胃癌

来源:www.uuuwell.com

   

[介紹]

概述:  胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 ,在我國其發病率居各類腫瘤的首位,每年約有17萬人死於胃癌 ,幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數的1/4,且每年還有2萬以上新的胃癌病人產生出來 ,胃癌確實是一種嚴重威脅人民身體健康疾病。胃癌可發生於任何年齡,但以40~60歲多見,男多於女,約為2:1。胃癌可發生於胃的任何部位,但多見於胃竇部,尤其是胃小彎側。未經治療者平均壽命約為13個月。

[病因]

胃癌是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因  胃癌的病因迄今尚未完全闡明,大量研究資料表明胃癌的發生是多種因素綜合作用的結果,歸納如下。  1.外界因素 胃通過飲食與外界接觸,某些致癌因素可發揮致癌作用。  (1)N-亞硝基化合物:1956年Magee等證明二甲基亞硝胺有致癌作用,並在大鼠成功誘發肝癌。以後學者又相繼證實有200余種亞硝基化合物在動物可以致癌。有些也可在多種動物誘發胃癌。在人類,胃液中亞硝胺前體——亞硝酸鹽含量與胃癌的患病率有非常明顯的相關性。現已知致癌的亞硝胺化合物有兩大類:①N-亞硝胺;②N-亞硝酰胺。前者多為揮發性,經細胞微粒體的激活損傷遺傳物質DNA才能顯示致癌作用;後者則可直接損傷DNA,故與胃癌發病的關係更為密切。  自然界N-亞硝基化合物廣泛存在腌漬食品、酸菜含N-亞硝基化合物。可隨食物直接XX人體稱外源性。而其前體如二級胺和亞硝酸鹽在自然界存在更廣泛,XX人體后在適宜的酸度(pH1~3)下經化學過程,或在細菌作用下經生物合成過程形成亞硝基化合物,稱內源性。生物合成過程更為重要。催化這種合成的細菌有多種,胃環境有利於這些細菌生長時,如胃酸過低等可間接促進N-亞硝基化合物合成。  飲食因素對於胃癌發病的影響,已受到各國腫瘤研究工作者的重視。可能的飲食致癌因素為經常食用煙熏、烤炙食品(含苯並芘)或腌漬食品、酸菜(含N-亞硝基化合物)。近年來的研究又提出了保護因素,如牛奶、動物蛋白、新鮮蔬菜和一些水果等。最近日本和美國胃癌發病率的下降都被歸於飲食情況的改善,但是飲食與腫瘤的關係及其致癌機制的研究是極其複雜的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物,不論是自然存在或在食物烹調、加工、貯藏過程中產生的;食物攝入人體后也可能在體內一些因素作用下形成致癌物。在致癌過程中,有的物質起著啟動致癌物的作用,有的起著促癌或抑癌的作用,而且還與人體內複雜的代謝生物轉化過程交織在一起,因此很難從這些複雜的因素中找到肯定的聯繫實驗資料可用於評價飲食和代謝因素在人類胃癌發生中的作用,如其結果與流行病學證據相一致時,其結果才令人信服。  我國胃癌綜合考察流行病學組對國內胃癌高、低發病區的調查結果表明胃癌與飲食關係密切。在雜色曲黴毒素誘發大白鼠肝癌的實驗中,曾見到腺癌的發生。從調查地區的主副食品及患者的胃液中可以檢出雜色曲霉和構巢曲霉真菌,胃癌高發地區的檢出率顯然高於低發地區,可以提示霉糧是一個與胃癌有關的危險因素。  高鹽的鹽漬食品被認為是胃癌發生的另一種危險因素。我國胃癌高發地區居民每人每年攝鹽量為9kg以上,而低發地區居民的攝鹽量則為4~7.5kg。對比調查還發現胃癌高發地區的食物品種多較單純,而低發地區的副食品種類多,新鮮蔬菜、豆類及動物蛋白的攝入量也多,這可能表明胃癌與營養素失去平衡有關。此外,調查統計提示新鮮蔬菜進食量與胃癌調整死亡率呈負相關,可以認為新鮮蔬菜是一種保護性因素。新鮮蔬菜富含維生素A、C和礦物質維生素A上皮再生和維持其正常功能有關,維生素C可阻斷亞硝酸鹽與仲胺在胃內合成亞硝基化合物。已證實鐵缺乏與Plummer-Vinson綜合征有關,後者與食管癌和胃癌的發生有關,故鐵缺乏與胃癌的發病有間接關係。  (2)幽門螺桿菌(helicobacter pylori,HP)感染:近年普遍認為幽門螺桿菌感染與胃癌發病有關。1994年WHO已將其列為第一類胃癌危險因子。國內外流行病學調查資料表明胃癌發病率與HP感染率正相關,HP感染者胃癌危險性較非感染者增高6倍。同時發現胃癌高發區,HP感染年齡提前。我國蘭州10歲以下兒童感染率已達40%~50%,福建長樂市5歲以下兒童竟達50%,明顯高於低發區。在正常黏膜中很少能分離到幽門螺桿菌,而隨胃黏膜病變加重,幽門螺桿菌感染率增高;測定胃癌病人的血清,發現其幽門螺桿菌抗體陽性率明顯高於對照組,為胃癌的危險因素。HP參與胃癌的發生,其機制是多方面的。HP本身的代謝可以產生一些毒性物質,如尿素磷脂酶等,這些物質可以降低局部環境的酸性並導致上皮細胞損傷,產生慢性萎縮胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性細胞浸潤,使自由基增多及多種細胞因子釋放,導致DNA損傷及細胞凋亡。多項研究表明HP感染者其胃黏膜上皮細胞凋亡指數明顯增高。細胞凋亡刺激上皮細胞增殖或導致胃黏膜萎縮,是胃癌發生的主要環節。胃癌患者的HP感染率各家報道不一,除與檢查方法和抽樣人群不同有關外可能尚與胃癌的病期、病理類型、病變部位有關。Asaka等發現早期胃癌HP陽性者為93%,明顯高於健康對照者,也高於晚期胃癌患者。有人認為腸型早期胃癌HP感染率高於瀰漫型早期胃癌,但也有報告兩者無明顯差別。Menegtti等分析了307例非賁門區(胃竇、胃體、胃底)胃癌患者HP血清抗體陽性率為81%~83%,之間無顯著差異,但明顯高於賁門癌患者。表明胃癌與HP定居部位和炎症有關。Parsonnet提出HP導致胃癌的3種假說:  ①細菌代謝產物直接轉化胃黏膜。  ②HP的DNA整合宿主細胞DNA。  ③引起炎症反應,繼而產生基因毒作用。  目前大量研究資料支持第三種假說,即以慢性活動性胃炎——慢性萎縮性胃炎——腸化——不典型增生——胃癌的模式發展。現已公認,萎縮性胃炎多與HP感染有關;HP與腸化的關係也多有研究,Fontham等發現HP感染者腸化生的危險性是非感染者的4.7倍;一組用PCR法檢測胃黏膜HP的研究結果顯示,異型增生組HP檢出率為89.5%,顯著高於對照組(27.5%)。Recananen對17例HP陽性異型增生進行治療,有7例隨HP清除和炎症好轉異型增生也消失。因此,多數學者認為HP主要是作為啟動因子作用於癌變的起始階段,即在活動性胃炎,萎縮性胃炎和腸化發展中起主要作用,以後階段是否起作用尚不清楚。一般認為,從接觸病因到胃癌發生約需10~20年,而從胃癌發生到胃癌發展而確診又需相當長的時間。研究表明HP可使上皮細胞增生活躍,既與細菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有關,也與宿主的反應(多種細胞因子如TNF、干擾素等)有關。新近研究表明HP可促進胃上皮細胞凋亡而刺激代償性增生。一旦凋亡受抑,癌變可能發生。關於Parsonnet的其他兩種假說資料尚少。最近有人提出從慢性胃炎到胃癌發病的序列學說,即慢性胃炎-萎縮-腸化-異型增生-胃癌,而HP感染是慢性胃炎的最重要病因,胃癌的發生是隨著慢性胃炎進行性發展的一個多步驟、多因素的過程。HP是胃癌發生的一個重要危險因素,它與宿主因素及多種外在因素相互作用、相互影響,最終導致胃癌的發生(圖1)。     (3)真菌:真菌毒素可以誘發大鼠胃腺癌或胃的癌前病變。已證實雜曲黴菌及其代謝產物與N-亞硝基化合物有協同致癌作用。有些真菌也可合成N-亞硝胺。長期食用發霉食物可能是致癌的重要因素。  (4)血吸蟲病:有報道胃血吸蟲病癌變率可達50%~75%。目前尚未從血吸蟲卵中提取出致癌物質,是否與蟲卵的機械刺激或毒素有關,有待證實。  (5)地理環境因素:世界各國對胃癌流行病學方面的調查表明,不同地區和種族的胃癌發病率存在明顯差異。這些差異可能與遺傳和環境因素有關。有些資料說明胃癌多發於高緯度地區,距離赤道越遠的國家,胃癌的發病率越高。也有資料認為其發病與沿海因素有關。這裡有不同飲食習慣的因素,也應考慮地球化學因素以及環境中存在致癌物質的可能。  我國胃癌綜合考察流行病學組曾調查國內胃癌高發地區,如祁連山內流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地,發現除太行山南段為變質岩外,其餘為火山岩、高泥炭,局部或其一側有深大斷層,水中Ca2 /SO4比值小,而鎳、硒和鈷含量高。考察組還調查胃癌低發地區,如長江上游和珠江水系等地,發現該區為石灰岩地帶,無深大斷層,水中Ca2 /SO4比值大,鎳、硒和鈷含量低。已知火山岩中含有3、4-苯並芘,有的竟高達5.4~6.1μg/kg,泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高,使胃黏膜易發生損傷。此外,硒和鈷可引起胃損害,鎳可促進3、4-苯並芘的致癌作用。以上地理環境因素是否為形成國內這些胃癌高發地區的原因,值得進一步探索。  (6)其他因素:大量調查資料表明,社會、經濟、地理、心理和飲食行為及習慣等在胃癌發病中有一定作用。高鹽飲食吸煙也有一定關係。有報道胃癌患者血液毛髮組織中鉻、鈷、硒、銅、錳等的含量和比例發生變化,可能與土壤有關,但缺乏量效關係的確實資料。  2.內在因素  (1)遺傳因素和基因變異:胃癌發病有家族聚集傾向,患者家屬中胃癌發病率高於一般人2~4倍。在ANO血型不同人群間胃癌發病率可能存在差異,不同種族間也有差異,有人統計A型者的胃癌發病率要比其他血型的人高20%,但也有一些報告認為不同血型者的胃癌發生率並無差異。近年來有人研究胃癌的發病與HLA的關係,尚待進一步做出結論。調查資料表明遺傳因素在胃癌發病中有重要作用。  近年發現胃癌細胞及其癌前病變細胞存在染色體異常,在數目方面染色體多為異倍體;在結構方面可出現染色體重排斷裂缺失等異常。  晚近發現,人體正常細胞中存在多種癌基因抗癌基因,合稱癌相關基因。皆是DNA上的一段序列。它們在細胞正常分化生長和個體發育中不僅無害,而且具有生物學功能。在不同致癌因子作用下,癌相關基因發生變異而失去正常生理作用,潛在的致癌功能被激活。其中活化的原癌基因稱作癌基因。研究表明單個癌基因活化或抗癌基因變異不足引起細胞癌變,需多個癌相關基因多步驟多階段的協同作用才能使細胞惡性轉化。不同腫瘤癌相關基因變異的種類和途徑有所不同,每個變異基因在致癌過程中可能只在某一步驟中發揮作用。因此,腫瘤的形成需要很長的發展過程,而且受機體內外多種因素影響。  近20余年來隨著現代細胞分子生物學理論和技術的發展,利用新的生物工程學技術,如克隆與序列分析、DNA重組分子雜交、單抗和ELISA技術、PCR、限制長度多態性分析和基因轉染等對胃癌的癌變過程進行了大量的研究工作,現已明確的有關癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等,主要活化方式為點突變擴增甲基化改變、過量表達、重排和外源性XX等,如met、EGFR、erB2、akt-2的擴增或過量表達,H-ras基因第12位密碼子突變等。抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等,以點突變和缺失為主,如p53第174和280位密碼子突變,APC第11外顯子缺失,Rb缺失和重排等。這些異常基因在癌變過程的不同時期影響細胞異型增生,癌細胞的分化程度、浸潤和轉移。只是目前尚未明確基因變化的順序和特異性染色體變化。現已明確met、ras基因過量表達發生在癌變早期,met、EGFR、erB2、akt-2的擴增與腫瘤快速生長有關,發生在胃癌進展期,met-2、erB2擴增者大多有淋巴結轉移和血管癌栓。nm23、p16基因的缺失或表達水平低下以及p53點突變或缺失者癌細胞分化程度低,浸潤和轉移能力強,故與惡性表型相關。腸化和不典型增生髮現p53點突變可能是癌變的指標。APC基因缺失多見與腸型胃癌,其點突變多見於瀰漫型胃癌,Rb基因缺失和重排見於黏液腺癌。將正常p53基因導入p53異常的細胞可抑制細胞增殖。  DNA甲基化是在轉錄水平的基因調控方式之一,甲基化后的基因活性減低,是維持細胞遺傳穩定性的重要因素。在腫瘤和轉化細胞中,總基因組和某些癌基因甲基化水平減低或模式改變。上海消化疾病研究所應用3H-SAM摻入法和HPLC法及Southern blot分析,證實人胃癌細胞中,總基因組和相關癌基因甲基化水平下降。而癌前病變區有半數的c-myc和H-ras基因低甲基化。並證實總基因甲基化水平越低,癌細胞分化程度越差。  (2)細胞凋亡和增殖的失調:正常組織內部的平衡主要是細胞增殖和死亡的平衡,過多的生長是細胞過少死亡及過多繁殖的結果。而細胞死亡過程的紊亂與腫瘤的形成密切相關。現已知細胞死亡的方式有2種:壞死和凋亡。  細胞凋亡是一種生理性的、高度程序化的、自動的細胞死亡過程。以細胞固縮,染色質濃集,凋亡小體形成及細胞核DNA特徵性降解為特徵。細胞凋亡不僅具有維持組織內細胞數穩定的功能,而且可以維持基因型的準確性,減少表型變異,消除變化的基因型。從而阻止癌變發生。因此,細胞凋亡的異常可能是癌變過程的重要環節之一。  現已明確,調節細胞凋亡的因素有多種,嚴格按照程序進行。其中抑癌基因p53可介導細胞凋亡。在正常情況下,DNA受損時,p53基因產物累積,可誘導細胞XXG1期並修復之,修復失敗時,p53基因產物則可誘導細胞凋亡,以阻止具有癌變傾向的基因突變細胞存活下來。在p53突變而失去監視功能時,可導致細胞遺傳不穩定而發生突變和染色體畸變,最後可能導致癌變。細胞凋亡程序中,另一關鍵基因bcl-2癌基因及其家族則有抑制細胞死亡的作用,bcl-2主要定位在核膜內質網線粒體外膜上。在致癌過程中,它不是通過加速細胞分裂,而是延長細胞生存。此外,尚有c-myc抑癌基因參與,該基因的表達產物可給予細胞2種選擇:死亡和增殖。選擇的方向則取決於附加刺激,如bcl-2能抑制c-myc,加速細胞增殖,可能誘發腫瘤。參與誘導細胞凋亡的尚有bax,bik,bcl-xs,Fas等基因蛋白。此外,有一系列受體激活可促發細胞凋亡。如一種由多種細胞分泌生長因子轉化生長因子β1(TGF β1)受體等。  (3)免疫功能紊亂:腫瘤的發生、發展和轉移與機體的免疫狀態密切相關。特異性和非特異性免疫防疫機制強,某些腫瘤生長緩慢,不致擴散,甚至自然消退。免疫功能抑制,受損或缺陷,易生腫瘤且發展迅速,易轉移。現已證實,免疫作用對消除體內致癌因子也起重要作用。胃癌細胞表面存在多種抗原,稱癌相關抗原。免疫原性雖弱,但仍能啟動宿主免疫反應,以細菌免疫為主,體液免疫也參與。癌抗原首先激活胃癌間質淋巴組織和附近淋巴結內的淋巴細胞,並XX循環發揮免疫活性作用,在一定程度上影響胃癌的生物學特性和預后。中國醫大腫瘤研究所證實,巨塊型、團塊生長,無淋巴結轉移的胃癌間質和附近淋巴結內免疫活性細胞增多;而瀰漫性、浸潤性生長,有淋巴結轉移者,此免疫活性細胞增多不明顯。胃癌周圍區域淋巴結中T淋巴細胞對癌淋巴結轉移有一定抑製作用,而B淋巴細胞對癌細胞在胃壁內生長擴散似有抑製作用。早年證實,腫瘤發生初期即可誘導免疫細胞效應並隨腫瘤生長而增強;但在腫瘤生長超過某種限度后,免疫性反而降低;待原發腫瘤切除后,免疫功能又可得以恢復。現已知與這一免疫抑制有關的因素包括:  ①封閉因子,即結合在瘤表面的抗原-抗體複合物,妨礙新的特異性抗體形成和免疫活性細胞的作用。  ②免疫功能低下,由於腫瘤特異性抗原反覆性刺激先出現免疫耐受,而後免疫麻痹,宿主免疫系統失去監視功能。病期越晚這種現象越明顯。  ③免疫抑制性α-球蛋白增加,超出生理濃度。  目前隨著免疫學基礎理論和免疫學技術的突破性進展,腫瘤免疫學發展很快。新的腫瘤相關性抗原不斷發現,利用雜交瘤技術制得單克隆抗體不斷增加,許多淋巴因子或細胞因子如干擾素、白細胞介素集落刺激因子腫瘤壞死因子等以及腫瘤殺傷細胞如自然殺傷細胞、T殺傷細胞、LAK細胞等對腫瘤作用的認識不斷深入等,不僅促進了對胃癌病因發病機制的認識,而且已經或正在應用於胃癌的診斷、預后判斷、治療和預防。  (4)非免疫保護因素低下:有實驗證明在致癌物質存在的情況下,胃黏膜屏障和抗損害因素與損害因素相互作用對胃癌的發病起重要作用。一些抗氧化的維生素如維生素A、C、E和β-胡蘿蔔素等有防癌作用。長期體內含量不足時,有利腫瘤發生,可能與氧自由基活性增加、細胞免疫功能降低和細胞間隙聯接交通受阻等有關。近年發現葉酸缺乏與胃癌發病有關,因葉酸是一碳單位供體,與DNA甲基化有關,缺乏時可致基因甲基化水平降低,易發生癌變。  (5)氧自由基的作用:實驗證實氧自由基在誘癌、促癌和抗癌方面均起重要作用,它可啟動細胞分裂,可使DNA合成和整個細胞受損,並可活化癌基因導致癌變。在自由基作用下生成脂質過氧化物(LPO),可使某些「致癌原」變成致癌物,促進癌變。線粒體內Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明顯喪失是致癌的一個原因。氧自由基可能是啟動細胞凋亡的因素之一。  (6)消化道激素的作用:已經發現胃癌組織中有7種內分泌細胞,與胃癌細胞共同構成癌巢,浸潤于間質,通過自分泌或旁分泌的方式對癌組織的自身生長、分化、代謝、組織學類型和浸潤轉移等發揮作用。有報道胃泌素主要通過cAMP和cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)致癌,並促進癌細胞生長。體外細胞培養發現低濃度胃泌素即可促進惡性細胞生長。動物實驗中發現胃泌素有促進N-亞硝胺致胃癌的作用,尤其在早期階段,主要引起硬癌。胃泌素可以引起胃癌組織瀰漫性纖維組織增生,預后極差。胃泌素干擾劑——丙谷胺可以抑制胃泌素促腫瘤生長的作用。Bennett等報告,在胃癌組織中可檢測到一種轉化生長因子(α-TGF)和生長因子受體的患者預后極差。某些不典型增生若有此因子發現癌變率甚高。多數觀察表明雌激素對胃癌發生和生長有刺激作用,而雄激素有抑製作用。Marita發現催乳素的陽性率與胃癌浸潤深度及淋巴轉移範圍呈正相關。  (7)疾病因素:現已公認,一些疾病患者胃癌發病率增高,故視為癌前病變,又稱癌前狀態。此類患者視為高危人群。包括慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、殘胃和肥厚性胃炎等。  ①慢性萎縮性胃炎:慢性胃炎可以分為淺表性、萎縮性和肥厚性三種。現已公認萎縮性胃炎是胃癌的一種前期病變,尤與胃息肉腸腺化生同時存在時可能性更大。國內外長期隨訪報道,慢性萎縮性胃炎的病史長短和嚴重程度與胃癌的發生率有關,不少報道該病的胃癌發生率約2%~10%。淺表性胃炎可以治愈,但也有可能逐漸轉變為萎縮性胃炎。肥厚性胃炎與胃癌發病的關係不大。萎縮性胃炎頗難治愈,其組織有再生趨向,有時形成息肉,有時發生癌變。長期隨訪追蹤可發現萎縮性胃炎發生癌變者達10%左右。  我國胃癌綜合考察的材料表明,胃癌高發區的淺表性和萎縮性胃炎病例明顯多於胃癌低發區。高發區慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示,遊離酸含量降低,pH、細菌數量、NO2含量以及硝酸鹽還原菌檢出率均升高,與低發區者比較有明顯差異。上述胃內環境改變的程度與慢性胃炎病變的嚴重度呈正相關,也說明慢性胃炎患者的胃內環境改變,非常有利於N-亞硝基化合物的合成。  ②胃息肉:任何胃良性腫瘤都有惡變可能,而上皮性的腺瘤或息肉的惡變機會更多。少見的腺瘤型和絨毛型胃息肉癌變率可達15%~40%,而最常見的增生型息肉僅1%。在直徑大於2cm的息肉中,癌的發生率增高。有資料報道經X線診斷為胃息肉的患者中,20%伴有某種惡性變;在胃息肉切除標本中,見14%的多發XX肉有惡變,9%的單發息肉有惡變,這說明對診斷為胃息肉的病例均不要輕易放過。  ③胃潰瘍:胃潰瘍的癌變問題歷來認識不統一。一般認為其癌變率約為1%~6%。現多數認為與潰瘍邊緣黏膜腸化或異型增生有關。關於胃潰瘍能否癌變的問題,國內報道胃潰瘍的癌變率為5%~10%,尤其是胃潰瘍病史較長和中年以上的患者併發癌變的機會較大,潰瘍邊緣部的黏膜上皮或腺體受胃液侵蝕而發生糜爛,在反覆破壞和再生的慢性刺激下轉化成癌。  ④殘胃:良XX變手術切除胃竇和部分胃體后,胃酸分泌降低,導致膽汁反流,形成胃內中性和偏鹼性環境,使胃內細菌異常繁殖,促進亞硝酸鹽和N-硝基化合物的合成而誘發癌,一般發生在術后10年以上。我國殘胃癌發病率為2%~5%,也有報告10%以上者。BillrothⅡ式吻合較BillrothⅠ式吻合為高。可能與膽汁反流有關。胃液中許多厭氧菌等還能分解反流入胃的結合型初級膽酸,生成既可損傷胃黏膜屏障又能致癌的遊離型次級膽酸,而在次級膽酸中的脫氧膽酸是癌啟動因子,石膽酸是癌變啟動因子和誘變物。這些可能導致以後殘胃癌的發生。殘胃癌多發生於手術后15~20年,此後相對危險性增加3~6倍。  ⑤巨大胃黏膜皺襞症(Menetrier病):本病癌變率約為10%。  ⑥膽汁反流:通過動物實驗已證實膽汁反流可誘發胃癌。流行病學調查也發現膽汁反流性胃炎與胃癌呈正相關,其機制同上。  3.腸上皮化生和異型增生 由正常胃黏膜發展成胃癌是一個漫長的漸進的過程,在此過程中出現的某些過渡XX變稱為癌前病變。研究這些病變形成、發展、轉化的條件和規律是研究胃癌病因、發病機制和防治的重要環節之一。現認為胃黏膜腸上皮化生和異型增生有癌前意義,而後者意義更大。晚近有人提出異型腺體囊性擴張亦具有癌前病變的性質。  (1)異型增生:又稱不典型增生。是指胃黏膜上皮偏離了正常生長和分化的病理學變化,包括細胞異型,結構紊亂和分化異常。常見於萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和胃癌旁組織。是公認的胃癌前病變。  Jass將異型增生分為2型,認為皆與不完全腸化有關。Ⅰ型停頓在未分化細胞水平與腸型高分化腺癌並存。Ⅱ型停頓于中間型水平,常與腸型低分化腺癌並存。國內將異型增生分為腺瘤型、隱窩型和再生型,後者癌變率較低。近年又發現球樣異型增生,並認定與印戒細胞癌關係密切;又分2個亞型,Ⅰ型細胞內以中性黏液為主,多發生在胃固有腺體頸部;Ⅱ型多發生在腸化腺管隱窩部。此外,尚發現一種非腸化型異型增生可能是瀰漫性胃癌的癌前病變。相當一部分胃癌尚未找到相應的癌前病變。  目前異型增生分級尚不統一,有一定主觀性。國內分輕中重3級。內鏡隨訪結果表明,其癌變率分別為:輕度2.5%,中度4%~8%,重度10%~83%。  此外,胃黏膜多項形態定量分析、細胞核DNA含量測定、細胞群體動力學分析和黏膜上皮細胞的核仁組成區噬銀蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆隨異型增生加重而遞增;此外,有些腫瘤相關抗原CEA、MG7-Ag等,癌基因及其產物c-mycP62和rasP21等,抑癌基因P53異常等生物學標誌物的含量或檢出率等與正常胃黏膜有顯著差異等皆證明異型增生癌變危險性高。但是,這些指標參數變異大、組間有重疊,難於量化,也難於鑒定良惡差別。  大量臨床觀察資料表明,異型增生未必一定癌變,其發展方向可能有三:  ①逆轉。  ②長期無變化。  ③由輕至重,最後癌變。  只是這三種情況發生的條件和規律尚未完全闡明,預示其發展方向的指標尚未找到,恰當的治療方法尚需進一步研究。根據我國胃癌綜合考察組所獲得的有關資料,初步設想下列的病因模式圖(圖2)。     (2)腸上皮化生:胃黏膜腸上皮化生(腸化)是指在胃黏膜上出現了類似腸腺上皮,而具有吸收細胞、杯狀細胞和潘氏細胞等,不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白,有相對不成熟性和向腸和胃雙向分化的特點。腸化起始於幽門腺頸部幹細胞,使幽門腺管上皮變成腸化上皮。腸化好發於胃竇幽門腺區,逐漸向移行部及體部擴展,與胃癌好發部位相同,並有隨年齡增長範圍擴大的趨勢。腸化常見於慢性胃炎特別是萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和癌旁組織。病變程度也分3級:輕度,胃小區內偶見腸化腺管;中度,約可達1/2;而重度則大部分胃小區被腸化腺管代替。  根據吸收細胞的形態將腸化分為2型,即吸收細胞具有發達的微絨毛胞漿內無黏液顆粒小腸上皮相關酶陽性者稱完全型,相反則稱不完全型。又根據其分泌粘蛋白的種類分為:小腸型分泌唾液酸粘蛋白,結腸型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又發現一種分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的腸化,屬不完全型結腸型腸化又稱Ⅲ型腸化。此型腸化有分化不成熟,多種癌相關抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因產物rasP21、FasP85等檢出率明顯高於正常和其他腸化,細胞核DNA含量增加等特點,故與胃癌關係密切。文獻報告腸化經1~10年隨訪癌變率為1.9%。一般認為腸化與分化型腸型胃癌有關,近來研究揭示部分也與胃型胃癌,部分瀰漫型胃癌有關,也可能與少數共存胃型管狀上皮癌和低分化瀰漫性癌有關。  (3)腺體異性擴張:胃黏膜腺體擴張可分單純性和異型性兩種,前者腺體擴張輕微,無萎縮和異型性,局灶性或孤立分佈,經治療可恢復正常。少數轉化為異型擴張,又稱囊性異型擴張,腺體擴張嚴重伴萎縮,可伴異型增生和腸化。國內報告癌變率9.9%,可能是重要的癌前病變。  綜上所述,胃癌病因和發病機制非常複雜,是一個由多種外界致癌因素作用於有缺陷的機體,或在某種遺傳的背景上,對致癌物呈特異XX,經過長時期、多步驟而形成的惡性疾病。有人認為胃癌發病年齡雖在中年,但致癌作用在青春發育期已經發生。目前,一般傾向於以慢性胃炎-腸化-異型增生-胃癌的模式發病。  (二)發病機制  胃的任何部位皆可發生胃癌,胃竇部最常見(48.8%~52.5%),大彎、小彎、前壁、後壁皆可受累,其次是賁門部(16.1%~20.6%),胃體部和累及全胃者相對較少(7%~16.6%)。胃癌多為單發,少數也可多發。  胃癌發病起始於黏膜上皮層,多為單中心發生,少數為多中心發生。後者也多因相距不遠逐漸發展融合成一個癌灶,偶形成雙癌。癌灶逐漸發展,同時向水平方向和深層浸潤和擴散,逐漸累及胃壁各層甚至周圍臟器,也可通過多種途徑轉移。病期早期對療效和預后的影響很大。  1.大體病理 按照胃癌侵犯胃壁的深淺,被分為早期胃癌與進展期胃癌。侵犯深度不超過黏膜下層者稱早期胃癌,侵至肌層者稱中期胃癌,侵及漿膜及漿膜以外者稱晚期胃癌,中、晚期胃癌合稱進展期胃癌。  (1)早期胃癌:是指癌組織局限於胃黏膜或黏膜下層的胃癌,不論其有無淋巴結轉移。它的最大直徑一般在5cm以下,直徑小於1cm的稱小胃癌,小於0.5cm稱微小胃癌。原位癌是指未突破固有膜的癌腫也屬早期胃癌,但難於識別。  ①日本早期胃癌分型:1962年日本早期胃癌大體形態分為3型:隆起型、淺表型和凹陷型。  A.隆起型(Ⅰ型):腫瘤表面呈結節狀隆起或息肉狀,邊界清楚,高出周圍黏膜約2倍以上。  B.表淺型(Ⅱ型):腫瘤表面高低與周圍黏膜差別不甚大,癌灶較平坦,無明顯隆起和凹陷,依其隆起或凹陷的程度又分3個亞型。  表淺隆起型(Ⅱa):腫瘤隆起高度不超過周圍黏膜厚度的2倍。  表淺平坦型(Ⅱb):癌灶與周圍黏膜同高。表面無隆起或凹陷。  表面凹陷型(Ⅱc):癌灶較周圍黏膜稍凹陷,侵犯深度不超過黏膜厚度。  C.凹陷型(Ⅲ):癌灶明顯凹陷,不超過黏膜下層。  根據上述各型特點,還可分出各種混合型如Ⅱa+Ⅱb、Ⅱc+Ⅱa、Ⅱb+Ⅱc、Ⅱc+Ⅲ、Ⅲ+Ⅱc等,見圖3。     ②我國分型:我國也分3型,即隆起型,癌腫呈息肉樣隆起,高出胃黏膜5mm以上,有蒂或無蒂,原發或繼發於息肉者。將日本分型的Ⅰ型、Ⅱa型和Ⅱa型為主的複合型皆歸在此型。淺表型又稱胃炎型或平坦型,只相當Ⅱb型,根據病灶範圍大小又分2個亞型,即局限型(直徑<4cm)和廣泛型(直徑>4cm),並將其劃在特殊類型中。凹陷型則包括了Ⅱc型、Ⅲ型和以其為主的複合型(圖4)。此分類簡便實用優點較多。據統計我國早期胃癌凹陷型最多,淺表局限型次之,隆起型最少。     有些早期胃癌大體形態與眾不同,稱特殊型早期胃癌。包括:  A.淺表廣泛型:多在黏膜內擴散,也可在黏膜下擴散,直徑超過4cm。  B.局限淺表型:病灶淺表,但局限,直徑小於4cm,較早出現淋巴結轉移。  C.微小胃癌和小胃癌:癌灶<5mm者為微小胃癌,多為平坦型,<10mm者稱小胃癌,隆起型和凹陷型多見,「一點癌」是指胃鏡活檢即可徹底切除的微小癌灶。  D.多發性早期胃癌:即同一胃上發生各自獨立的2個以上的早期癌灶,微小胃癌多呈多發性。  (2)進展期胃癌:進展期胃癌指腫瘤組織已超過黏膜下層。胃癌發展一旦突破黏膜下層而累及肌層時即稱為進展期胃癌。癌灶可累及肌層、漿膜和鄰近臟器,多有轉移。進展期胃癌大體形態各異,常能反映其生物學特性,故常為人所重視。1923年Borrmann提出的分型方法,一直為國內外所沿用,簡便實用。  Borrmann1型:隆起型又稱息肉狀癌或巨塊型。向胃腔內隆起,可有淺表潰瘍或糜爛,浸潤不明顯,生長緩慢,轉移晚。  Borrmann2型:局限潰瘍型。潰瘍明顯,邊緣隆起,浸潤現象不明顯。  Borrmann3型:浸潤潰瘍型。明顯潰瘍伴明顯浸潤。  Borrmann4型:瀰漫浸潤型。病變浸潤胃壁各層且廣泛,邊界不清,黏膜皺襞消失,胃壁增厚變硬,故稱「革囊胃」。4型中以3型和2型多見,1型則少見。  近年又提出:Borrmann0型,也稱表淺或平坦浸潤型。  我國分6型:結節蕈傘型,盤狀蕈傘型,局限潰瘍型,浸潤潰瘍型和局限浸潤型和瀰漫浸潤型(圖5)。     2.組織病理學 1979年世界衛生組織(WHO)按組織學分類將胃癌分為①腺癌:包括XX狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌和黏液癌(印戒細胞癌),又根據其分化程度進一步分為高分化、中分化和低分化3種;②腺鱗癌;③鱗癌;④類癌;⑤未分化癌;⑥未分類癌。  我國分為4型:①腺癌:包括XX狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌(分為高分化、中分化和低分化3種);②黏液癌(印戒細胞癌);③未分化癌;④特殊類型癌:腺鱗癌、鱗癌、類癌、未分化癌和混合型癌(圖6)。     1965年Lauren根據胃癌的組織細胞學特點,將胃癌分成腸型胃癌和瀰漫型胃癌兩種類型:①腸型,源於腸上皮化生,分化較好,大體形態多為蕈傘型;②胃型,起源於胃固有膜,包括未分化癌和黏液癌,癌組織分化較差,巨體形態多為潰瘍型和瀰漫浸潤型。二者在組織結構、流行病學和預后等方面有明顯差異,這一分類方法得到廣泛應用。一般同一癌灶中常有組織類型和分化程度各異的癌組織(細胞)共存,並隨病期發展有所演變。  根據國內外資料統計,早期胃癌有如下組織學特點:①早期胃癌有分化較高的傾向,隨著向黏膜下浸潤其分化程度向不成熟方向發展;②國外早期胃癌未見黏液腺癌,國內統計則不盡然;③隆起型多見高、中分化型XX狀腺癌、管狀腺癌,而未分化癌少見,凹陷型則多見印戒細胞癌和分化型腺癌,而XX狀腺癌少見;④淺表局限型癌多見高分化管狀腺癌;⑤廣泛淺表型多見2~3種組織學類型同存,以高分化管狀腺癌和低分化腺癌較多,也可見XX狀腺癌和印戒細胞癌。  3.胃癌的超微結構 目前對胃癌的超微結構的研究日益受到重視。現已從單純形態學研究轉向與功能相結合,從進展期癌轉向早期癌和癌前病變的研究。對胃癌的發生、癌變過程、分化方向、功能狀態和癌細胞分型及診斷皆起重要作用。對尋找新的特異性標誌物如酶類、抗原和形態定量分析等皆有重要意義。  4.擴散和轉移 擴散(浸潤)和轉移是胃癌重要的生物學特性,是影響療效的重要因素,深入研究有重要的臨床意義。Liotta等提出腫瘤細胞浸潤轉移是其對基膜和細胞外間質的黏附、降解和移動的三步過程。即首先腫瘤細胞在原發部位去黏附,而後脫離原黏附部位,移動至遠處淋巴結、毛細血管等,再通過黏附著床和克隆化定居在轉移部位。在此過程中細胞黏附分子和蛋白水解酶起重要作用。細胞黏附分子是存在於細胞膜上的一類跨膜糖蛋白,包括整合系類(integrins)、鈣離子依賴黏附系類(cadherins)、免疫球蛋白超基因Ig、選擇素類(selectins)和CD44等。其中E-cadherin(E-CD)是上皮細胞之間黏附連接的主要黏附分子,E-CD基因突變或表達減弱可促進上皮細胞低分化並獲得侵襲力。CD44也是一種細胞表面黏附分子,參與細胞-細胞、細胞-基質之間特異性粘連、與透明質酸酶結合,有10個組成型外顯子(CD44S)和10個變異型外顯子(CD44-V1-10)。後者在腫瘤發生和轉移過程中起重要作用。與腫瘤侵襲轉移有關的蛋白水解酶也有多種,包括金屬蛋白酶、巰基蛋白酶、天冬氨酸酶和絲氨酸蛋白酶等。有報道,組織蛋白酶(cathepsinB)又稱溶酶體巰基蛋白酶,在胃癌組織中的表達強度與浸潤深度和淋巴結轉移呈正相關。此外,胃癌間質肥大細胞增加與胃癌浸潤轉移呈負相關。  (1)擴散:癌組織在胃壁內生長擴散的形式主要是直接浸潤,可沿垂直方向向縱深發展,累及肌層,漿膜層乃至周圍臟器如大網膜、肝臟、胰腺、脾臟、橫結腸、空腸、膈肌甚至腹壁等。也可沿水平方向擴散,賁門部胃癌可經黏膜和黏膜下層向食管直接浸潤擴展,幽門部胃癌可沿漿膜下層淋巴管向十二指腸擴散。Ming將其生長方式分為膨脹型和浸潤型。張氏則分為3型:  ①膨脹性增殖或團塊狀浸潤,呈排壓性浸潤。  ②瀰漫性浸潤或浸潤性增殖。  ③巢狀浸潤,腺樣癌巢分散地在組織內浸潤,既不形成團塊也不呈瀰漫性。較晚期的胃癌,同一病例常以非一種方式擴散。  (2)淋巴轉移:經過淋巴途徑轉移是胃癌的主要轉移方式。實踐證明隨胃癌發生部位不同,其淋巴轉移途徑具有一定規律。因此,掌握胃癌淋巴結分佈情況及其轉移規律,對於胃癌的手術治療具有十分重要的意義。  日本《外科、病理胃癌處理規則》規定的胃淋巴結分組、分站較為實用。將其胃周圍淋巴結分為16組。①賁門右淋巴結;②賁門左淋巴結;③小彎淋巴結;④大彎淋巴結;⑤幽門上淋巴結;⑥幽門下淋巴結;⑦胃左動脈干淋巴結;⑧肝總動脈于淋巴結;⑨腹腔動脈周圍淋巴結;⑩脾門淋巴結;⑪脾動脈干淋巴結;⑫肝十二指腸韌帶內淋巴結;⑬胰後部淋巴結;⑭腸系膜根部淋巴結;⑮結腸中動脈周圍淋巴結;⑯腹主動脈周圍淋巴結。再根據胃的上、中、下3個部位,按 每個部位的淋巴引流由近而遠分為3站(表1)。     手術清除淋巴結的範圍以「D」來表示,清除第1站淋巴結的手術為D1手術,清除第2站淋巴結的手術為D2手術,清除第3站淋巴結的手術為D3手術。例如胃竇癌,若清除第1站3、4、5、6組淋巴結,則所行的胃切除術定為D1式手術。若同時切除第2站1、7、8、9組淋巴結,則為D2式手術。若同時還切除2、10、11、12、13、14、15、16組淋巴結則定為D3式手術。如在D2式的基礎上再追加切除幾組


推薦閱讀