵蟲草菌粉)0.99g,3次/d;或入丸、散。副作用較少,但大藥量可引起中毒,表現為呼吸深慢,最後可因呼吸抑制而死亡。

  ④粉防己鹼(漢防己甲素):主要作用於離子通道,影響鈣離子的跨膜轉運及其在細胞內的分佈。用法為粉防己鹼片,50mg,3次/d,總療程18個月;或漢防己飲片,8~15g,每天水煎分次口服或入丸、散,療程3~6個月。副作用:小藥量有中樞XX作用,可致呼吸XX,反XX亢進;中毒藥量可導致驚厥四肢麻痹,並可因呼吸系統抑制而死亡;對心臟抑製作用,可使心率變慢,血壓下降;消化系統常見噁心嘔吐,中毒藥量時對肝臟有毒性作用;對腎臟小藥量呈刺激作用,使尿量增加,中毒藥量可以使腎小球壞死,甚至發生腎功能衰竭

  ⑤當歸:可以有效預防及治療門脈高壓症,顯著抑製成纖維細胞增生,抑制膠原沉積,但不能使膠原降解。用法為每天8~15g,水煎,分次服。常規藥量很少引起副作用,有服藥后引起腹痛的報道,停葯后可緩解,當歸有XXXX的作用,婦女月經過多者慎用,孕婦忌用

  ⑥黃芪:黃芪可以減少膠原在肝臟內的沉積,可抑制肝細胞的變性壞死,促進肝細胞的再生,調節機體免疫力。用法為黃芪注XX液,2~4ml,1次/d,靜脈滴注;或內服,每天15~30g,分次服;或入丸、散。黃芪臨床應用安全,偶有引起過敏反應的報道。

  ⑦甘草:主要成分是甘草及其代謝產物甘草次酸,可以抑制肝星狀細胞增殖,下調Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達,減少膠原沉積。廣泛應用於各種肝病,有改善癥狀、降低轉氨酶之功效。用法為復方甘草甜素注XX液(商品名:美能,日本生產),40~60ml,加入液體中靜脈滴注,1次/d;或甘草酸二銨注XX液(商品名:甘利欣,國產),150mg加入10%葡萄糖注XX液中緩慢靜脈滴注,1次/d。最重要的副作用是休克及假性醛固酮增多症,也可見過敏反應。對本葯有過敏史及低鉀血症患者禁用

  ⑧苦參:主要成分是苦參鹼氧化苦參鹼。具有抗病毒、調節免疫功能,對Kupffer細胞分泌ILl、IL-6及TNF-a有明顯抑製作用。

  ⑨中藥復方製藥復方861:復方861是王寶恩教授擬定的活血化瘀中藥,在動物實驗及臨床實驗中均可以抑制膠原的合成,提高間質膠原酶的活性,促進膠原的降解,治療慢XX毒性肝炎肝纖維化的效果良好。

  強肝膠囊:由丹參、黃芪、當歸、白芍鬱金、党參等16味中藥組成,具有保護肝細胞、促進肝細胞再生、恢復肝功能的作用。

  大黃蔗蟲丸:由熟大黃、土鱉、桃仁、水蛭、苦杏仁、黃芩、白芍等組成,以活血化瘀為主要功能,可以改善微循環,增強吞噬細胞功能,促進炎症消退。用法與用量:6g,2次/d口服。

  復方鱉甲軟肝片:由鱉甲、赤芍三七及冬蟲夏草等11味中藥組成,有軟堅散結、化瘀解毒益氣養陰之功效,實驗研究證明其能抑制肝星狀細胞的活化與增殖,阻斷其合成膠原蛋白及其他基質蛋白,增強膠原酶的活性。用法與用量:4片,3次/d口服。

  上述為臨床上常用的中藥製藥,此外,尚有其他許多中藥品種和製藥,可以在日常診療中予以選用,在此不一一詳述。

肝纖維化西醫治療方法

  (一)治療

  由於肝纖維化的併發症只有在疾病的終末期才會發生,因此治療的目標是減弱而不是消除肝臟對慢性損害的反應,抗纖維化治療可以部分逆轉或者減慢肝纖維化的進展。

  一般認為,抗肝纖維化藥物僅對肝纖維化3期以下者,則難以產生療效,因抗肝纖維化藥物對老化的膠原纖維無作用,因此必須予以早期治療。如早期進行有效的治療,可使肝纖維化完全逆轉。

  肝纖維化治療需持續多長時間尚不明確。由於肝纖維化是一個慢性過程,治療或許需持續幾年的時間,這一過程可以是間斷性的。目前研究表明肝纖維化經治療5年內可以產生明顯的肝纖維化逆轉。

  理想的抗肝纖維化治療應具有以下特點:針對肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC),並有高度的特異性;對肝實質細胞及其他非實質細胞的毒性小;應能有效逆轉進展性肝纖維化,而不是僅僅阻止新的膠原的沉積。

  1.肝纖維化的治療策略

  (1)治療原發病、去除病因:這是目前最有效的治療肝纖維化的方法。有眾多文獻報道了去除病因后,各種原因肝病所致的肝纖維化得以逆轉。在酒精性肝病患者,戒酒後肝纖維化可以獲得顯著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纖維化患者,經抗病毒治療有效時,也可以觀察到肝纖維化的顯著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者體內鐵沉積,去除wilson』s病患者體內的銅沉積,殺滅血吸蟲,停用導致肝臟損傷的藥物等。

  (2)減弱炎症與免疫反應:在用IFN-a治療HCV的過程中,觀察到即使患者對病毒抑制沒有反應,也可以有中等強度的抗纖維化效應,提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纖維化作用。類固醇激素在治療某些類型的肝病患者中已經應用了幾個世紀,尤其是在自身免疫性肝病的治療上。新的調節炎症反應的藥物,包括TNF-a拮抗劑、環氧化酶抑製劑尚需要大規模的臨床試驗來證明其有效性。

  (3)抑制肝星狀細胞的活化:由於HSC在肝纖維化發生中的中心地位,減少靜止HSC向活化肝星狀細胞的轉變是一個頗具吸引力的方向。一個可能的途徑是減少氧應激,因氧應激可以激活HSC,尤其是在酒精性肝病、HCV感染和鐵沉積病。抗氧化劑可以減少HCV感染患者HSC的活化,在實驗性鐵沉積中可以阻斷肝纖維化的發生。抗氧化劑包括維生素E水飛薊賓、硫腺苷甲硫氨酸等。水飛薊賓具有細胞保護和抑制Kupffer細胞活性、減少肝臟損傷的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物,具有肝臟保護作用和抗氧化特性,可以緩解酒精、膽管阻塞及CCl4所致的肝硬化。

  其他抑制HSC活化的藥物有:IFN-r在HSC培養及肝纖維化動物模型中均可以下調HSC的激活;瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表達,它可影響脂質代謝及創傷愈合,並很早就已注意到缺乏Leptin的動物較少發生肝臟損傷和纖維化,因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能產生新的治療肝纖維化的策略。

  (4)中和細胞反應:活化的HSC特徵包括脂質丟失、獲得收縮性、大量增殖及產生膠原等。這些特徵主要是由細胞因子引起的,如血小板衍生生長因子(PDGF)和內皮素(ET)。這些因子的拮抗劑、受體或細胞內信號分子都是藥物作用靶點。某些促增殖因子,如成纖維細胞生長因子(FGF),PDGF和血管內皮生長因子(VEGF)等都屬於酪氨酸蛋白激酶受體家族。

  抑制細胞因子介導的基質合成是治療肝纖維化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纖維化因子,TGF-β1拮抗劑,包括單克隆抗體蛋白酶抑製劑正在進行廣泛的臨床前實驗。抑制TGF-β1的作用,不僅可以抑制基質合成,還可以加速基質的降解,其療效已在亞硝胺及膽管阻塞所造成的肝纖維化模型中得到證實。不管是蛋白酶抑製劑還是血管緊張素轉化酶抑製藥,都具有減少TGF-β1活性的作用。另一個方法是應用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)競爭性與膜表面M6P受體結合,以阻斷或減少TGF-β1與M6P受體的結合。因為TGF-β1可以結合併活化HSC膜表面的M6P受體,從而發揮促HSC作用。但由於TGF在抗腫瘤、調節免疫及抑制炎症反應等方面的作用,長期應用TGF拮抗藥時其安全性受到密切關注。

  在動物模型中,利用肝臟生長因子(hepatic growth factor,HGF)作為肝臟保護藥物治療肝纖維化得到了令人鼓舞的結果。HGF可以促進肝細胞有絲分裂,調節肝星狀細胞的增殖、膠原合成及TGF表達。直接應用HGF或其基因治療在不同的動物模型中均可以阻止肝纖維化的進展,但其作用機制和細胞位點尚不清楚。

  其他方法包括通過抑制膠原合成酶類如脯氨酸羥化酶,或者抑制膠原mRNA的翻譯等直接抑制膠原的合成。

  (5)誘導肝星狀細胞凋亡:通過誘導肝星狀細胞凋亡來促進肝纖維化的恢復是治療的另一個重要策略。在實驗性肝纖維化模型中,肝星狀細胞的凋亡可使肝纖維化逆轉。相反,對凋亡的抵抗可以延長活化的肝星狀細胞的生存,對肝纖維化的進展起重要作用。膠黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星狀細胞的凋亡,從而減輕肝纖維化。已經證實組織金屬蛋白酶抑製藥(TIMP-1)與凋亡的抵抗之間存在明顯的相關性。因此抑制TIMP的活性具有雙重作用,既可以促進基質的降解,又可以誘導肝星狀細胞的凋亡。

  (6)增加基質的降解:治療肝纖維化不僅要減少細胞外基質的沉積,還要使已沉積的基質降解,這有助於肝功能的恢復。TGF-β1拮抗藥通過抑制TIMP的活性,增加間質膠原酶的活性而促進基質的降解。尿激酶纖溶酶原激活物作為基質降解鏈式反應的啟動子,可以促進肝纖維化的恢復、肝細胞的再生和肝功能的復常。儘管此方法由於目前基因治療的限制,尚不能進行臨床應用,但其指明了肝纖維化治療的方向。

  2.肝纖維化的治療 應採用綜合治療,如一般治療、病因治療和抗纖維化治療等。

  (1)一般治療:肝纖維化患者往往癥狀、體征不明顯,多數人只有勞累后的疲乏無力食慾減退、進食后腹脹,有時有肝區隱痛。因此,應注意勞逸結合,適當減少活動,注意合理營養,戒酒,避免使用或盡可能少用一切對肝臟有害的藥物。

  (2)心理治療:肝纖維化患者大部分均存在不同程度的心理障礙,包括憂慮病情、悲觀厭世、恐懼,以為自己患有不治之症等,這些消極的心理,對肝纖維化的預后將產生不良影響。因此,必須給予相應的心理治療,提高患者對肝纖維化的認識,告知患者肝纖維化是可以恢復的,使患者建立起戰勝疾病的信心,對於改善疾病的預後有很大幫助。

  (3)飲食治療:肝纖維化患者的飲食應遵循以下原則:

  ①供給足夠的蛋白質:一般每天應保證攝入100~120g蛋白質,應以優質的動植物蛋白為主。植物蛋白中以豆製品香菇為好,動物蛋白則以雞蛋、魚類為好。

  ②適當限制脂肪:在肝纖維化的基礎上,攝入脂肪過多易引起脂肪肝,以每天給予50g脂肪為宜。但對脂肪的限制不宜過度,以免影響脂溶性維生素吸收

  ③增加糖的供給:肝纖維化患者每天應供給300~400g糖,並可加用蜂蜜果汁藕粉、山藥、芋頭等。

  ④供給豐富的維生素:肝纖維化患者應多進食含維生素B1食品,如麩皮、粗糧瘦肉等。堅持長期服用維生素C、E,它們可以增加肝髒的解毒能力,抑制肝細胞膜的脂質過氧化

  (4)病因治療:肝纖維化的進展取決於導致肝損傷的因素是否存在及肝臟病變是否繼續活動。如果消除了致病因素、肝臟病變活動停止,則絕大部分肝纖維化會自發恢復。基於這一認識,對肝纖維化的病因學治療,是一個不可忽視的重要環節。

  對於慢XX毒性肝炎所致的肝纖維化,可給予干擾素核苷類似物等進行抗病毒治療;對血吸蟲引起的肝纖維化應進行徹底的驅蟲治療;對因酗酒而引起的酒精性肝纖維化,應立即戒酒;藥物引起的肝炎,停用引起肝臟損傷的藥物;對於血色病、Wilson病,應給予驅鐵、銅治療,促進有害毒物從體內排出;對膽道閉鎖引起的肝纖維化,可行手術治療,使膽道再通

  (5)抗纖維化治療:

  ①馬洛替酯:作用於肝細胞,促進RNA合成,抑制肝髒的炎症反應,減少炎症細胞分泌促膠原合成的細胞因子,從而抑制膠原蛋白的合成,使血清總蛋白、白蛋白上升。每次0.2g,口服,3次/d,連用12周。不良反應主要有皮疹、瘙癢、食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉口乾頭痛,偶見紅白細胞減少,嗜酸性細胞增多,轉氨酶升高。

  ②干擾素:干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及免疫調節作用,分為α、β、γ三型,目前認為α、γ具有明顯的抗肝纖維化作用。干擾素α可以使慢性肝炎患者肝臟組織中的Ⅰ型膠原mRNA及TGF-βmRNA表達降低,使肝纖維化減輕。干擾素γ能抑制肝星狀細胞的激活、增殖,降低Ⅲ型前膠原肽(P-Ⅲ-P)、Ⅳ型膠原及纖維連接蛋白的表達。用法為500萬~1000萬單位/次,每周3次,皮下或肌內注XX,持續16周。不良反應常見有發熱,大藥量可致可逆性血細胞減少,以白細胞和血小板減少為主,紅細胞減少較少。偶見過敏反應、肝腎功能障礙及注XX部位疼痛紅腫等。

  ③秋水仙鹼:秋水仙鹼為傳統的抗痛風藥物,可以抑制微管蛋白聚合,干擾細胞的膠原分泌;刺激膠原酶的活性,增加膠原的降解;作用於巨噬細胞,抑制其細胞因子、生長因子的釋放。用法為2~4ml,靜脈滴注,1次/d,20天為1療程;或0.5mg,2次/d,長期口服,最長有達11年者。常見不良反應為噁心、嘔吐、食慾降低、腹瀉、便秘和腹脹。有時可出現腸麻痹水樣便。長期應用時對骨髓有抑製作用,出現白細胞、血小板減少和貧血。亦可出現神經系統損害,表現為外周神經炎手指麻木關節痛等。該葯刺激性較大,注XX時防止漏出血管外,萬一漏出,應皮下注XX美司坦(半胱氨酸甲酯,0.5g溶於10ml生理鹽水中)以稀釋之。

  ④硫酸鋅製藥:可以抑制脯氨酸羥化酶的活性,從而抑制膠原的合成。

  ⑤D青黴胺:D青黴胺是銅離子螯合葯,可以抑制賴氨酰氧化酶的活性,從而抑制膠原的交聯,促進膠原的降解。用法為0.1~0.3g,3次/d,6個月為1療程。不良反應輕微,可長期服用,偶有皮疹、味覺障礙、白細胞和血小板減少、蛋白尿等。

  (6)拉米夫定(賀普丁):是一種用於抑制乙型肝炎病毒複製的核苷類似物,目前主要用於抑制乙型肝炎病毒的複製。在使用過程中發現拉米夫定可以減輕肝臟炎症壞死反應,改善肝纖維化,延遲肝硬化進展。

[檢查]

肝纖維化應該做哪些檢查?

  實驗室檢查

  1.反應細胞外間質代謝的指標

  (1)參與膠原及基質代謝有關酶的檢測:

  ①脯氨酸4-羥化酶(proline-4-hydroxylase,PH):PH是一種糖蛋白,血清PH水平與肝纖維化程度相關。但非肝纖維化有,例如阻塞性黃疸亦可升高,現已有製備的PHβ亞單抗,用免疫學方法檢測血清PH含量,使敏感性提高約20倍。

  ②單胺氧化酶(MAO):MAO參與膠原的交叉連接,使可溶性的膠原纖維分子內發生共價交聯,從而形成不溶性的膠原纖維。血清中MAO活性的升高與肝纖維化的程度是平行的,現發現MAO有4種同工酶,其中MAO1在肝纖維化時明顯升高、但MAO測定的敏感性低,操作複雜,所以未能廣泛應用。

  ③P-Z肽酶:該酶是一種內切酶,其活性可作為膠原降解指標,常與P-Ⅲ-P同時檢測,國外有人將P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作為肝纖維化動態非創傷性指標。國人殷蔚荑等對此研究,結果認為血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值隨肝纖維化程度的加劇而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映膠原代謝及肝纖維化程度有益指標。

  (2)膠原、前膠原肽及膠原代謝產物的檢測:

  ①Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前膠原末端肽(P-Ⅲ-P):PC-Ⅲ由細胞分泌到血液中時,氨基(N)端和羧基(C)端肽被內切酶切下遊離在血中,隨膠原合成的活躍而增加。P-Ⅲ-P直徑為60nm,這些肽端可調節膠原纖維的直徑。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ,建立的RIA檢測法,測定50例肝病血清PC-Ⅲ,結果顯示PC-Ⅲ值與肝纖維活動程度相關。 1990年國人李偉道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法,其正常人限為120µg/L。1979年,Rohde首先從胎牛皮中提取了Ⅲ型前膠原的氨基端多肽、並建立了放XX免疫法,報道P-Ⅲ-P測定在肝病診斷中的意義。至今國內外有關P-Ⅲ-P的研究報道較多,認為P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纖維化活動程度的良好指標,以及判斷抗纖維化藥物療程及慢性肝病預后的較好指標。但仍有一些問題需要探討。首先它無器官特異性,所以在診斷肝病時,要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情況。其次,在各種肝病中血清P-Ⅲ-P含量有較大重疊所以難以確定肝病的類型。

  ②Ⅳ型膠原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的測定:Ⅳ型膠原分佈于肝竇內皮細胞下,是構成基底膜的主要成分,與LN有高度親合性,過度沉積使肝竇毛細血管化、肝竇組織結構和肝血流改變,使肝營養受限,從而加劇肝臟病變。在肝纖維化性早期已有Ⅳ膠原的沉積,血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高,以7S及CN-1為明顯。有人認為血清7S及NC1含量是反映膠原合成的敏感指標。亦有報道,用酶聯法測血清Ⅳ膠原試藥盒(日本)已供應於市場。

  (3)基質成分改變有關指標:

  ①層粘連蛋白(LN):LN又稱層黏素、極層素,是基質中一種非膠原性結構糖蛋白,為基底膜的特有成分,經消化酶分解為7個肽片段,大部分抗原決定簇存在於片段Ⅰ(LNP1),分子量約為250KD。現均使用LNPI的抗原-抗體系統建立RIA檢測方法,既可獲得足夠抗原,又不影響檢測的特異性與敏感性,使血清LN水平檢測方法的推廣使用成為可能。Misoki等用RIA法測定正常人與不同肝病患者的血清LN水平,結果發現正常人、慢遷肝、慢活肝和肝硬化分別1340、1600、2060和2200ng/L。目前多數學者認為,血清LN可作為診斷早期肝纖維化指標之一,但非特異的,惡性腫瘤胰腺疾病等患者血清LN亦可升高,故LN仍有一定局限性。

  ②纖維連接蛋白(FN)及其受體(FNR):在肝臟中,FN主要存在於肝竇壁內與Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原共存,起支架作用,亦是構成基底膜的成分。血清中FN測定國內已有較多報道,用單擴法、血凝法和火箭電泳法測定,急性及慢性肝炎患者血清FN增高,早期肝硬化者FN亦明顯增高;而失代償后則降低。多數學者認為,不是早期診斷肝纖維化的良好指標。國外有報道,用酶聯法檢測75例經肝活檢確診血清β-亞單位FNR的結果,認為血清FNR水平與肝纖維化程度密切相關,但未見有更多的報道證實。

  ③透明質酸(HA):HA是一種最單一的糖胺多糖,是由間質細胞合成,經淋巴路到淋巴結,最終入血。大多數HA由肝臟內皮細胞攝取,並由間質細胞將其降解為乙酸乳酸,經腎排出。有報道在117例肝病患者中,47例經病理診斷的肝硬化者血HA均高於100µg/L,且多數高於200µg/L;70例非肝硬化者僅有26例高於100µg/L;207例正常對照者中,僅有5人高於100µg/L。國內外已有較多關於HA在肝病中應用的報道,其結果可歸納急性肝炎、慢遷肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高,與肝臟損害程度、肝纖維化活動程度相關。但應注意,惡性腫瘤、類風濕關節炎呼吸窘迫綜合征等患者血清HA升高。

  2.參與調節肝纖維化形成的細胞因子檢測 在急性肝炎的修復過程中,TGF-β1可能具有啟動膠原與其他間質的合成作用,有人認為TGF-β1可能是聯結炎症過程與肝纖維化兩者之間的因子。關於血清TNF-

[混淆]

肝纖維化容易與哪些疾病混淆?

  應注意與肝臟囊腫肝腫瘤等疾病相鑒別。

[類似疾病]

肝纖維化可能由哪些疾病引起?

肝纖維化相關疾病

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