花椒毒素

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植物毒素較常見於花椒八角等調味料中屬呋喃香豆素類天然化合物分子式C12H8O4不溶解于水中也不易溶解于乙醇丙酮等有機溶劑中低毒類

目 錄1簡介

2物化性質

2.1 物理性質

2.2 化學性質

2.3 存在與發現

2.4 合成路線

3毒理學

3.1 毒性

3.2 作用機理

4醫學作用

4.1 抗炎

4.2 鎮痛抑制中樞神經

4.3 抗心律失常

4.4 氧化

1簡介花椒毒素xanthotoxinXAT是一個具有多種藥理作用的呋喃香豆素類天然化合物又名8-甲氧基補骨脂素8-甲氧基補骨酯甲氧基補骨脂素8-甲氧基補骨脂素8-甲氧補骨脂素甲氧補骨脂素8-甲氧補骨脂花椒毒內醋英文名又名Methoxsalen MOP6-hydroxy-7-methoxy-5-benzofuranacrylic aciddelta-lactone7-furocoumarin8-Methoxy8-methoxy-2',3',6,7-furocoumarin8-Methoxy-4',5':6,7-furocoumarin8-Methoxyfuranocoumarin8-Methoxypsoralen8-MOP8-MP9-methoxy-7H-furo3,2-gbenzopyran-7-one9-methoxyfuro[3,2-g]chromen-7-one9-MethoxypsoralenAmmoidinmeladininMeloxineMethoxa-DomemethoxalenOxsoralenOxsoralen LotionOxsoralen Ultraoxypsoralenproralone-moppsoralen-mopPsoralon-MOPUvadexXanthotoxinxanthoxinzanthotoxin9-methoxy-7H-furo[3,2-g]chromen-7-one也是一種植物毒素較常見於花椒八角等調味料中長期大量進食會引發中毒現象並有致皮膚變黑的作用與黃曲黴毒素一樣具有香豆素內酯和呋喃環上的雙鍵是潛在致癌物[1-2] 花椒毒素結構式[3]

該素有抗實驗性心律失常鎮痛抗炎鬆弛大鼠XX家兔迴腸血管平滑肌抑制豚鼠心臟等作用研究結果表明XAT主要是通過阻滯大鼠XX家兔迴腸和血管平滑肌細胞鈣通道而發揮鬆弛平滑肌作用在離體豚鼠心房肌XAT呈劑量依賴性地明顯抑制心肌收縮力並降低竇房結自律性這提示XAT可能通過影響心肌細胞的Ca2+轉運而發揮作用作為光敏劑該毒素可配合長波紫外線用於光化學療法治療銀屑病已為國際上公認的治療方法之一給葯途徑有二種:口服局部病灶塗搽本療法口服常見副作用色素沉著頭暈紅斑搔癢噁心以及長期應用有白內障皮膚腫瘤的危險其動物體內代謝已有報道經胃腸道吸收1h后血葯濃度可達高峰生物半衰期為6h主要分佈在皮膚和肝臟尤以皮膚分佈最多[4-7]

2物化性質物理性質花椒毒素屬呋喃香豆素類化合物分子式C12H8O4分子量216不溶解于水中也不易溶解于乙醇丙酮等有機溶劑中白色或淡黃色絲狀結晶由熱水苯和石油醚中析出斜方稜柱形結晶乙醇-乙醚密度1.368g/cm3熔點143-148℃沸點414.8℃760 mmHg閃點204.7℃蒸汽壓4.33E-07mmHg at 25℃可溶於沸乙醇乙酸丙二醇氯仿和苯微溶於沸水液體石蠟和乙醚不溶於冷水[8-9]

化學性質在冷的濃硫酸中呈黃色加熱后變棕色在鹼性溶液中易開環酸化后又閉環[8-9] 花椒毒素HPLC圖[10]

存在與發現XAT主要是存在於多種常見中草藥蛇床北沙參白芷枳實羌活芫荽等根莖或果實中最早從大阿美Ammi majusL果實中分離獲得現發現主要存在於傘形科和芸香科等植物中具有很強的光敏性臨床上主要用於PUVA療法治療白癜風牛皮癬等皮膚頑疾對血液中多種DNA病毒和RNA病毒等有很好的滅活作用另外還可以誘導腫瘤細胞凋亡[11-12] 花椒毒素紅外光譜[13]

合成路線1936年完成了其全合成工作1956年Carl對其合成路線進行了改進SeshadriSouza和Mansumi等也採用新的路線合成出了花椒毒素但總收率均不超過5%以廉價的連苯三酚為原料經甲酯化得到123-三甲氧基苯1再經傅-克反應引入氯乙酰基之後經氯甲基化得到中間體3再經環合硼氫化鈉還原得5然後分別用選擇性氧化劑PCCpyridinum chlorochromate將5上的伯醇羥基氧化為醛三氯化鋁脫甲基得7最後經過Knoevenagel反應並脫羧得到花椒毒素9[14-17] 花椒毒素合成示意圖[17]

3毒理學毒性急性毒性試驗表明小鼠ip XAT LD50為468mg/kg慢性毒性試驗表明大鼠在6個月期間口服XAT104080mg/kg/日其XX活動及內分泌完整性方面未見任何副作用或不良反應且大鼠的F1代未見有畸形[18]

作用機理呋喃香豆素類藥物具有強烈的擴冠解除冠脈痙攣的作用還能抗血小板聚集是治療冠心病很有希望的藥物花椒毒素是從傘形科蛇床屬植物蛇床的果實中提取的一種線型呋喃香豆素文獻報道在實驗性心律失常中花椒毒素在抗心律失常的保護作用中可能與抑制Ca2+Na2+內流有關同時在大鼠離體XX平滑肌實驗中花椒毒素能抑制由縮宮素引起的PDC和ROC兩種鈣通道而增加Ca2+內流在離體家兔主動脈條實驗中花椒毒素能對抗低濃度去甲腎上腺素引起的主動脈平滑肌膜上的ROC開放花椒毒素對去甲腎上腺素依賴細胞外Ca2+對收縮無抑製作用而在XX對縮宮素依細胞外Ca2+對收縮有明顯抑製作用花椒毒素對血管和XX的差別是由於去甲腎上腺素和縮宮素動員Ca2+的途徑不同及其主要阻滯PDC而對ROC影響小的緣故[19]

正常心肌的XX過程主要涉及兩種性質不同的內向電流即由Na+攜帶的經過細胞膜上的快鈉通道鈉通道XX細胞內和Ca2+所攜帶的經細胞膜上的鈣通道XX細胞內從而構成快反應動作電位的2相坪台及慢反應動作電位的0相心房肌功能不應期和XX性與Na+快通道有關花椒毒素對心房肌的XX性無降低作用提示花椒毒素對豚鼠心房肌Ca2+膜穩定作用閾電壓或Na+通道無明顯影響與有關文獻報道相符花椒毒素對豚鼠心房功能性不應期沒有明顯的作用這可能是與花椒毒素影響K+電導引起的復極時間的改變關係不明顯的原因也就是說花椒毒素負性肌力可能不是通過增加心肌細胞K+電導促進細胞內K+外流間接抑制心肌細胞外Ca2+內流而產生的外Ca2+內流除構成心肌快反應細胞動作電位的坪台外也為竇房結和房室結等慢反應細胞的動作電位形成所必需[20-21]

花椒毒素對右心房自律性有明顯抑製作用40μmol·L-1劑量組抑制收縮頻率為39.5%花椒毒素這種抑制收縮頻率的作用呈劑量依賴性這可能是花椒毒素對心肌鈣通道具有明顯的阻滯作用所致由於鈣通道阻滯劑不僅表現為對組織有選擇性和飽和性即有濃度依賴性特點也表現為對抑制不同途徑所產生胞內Ca2+增加的選擇性一般認為胞內Ca2+增加是通過兩種途徑產生的:其一是從肌質網終末池的釋放其二是Ca2+直接內流XAT明顯抑制左房肌靜息后增強效應,而Ver對左房肌靜息后增強效應無明顯影響鑒於靜息后增強效應是心肌細胞內貯Ca2+釋放增加的結果,因此有理由認為XAT還可抑制受體調控性鈣通道而使心肌細胞內貯Ca2+的釋放減少,從而產生抑制左房肌靜息后增強效應Ver為典型的選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道的藥物,其對豚鼠左房肌靜息后增強效應無明顯影響[22-24]

心肌的自律性增加和折返激動是快速性心律失常的重要原因降低心髒的自律性是許多抗心律失常葯的共同特點研究表明花椒毒素能濃度依賴性地抑制右心房收縮力由於鈣離子參與XX-收縮偶聯是維持心肌生命和功能活動必不可少的任何因素引起的心肌收縮功能的變化都與影響鈣離子轉運有關因此花椒毒素可能具有鈣拮抗作用Sethi OP等研究表明花椒毒素是一種強大5-HT阻滯劑5-HT作用於5-HT2受體增加細胞內鈣離子的濃度包括胞外鈣離子部分地由經電壓依賴性的L-型鈣離子通道流入胞內和鈣離子從儲庫內鈣的釋放花椒毒素與5-HT多種受體結合引起心肌血管舒張有待進一步研究[25-26]

4醫學作用抗炎連其深等報道XAT有抗炎作用實驗採用二甲苯所致小鼠耳廓腫脹醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高大鼠角叉菜膠足跖腫脹小鼠棉球肉芽腫增生等模型證明XAT能夠明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高對小鼠棉球引起的慢性肉芽腫的增生也有明顯的抑製作用XAT對大鼠角叉菜膠引起的足跖腫脹有明顯的抑製作用由於角叉菜膠致炎主要與增加局部PG合成有關而XAT尚能增加小鼠胸腺的重量表明XAT的抗炎作用與糖皮質激素類不同而是與抑制PG合成酶有關Sethi OP等研究表明XAT是一種強大的5-羥色胺5-HT受體拮抗劑故認為XAT的抗炎作用可能與它抑制血小板和肥大的5-羥色胺的釋放從而減輕炎症反應有關[27-28]

鎮痛及抑制中樞神經上官珠等在乙酸引起的小鼠扭體反應的模型實驗中發現XAT能明顯地抑制此扭體反應並採用熱板法致痛小鼠實驗發現XAT能顯著提高小鼠的致痛閾實驗採用阿片受體拮抗劑納洛酮可拮抗嗎啡的鎮痛作用但不能拮抗XAT的鎮痛作用表明其鎮痛作用機制與激動阿片受體無關由於XAT能明顯降低角叉菜膠足趾炎症組織內PGE含量表明XAT鎮痛抗炎作用與其抑制PG合成有關[29]

SethiOP等發現XAT呈劑量依賴性地使狗貓倉鼠產生鎮靜作用貓腹腔注XX5-20mg/kg狗口服3-100mg/kgXAT后發現能抑制它們在捕食中的廝殺行為腹腔注XX10-300mg/kgXAT后小鼠運動明顯呈劑量依賴性地減少但比地西泮10-100mg/kg稍弱XAT抑制苯丙胺誘導的倉鼠XX但較地西泮弱XAT能提高家兔的電休克閾XAT0.1-30.0mg/kgP.O.能協同苯巴比妥鈉的誘導麻醉作用降低苯巴比妥鈉麻醉用量大劑量的XAT300mg/kg可阻斷大鼠條件和非條件躲避反應小劑量1-3mg/kg或30-100mg/kg則不能[28][30]

抗心律失常連其深等發現XAT對氯仿誘發的小鼠有明顯的預防心律失常作用且能提高家兔的心室致顫閾XAT能使烏頭鹼誘發的大鼠心律失常轉為竇性節律由於烏頭鹼能使心肌細胞膜的快鈉通道開放加速細胞去極化而致的多源性異位節律這提示XAT對心肌膜的快鈉通道可能有一定的阻斷作用資料表明對抗烏頭鹼誘發的心律失常不僅對Na+電流有抑製作用對Ca2+電流也有抑製作用XAT使蟾蜍離體坐骨神經動作電位的振幅降低這進一步表明XAT對Na+內流有抑製作用[31]

抗氧化NgTB等對中藥的一些生物鹼香豆素木脂素等研究發現XAT具有強大的抗脂質過氧化溶血的作用從而表明XAT具有抗氧化作用[32]

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基本資料

中文名:

花椒毒素

外文名:

xanthotoxin

其他信息

毒性:

小鼠 LD50為468mg/kg

分子量:

216

分類:

植物毒素

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參考資料

1簡介2物化性質2.1物理性質2.2化學性質2.3存在與發現2.4合成路線3毒理學3.1毒性3.2作用機理4醫學作用4.1抗炎4.2鎮痛及抑制中樞神經4.3抗心律失常4.4抗氧化

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1簡介花椒毒素xanthotoxinXAT是一個具有多種藥理作用的呋喃香豆素類天然化合物又名8-甲氧基補骨脂素8-甲氧基補骨酯甲氧基補骨脂素8-甲氧基補骨脂素8-甲氧補骨脂素甲氧補骨脂素8-甲氧補骨脂花椒毒內醋英文名又名Methoxsalen MOP6-hydroxy-7-methoxy-5-benzofuranacrylic aciddelta-lactone7-furocoumarin8-Methoxy8-methoxy-2',3',6,7-furocoumarin8-Methoxy-4',5':6,7-furocoumarin8-Methoxyfuranocoumarin8-Methoxypsoralen8-MOP8-MP9-methoxy-7H-furo3,2-gbenzopyran-7-one9-methoxyfuro[3,2-g]chromen-7-one9-MethoxypsoralenAmmoidinmeladininMeloxineMethoxa-DomemethoxalenOxsoralenOxsoralen LotionOxsoralen Ultraoxypsoralenproralone-moppsoralen-mopPsoralon-MOPUvadexXanthotoxinxanthoxinzanthotoxin9-methoxy-7H-furo[3,2-g]chromen-7-one也是一種植物毒素較常見於花椒八角等調味料中長期大量進食會引發中毒現象並有致皮膚變黑的作用與黃曲黴毒素一樣具有香豆素內酯和呋喃環上的雙鍵是潛在致癌物[1-2] 花椒毒素結構式[3]

該素有抗實驗性心律失常鎮痛抗炎鬆弛大鼠XX家兔迴腸和血管平滑肌抑制豚鼠心臟等作用研究結果表明XAT主要是通過阻滯大鼠XX家兔迴腸和血管平滑肌細胞的鈣通道而發揮鬆弛平滑肌作用在離體豚鼠心房肌XAT呈劑量依賴性地明顯抑制心肌收縮力並降低竇房結的自律性這提示XAT可能通過影響心肌細胞的Ca2+轉運而發揮作用作為光敏劑該毒素可配合長波紫外線用於光化學療法治療銀屑病已為國際上公認的治療方法之一給葯途徑有二種:口服或局部病灶塗搽本療法口服常見副作用為色素沉著頭暈紅斑搔癢噁心以及長期應用有白內障和皮膚腫瘤的危險其動物體內代謝已有報道經胃腸道吸收1h后血葯濃度可達高峰生物半衰期為6h主要分佈在皮膚和肝臟尤以皮膚分佈最多[4-7]

2物化性質物理性質花椒毒素屬呋喃香豆素類化合物分子式C12H8O4分子量216不溶解于水中也不易溶解于乙醇丙酮等有機溶劑中白色或淡黃色絲狀結晶由熱水苯和石油醚中析出斜方稜柱形結晶乙醇-乙醚密度1.368g/cm3熔點143-148℃沸點414.8℃760 mmHg閃點204.7℃蒸汽壓4.33E-07mmHg at 25℃可溶於沸乙醇乙酸丙二醇氯仿和苯微溶於沸水液體石蠟和乙醚不溶於冷水[8-9]

化學性質在冷的濃硫酸中呈黃色加熱后變棕色在鹼性溶液中易開環酸化后又閉環[8-9] 花椒毒素HPLC圖[10]

存在與發現XAT主要是存在於多種常見中草藥如蛇床子北沙參白芷枳實羌活芫荽等根莖或果實中最早從大阿美Ammi majusL果實中分離獲得現發現主要存在於傘形科和芸香科等植物中具有很強的光敏性臨床上主要用於PUVA療法治療白癜風牛皮癬等皮膚頑疾對血液中多種DNA病毒和RNA病毒等有很好的滅活作用另外還可以誘導腫瘤細胞凋亡[11-12] 花椒毒素紅外光譜[13]

合成路線1936年完成了其全合成工作1956年Carl對其合成路線進行了改進SeshadriSouza和Mansumi等也採用新的路線合成出了花椒毒素但總收率均不超過5%以廉價的連苯三酚為原料經甲酯化得到123-三甲氧基苯1再經傅-克反應引入氯乙酰基之後經氯甲基化得到中間體3再經環合硼氫化鈉還原得5然後分別用選擇性氧化劑PCCpyridinum chlorochromate將5上的伯醇羥基氧化為醛三氯化鋁脫甲基得7最後經過Knoevenagel反應並脫羧得到花椒毒素9[14-17] 花椒毒素合成示意圖[17]

3毒理學毒性急性毒性試驗表明小鼠ip XAT LD50為468mg/kg慢性毒性試驗表明大鼠在6個月期間口服XAT104080mg/kg/日其XX活動及內分泌完整性方面未見任何副作用或不良反應且大鼠的F1代未見有畸形[18]

作用機理呋喃香豆素類藥物具有強烈的擴冠解除冠脈痙攣的作用還能抗血小板聚集是治療冠心病很有希望的藥物花椒毒素是從傘形科蛇床屬植物蛇床的果實中提取的一種線型呋喃香豆素文獻報道在實驗性心律失常中花椒毒素在抗心律失常的保護作用中可能與抑制Ca2+Na2+內流有關同時在大鼠離體XX平滑肌實驗中花椒毒素能抑制由縮宮素引起的PDC和ROC兩種鈣通道而增加Ca2+內流在離體家兔主動脈條實驗中花椒毒素能對抗低濃度去甲腎上腺素引起的主動脈平滑肌膜上的ROC開放花椒毒素對去甲腎上腺素依賴細胞外Ca2+對收縮無抑製作用而在XX對縮宮素依細胞外Ca2+對收縮有明顯抑製作用花椒毒素對血管和XX的差別是由於去甲腎上腺素和縮宮素動員Ca2+的途徑不同及其主要阻滯PDC而對ROC影響小的緣故[19]

正常心肌的XX過程主要涉及兩種性質不同的內向電流即由Na+攜帶的經過細胞膜上的快鈉通道鈉通道XX細胞內和Ca2+所攜帶的經細胞膜上的鈣通道XX細胞內從而構成快反應動作電位的2相坪台及慢反應動作電位的0相心房肌的功能性不應期和XX性與Na+快通道有關花椒毒素對心房肌的XX性無降低作用提示花椒毒素對豚鼠心房肌Ca2+膜穩定作用閾電壓或Na+通道無明顯影響與有關文獻報道相符花椒毒素對豚鼠心房功能性不應期沒有明顯的作用這可能是與花椒毒素影響K+電導引起的復極時間的改變關係不明顯的原因也就是說花椒毒素負性肌力可能不是通過增加心肌細胞K+電導促進細胞內K+外流間接抑制心肌細胞外Ca2+內流而產生的外Ca2+內流除構成心肌快反應細胞動作電位的坪台外也為竇房結和房室結等慢反應細胞的動作電位形成所必需[20-21]

花椒毒素對右心房自律性有明顯抑製作用40μmol·L-1劑量組抑制收縮頻率為39.5%花椒毒素這種抑制收縮頻率的作用呈劑量依賴性這可能是花椒毒素對心肌鈣通道具有明顯的阻滯作用所致由於鈣通道阻滯劑不僅表現為對組織有選擇性和飽和性即有濃度依賴性特點也表現為對抑制不同途徑所產生胞內Ca2+增加的選擇性一般認為胞內Ca2+增加是通過兩種途徑產生的:其一是從肌質網終末池的釋放其二是Ca2+直接內流XAT明顯抑制左房肌靜息后增強效應,而Ver對左房肌靜息后增強效應無明顯影響鑒於靜息后增強效應是心肌細胞內貯Ca2+釋放增加的結果,因此有理由認為XAT還可抑制受體調控性鈣通道而使心肌細胞內貯Ca2+的釋放減少,從而產生抑制左房肌靜息后增強效應Ver為典型的選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道的藥物,其對豚鼠左房肌靜息后增強效應無明顯影響[22-24]

心肌的自律性增加和折返激動是快速性心律失常的重要原因降低心髒的自律性是許多抗心律失常葯的共同特點研究表明花椒毒素能濃度依賴性地抑制右心房收縮力由於鈣離子參與XX-收縮偶聯是維持心肌生命和功能活動必不可少的任何因素引起的心肌收縮功能的變化都與影響鈣離子轉運有關因此花椒毒素可能具有鈣拮抗作用Sethi OP等研究表明花椒毒素是一種強大5-HT阻滯劑5-HT作用於5-HT2受體增加細胞內鈣離子的濃度包括胞外鈣離子部分地由經電壓依賴性的L-型鈣離子通道流入胞內和鈣離子從儲庫內鈣的釋放花椒毒素與5-HT多種受體結合引起心肌血管舒張有待進一步研究[25-26]

4醫學作用抗炎連其深等報道XAT有抗炎作用實驗採用二甲苯所致小鼠耳廓腫脹醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高大鼠角叉菜膠足跖腫脹小鼠棉球肉芽腫增生等模型證明XAT能夠明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高對小鼠棉球引起的慢性肉芽腫的增生也有明顯的抑製作用XAT對大鼠角叉菜膠引起的足跖腫脹有明顯的抑製作用由於角叉菜膠致炎主要與增加局部PG合成有關而XAT尚能增加小鼠胸腺的重量表明XAT的抗炎作用與糖皮質激素類不同而是與抑制PG合成酶有關Sethi OP等研究表明XAT是一種強大的5-羥色胺5-HT受體拮抗劑故認為XAT的抗炎作用可能與它抑制血小板和肥大的5-羥色胺的釋放從而減輕炎症反應有關[27-28]

鎮痛及抑制中樞神經上官珠等在乙酸引起的小鼠扭體反應的模型實驗中發現XAT能明顯地抑制此扭體反應並採用熱板法致痛小鼠實驗發現XAT能顯著提高小鼠的致痛閾實驗採用阿片受體拮抗劑納洛酮可拮抗嗎啡的鎮痛作用但不能拮抗XAT的鎮痛作用表明其鎮痛作用機制與激動阿片受體無關由於XAT能明顯降低角叉菜膠足趾炎症組織內PGE含量表明XAT鎮痛抗炎作用與其抑制PG合成有關[29]

SethiOP等發現XAT呈劑量依賴性地使狗貓倉鼠產生鎮靜作用貓腹腔注XX5-20mg/kg狗口服3-100mg/kgXAT后發現能抑制它們在捕食中的廝殺行為腹腔注XX10-300mg/kgXAT后小鼠運動明顯呈劑量依賴性地減少但比地西泮10-100mg/kg稍弱XAT抑制苯丙胺誘導的倉鼠XX但較地西泮弱XAT能提高家兔的電休克閾XAT0.1-30.0mg/kgP.O.能協同苯巴比妥鈉的誘導麻醉作用降低苯巴比妥鈉麻醉用量大劑量的XAT300mg/kg可阻斷大鼠條件和非條件躲避反應小劑量1-3mg/kg或30-100mg/kg則不能[28][30]

抗心律失常連其深等發現XAT對氯仿誘發的小鼠有明顯的預防心律失常作用且能提高家兔的心室致顫閾XAT能使烏頭鹼誘發的大鼠心律失常轉為竇性節律由於烏頭鹼能使心肌細胞膜的快鈉通道開放加速細胞去極化而致的多源性異位節律這提示XAT對心肌膜的快鈉通道可能有一定的阻斷作用資料表明對抗烏頭鹼誘發的心律失常不僅對Na+電流有抑製作用對Ca2+電流也有抑製作用XAT使蟾蜍離體坐骨神經動作電位的振幅降低這進一步表明XAT對Na+內流有抑製作用[31]

抗氧化NgTB等對中藥的一些生物鹼香豆素木脂素等研究發現XAT具有強大的抗脂質過氧化抗溶血的作用從而表明XAT具有抗氧化作用[32]