肝醣儲積症

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1疾病名稱編輯肝糖儲積症 (type I~type IV) Glycogen storage disease (type I~type IV)

2疾病介紹(分型)編輯肝糖儲積症第一

肝糖儲積症第二型 (龐貝氏症)

肝糖儲積症第三型

肝糖儲積症第四型

3肝糖儲積症第一型編輯Glycogen storage disease type I

簡介食物經過人體消化吸收后,會產生葡萄糖供給身體利用產生能量,剩餘的葡萄糖則以肝糖的型式儲存;當身體發現葡萄糖不夠時,便會分解肝糖釋放出葡萄糖。而肌肉肝臟合成肝糖最顯著的場所,肝糖儲積症的患者基因缺陷無法利用肝糖,患者的肝臟與肌肉就像是只能入鈔卻不能發鈔的能量銀行,儲積的肝糖無法順利轉化成葡萄糖,經年累月的下來,銀行就被這些能量錢幣給擠爆了。在肝糖代謝過程中的任何一個酵素出了問題都可能造成肝糖儲積症,現今已可分為12型以上。

遺傳模式與致病機轉我們每天要攝取各類的食物,提供能量與營養攝食澱粉類食物則分解及轉變成葡萄糖當作細胞的能量來源,沒有用完的葡萄糖則XX肝臟與肌肉細胞轉變成肝糖,等到身體葡萄糖量不足時,在許多酵素共同作用下又可以把肝糖分解轉變回葡萄糖供身體使用

第一型肝糖儲積症又可分兩個亞型Ia與Ib型,Ia型的基因稱為G6Pase,位於十七號染色體長臂21區域的位置,此基因的蛋白質產物為葡萄糖-六-磷酸?(glucose-6-phosphatase)。當缺乏葡萄糖-六-磷酸?時,葡萄糖-六-磷酸無法轉化成葡萄糖。而Ib型的基因為葡萄糖-六-磷酸轉位?(glucose-6-phosphate translocase)當基因缺陷時,無法將葡萄糖-六-磷酸運送到細胞的內質網讓葡萄糖-六-磷酸?轉化成葡萄糖,而造成大量的肝糖儲積在身體器官中,圖示如下。

第一型肝糖儲積症發病時間在出生時,新生兒在出生后不久,即因肝糖(glucagon)分解、調節作用異常,無法順利轉化成葡萄糖應付人體之需,而導致血糖(Hypoglycemia)。新生兒低血糖癥狀包括顫抖、易怒、發紺抽搐呼吸暫停、昏迷等。幼兒時低血糖的癥狀則有嗜睡、難以喚醒、顫抖、常覺飢餓生長緩慢、腹圍XX、脂肪堆積在臉頰導致臉龐像洋娃娃般的渾圓。兒童期前期第Ia型的患者會出現流鼻血的癥狀;第Ib型患者則會有耳朵發炎齒齦炎、長瘡的癥狀。兒童期中期,許多患者有佝僂症、貧血的癥狀出現。肝糖儲積症的併發症大都發生在病人成年時,如肝腺體瘤、進行性衰竭腎結石痛風、貧血、骨質疏鬆等

診斷第一型肝糖儲積症主要由臨床表徵與基因檢測著手,臨床檢查以腹脹肝腫大為主。其他癥狀包括四肢短小,軀幹肥胖皮膚較細薄、皮下靜脈清晰可見,頻便、低血糖…等,肝糖儲積症的最後確診仍需要進行基因檢測。這些分子遺傳學技術主要為:1.突變分析(Mutation analysis) 2.連鎖分析(Linkage analysis)。

目前已可針對疑似第一型肝糖儲積症患者的十一號染色體的葡萄糖-六-磷酸轉位?(G6PT)基因及十七號染色體的葡萄糖-六-磷酸?(G6Pase)基因做突變分析,如此一來,便可快速且準確的進行帶因者試驗(carrier testing)及產前診斷。目前在G6Pase已找出14種以上不同的突變點,如:白種人最常見的突變位置是在R83C及Q347X,在香港及台灣的中國人是以G727T較常見,而中國大陸及華裔美人則是以G327T為主。連鎖分析則對於有家族史且突變點已找出的特殊家庭而言,可藉由比對可以檢查是否帶有突變的遺傳物質。這樣的方法可以幫助還沒有癥狀的患者提早診斷,提早預防與治療

治療對於肝糖儲積症,目前仍無治愈的方法,僅能限製糖類食物攝取並給予癥狀治療。預防低血糖為最高原則,而均衡飲食、提供正常生長、發育及維持良好營養狀態、預防並降低因控制不良造成病變與傷害、提升飲食與日常生活品質為營養照顧之目的。目前以生玉米粉穩定血糖是最佳方法,飲食控制必須在確診后立即進行,家長們必須配合醫師營養師的建議來嚴格執行飲食控制。

骨髓移植

糖類: 占總熱量的60-70%。以複合糖類(澱粉類,如:飯、面類等)為主,避免單糖類(如:砂糖果糖蜂蜜等)的攝取。利用生玉米粉維持體內葡萄糖的需求。

蛋白質: 占總熱量的10-15%。高生理價蛋白質(如:蛋、肉類、魚類等)。

脂肪: 小於總熱量的30%。低脂類來源。限制飽和脂肪的攝取。

維生素礦物質: 綜合維生素,鈣質補充劑。

營養照顧的實施

牛奶

嬰兒時期如果無法喂母乳,最好選擇無蔗糖、無乳糖的配方奶粉,而目前在台灣一般所用的止瀉奶粉即是無蔗糖、無乳糖的配方奶粉。

生玉米粉:生玉米粉中之葡萄糖釋放及吸收較慢,所以利用此特性來提供患者兩次進食中間血糖的提供,避免低血糖的產生。服用大量生玉米粉,其餘營養素之攝取需要更加小心設計及追蹤,請與營養師密切的聯絡與討論

嬰兒期:嬰兒~兩歲以下的幼童,玉米粉的量為每公斤體重約1.5公克,每四小時一次。可以混合在嬰兒配方奶粉、或是白開水中食用。剛開始餵食時可能出現短暫腹脹及拉肚子副作用,可採取逐漸增加玉米粉量的方式改善

幼兒期:幼兒~青春期,生玉米粉量可增加為每公斤體重1.75-2.0公克,玉米粉與水的比例1:2,以冷水沖泡,每六小時餵食一次。

青春期:青春期之後,玉米粉量為每公斤體重1.75-2.5公克。根據國外的經驗,患者通常在睡前服用。而玉米粉食用次數及需要量,因個人差異性很大,故需與醫師或營養師配合與討論。

乳酸鹽:

因為患者體內代謝作用容易產生乳酸鹽,所以要限制過多的糖份攝取。對於第一型肝糖儲積症的患者而言不要過量攝取牛奶(最好每天以500ml為限)。水果之外的蔗糖與果糖也是被禁止的。

鈣質:

因為患者血中的高量乳酸鹽會抑制鈣的吸收,因此患者會較一般人容易有骨密度不良的狀況,因此鈣的補充為一重要的事項。可選擇市面上所售的鈣質補充劑, 食物中含有較多鈣質的就是牛奶類的產品(但患者不宜攝食過多),蔬菜類則包括了高麗菜、球花甘藍蕪菁甘藍等深色蔬菜。其他還有小魚乾、髮菜黑芝麻豆腐以及優酪乳,也都含有豐富的鈣質。此外,運動可以更有效的增強骨質,如跳繩,打球,游泳等。

藥物治療與肝臟移植

除了飲食控制之外,肝糖儲積症第一型的治療方向以癥狀治療為主,家長們得隨時注意病童們是否定期接受各項追蹤及檢查。相關治療併發症的藥物,包括抑制血管緊縮素轉換酵素的藥物-ACE inhibitor,此藥物可減少尿蛋白的產生並且具有長期保護腎髒的功能,另外,高尿酸血症可以口服藥物Allopuriol來治療,而維生素D3及鈣的補充對於避免骨密度流失(Osteopenia)是重要的。肝臟移植是肝糖儲積症患者另一線希望,但若非飲食控制后仍無法達到治療效果或肝臟中肝腺體瘤已產生時,並不建議進行此項手術

4肝糖儲積症第二型(龐貝氏症)編輯肝糖儲積症第二型

Glycogen storage disease type II

(GSD type II), Pompe's disease

簡介肝糖儲積症是一種常染色體隱性遺傳疾病,是由於缺乏a-glucosidase(一種溶梅體酵素)而引起之疾病。此類疾病可分為三型:嬰兒型、年輕型及成人型。 嬰兒型通常在6個月大時就發病且迅速惡化致死,這型病人的的心臟骨骼呼吸肌均受到很嚴重的損害,而心肺衰竭往往是最大的致死原因。成人型則是慢慢惡化,且其心臟沒有受損,但通常在20-60歲時會出現四肢肌肉無力現象,也和嬰兒型的病患一樣最終會死於呼吸衰竭。年輕型則指會在嬰兒期和6歲前發病,其受損傷部位也有肌肉無力,但大多沒有明顯的心臟疾病。大致說來,若越晚發病越不會有心臟疾病。

病理學酸性(acid)之a-glucosidase是一種溶梅體酵素,是細胞中肝糖的代謝過程中扮演了一小部分的必要物質。因為肝糖代謝中的主要過程在第二型之肝糖儲積症中並無缺少,所以能量的產生並沒有受影響,也不會導致低血糖。然而,這類病人卻會因這樣的酵素活性的降低而使結構正常的肝糖儲積在溶梅體及細胞質中。溶?體中貯積過多的肝糖則會阻礙體內各器官的正常運作而致細胞受損,因而導致器官的功能失常,例如心臟擴大等。

嬰兒型,臨床上最明顯的特徵是肝糖貯積在心臟而使心室肥大致心臟迅速擴大,最終造成主動脈血流受阻。肝糖儲積在骨骼肌肉則導致肌肉低張及無力, 呼吸肌也不能倖免,而致換氣不足及急速呼吸代償。自主神經受損的主要部位是腦幹細胞核及脊髓前角灰質細胞,但智商並未因而受損。不過,年輕型之病人肌肉及呼吸系統會受損,心髒的受損程度則不一。而成人型則心臟是沒有受損。

發生率美國: 約四萬分之一,這頻率的計算是基於各式人種正常人中的基因率而來的。

全球: 台灣及中國中陸則為五萬分之一,荷蘭則約為四萬分之一,百分之六十三的人至少帶有三個最常見的突變基因之一。

致死率及致病率*嬰兒型:

通常于一歲以前即死亡,由於肌無力現象持續嚴重,導致餵食困難及呼吸衰竭,心室之擴大進而導致心室衰竭,其死因通常是心肺衰竭。

*年輕型:

病情進展雖是較緩慢但最終仍是會死亡,通常在二十到三十歲間會死亡,所有此類型的病人都會有呼吸系統受損傷且其死因大部份為呼吸衰竭。三十歲后仍存活的病人也有被報導為死於動脈瘤,死後的解剖均發現其動脈平滑肌纖維的溶梅體均有肝糖之不正常貯積。發病年齡通常無法用來預測死亡年齡。

*成人型:

此型病人在被診斷出后仍會存活好幾十年,肌肉無力可能會影響到正常之生活作息,及造成呼吸功能不足而致睡眠時之呼吸暫時停止。通常呼吸衰竭也是其主要死因。

五、性別

這是一種常染色體隱性遺傳,所以男女的患病機率是一樣的。

六、病情後續追蹤

遺傳諮詢時需讓父母了解後續每一次懷孕均有25%的再發率,及相關產前檢查絨毛膜採樣及羊膜腔穿刺術均可以檢測出胎兒的酵素活力.懷孕第10周時即可進行產前遺傳診斷。

5肝糖儲積症第三型編輯肝糖儲積症第三型

Glycogen storage disease type III

簡介肝糖儲積症(Glycogen Storage disease)是一種罕見的先天遺傳代謝疾病,主要是由於患者體內無法正常代謝肝糖所致,全世界的發生率約為十萬分之一,而在台灣還沒有確切的統計數字。食物經過人體消化吸收后,會產生葡萄糖供給身體利用產生能量,剩餘的葡萄糖則以肝糖的型式儲存;當身體發現葡萄糖不夠時,便會分解肝糖釋放出葡萄糖。而肌肉與肝臟為合成肝糖最顯著的場所,肝糖儲積症的患者因基因缺陷無法利用肝糖,患者的肝臟與肌肉就像是只能入鈔卻不能發鈔的能量銀行,儲積的肝糖無法順利轉化成葡萄糖,經年累月的下來,銀行就被這些能量錢幣給擠爆了。在肝糖代謝過程中的任何一個酵素出了問題都可能造成肝糖儲積症,現今已可分為12型以上。第三型肝糖儲積症為肝糖分解過程中的肝糖去支鏈酵素有缺陷所致(請參考下圖)。

遺傳模式與致病機轉我們每天要攝取各類的食物,提供能量與營養,攝食的澱粉類食物則分解及轉變成葡萄糖當作細胞的能量來源,沒有用完的葡萄糖則XX肝臟與肌肉細胞轉變成肝糖,等到身體葡萄糖量不足時,在許多酵素共同作用下又可以把肝糖分解轉變回葡萄糖供身體使用。

造成第三型肝糖儲積症的基因稱為GDE: 肝糖去分支?基因(glycogen debranching enzyme gene),位於第一號號染色體短臂21區域的位置(1p21),此基因的蛋白質產物為肝糖去分支?(glycogen debranching enzyme)。當缺乏肝糖去分支?時,分支的肝糖構造無法轉變成直鏈狀構造繼續分解為葡萄糖,而造成大量的肝糖儲積在身體器官中而進一步造成病變。

第三型的肝糖儲積症可根據臨床癥狀分為純肝臟型與肝臟肌肉型兩種類型,癥狀與第一型很類似如低血糖、肝臟腫大等,但不會像第一型有腎臟病變、此外第三型的病人有較明顯的酮中毒癥狀。臨床檢查可能可觀察到腹脹及肝腫大。其他癥狀包括四肢短小,軀幹肥胖,皮膚較細薄、皮下靜脈清晰可見,頻便、低血糖…等可能與第一型類似,第三型肝糖儲積症最後的確診要以酵素活性測試或基因檢測著手。這些分子遺傳學技術主要為:1.突變分析(Mutation analysis) 2.連鎖分析(Linkage analysis)。

治療對於肝糖儲積症,目前仍無治愈的方法,僅能限製糖類食物攝取並給予癥狀治療。預防低血糖為其重要原則,而均衡飲食、提供正常生長、發育及維持良好營養狀態、預防並降低因控制不良造成病變與傷害、提升飲食與日常生活品質為營養照顧之目的。是否需要食用生玉米粉則視個別狀況而定,若是需要飲食控制,家長們必須配合醫師及營養師的建議來嚴格執行。

(1). 飲食原則: 高蛋白飲食。少量多餐

糖類: 占總熱量的50~55%。以複合糖類(澱粉類,如:飯、面類等)為主。視情況使用生玉米粉。

蛋白質: 占總熱量的20~25%。高生理價蛋白質(如:蛋、肉類、魚類等)。

脂肪: 小於總熱量的30%。低脂類來源。限制飽和脂肪的攝取。

維生素及礦物質: 視需要補充。

(2). 營養照顧的實施

第三型的飲食治療需求較第一型來的少,採用少量多餐。若攝取的半乳糖與蔗糖可以正常轉換為葡萄糖,則乳製品與水果不受限制,要避免攝食葡聚糖(dextrin)。夜間鼻胃管餵食與服用生玉米粉可以讓患者攝取較多熱量(台灣的患者很少是使用),使他們正常生長。高蛋白飲食可以避免肌肉的流失。生玉米粉需要量的差異度很大,患者若有嚴重低血糖的現象,可以參考第一型之玉米粉攝取量。

除了飲食控制之外,肝糖儲積症第三型的治療方向以癥狀治療為主,家長們得隨時注意病童們是否定期接受各項追蹤及檢查。

6肝糖儲積症第四型編輯肝糖儲積症第四型

Glycogen storage disease type IV

簡介與臨床癥狀肝糖儲積症(Glycogen Storage disease)是一種罕見的先天遺傳代謝疾病,主要是由於患者體內無法正常代謝肝糖所致,全世界的發生率約為十萬分之一,而在台灣還沒有確切的統計數字。在肝糖代謝過程中的任何一個酵素出了問題都可能造成肝糖儲積症,現今已可分為12型以上。

第四型肝糖儲積症又稱為安德生症(Andersen disease),依臨床癥狀分為:典型(classic type),發病年齡在嬰兒期到一歲時,最主要的臨床表徵以肝臟病變為主,嬰兒時期肝臟腫大、生長遲緩,約三到五歲時出現漸進式肝硬化伴隨肝門靜脈高壓、肝脾腫大腹水等問題,若不施予肝臟移植患童通常于五歲時死亡。此外,也有晚髮型的病人,可能直到青春期才發病,低血糖的癥狀可能不明顯甚至沒有出現。出生前後型(perinatal type),患者可能于出生前于母親XX內或一出生立刻發病。其他型(nonprogressive hepatic type)則可能在嬰兒早期到成人發病,以神經肌肉病變、心臟病變較為明顯,包括低肌張力、身體虛弱、反XX消失等。第四型肝糖儲積症為少見的肝糖儲積症種類,大約占所有肝糖儲積症的百分之三。遺傳模式為自體染體隱性遺傳,所以男女性的發病率相同

目前已知肝糖分支梅基因位於三號染色體短臂上(3p12),這個基因產物為肝糖合成時增加支鏈構造的酵素,使形成的肝糖分子構造更緊密與增加水溶性。若缺乏此分支酵素則會導致不正常的長鏈、無分支肝糖分子,雖然在組織中的肝糖分子數量並無增加,但不溶的肝糖分子會導致外物反應(foreign-body reactions)侵犯細胞與組織,主要侵犯的器官為肝臟,其他則包括心臟、骨骼肌、皮膚、小腸大腦、骨髓及周邊神經系統

致病機轉所有類型第四型肝糖儲積症(典型、出生前後型、其他型)都是由肝糖分支?(glycogen-branching enzyme; alpha-1,4-glucan-6-alpha-glucosyltransferase)基因缺陷所造成(下圖所示):

第四型肝糖儲積症的肝臟病變無特一性,因此無法單一就依臨床表徵做診斷。肝髒的組織切片上可觀察到肝細胞內可能有大顆粒的沉積、電子顯微鏡的觀察有纖維狀的特殊澱粉-Amylopectin累積,這些觀察僅可提供懷疑為第四型肝糖儲積症的線索。然最後確認診斷仍可需進行肝臟、白血球紅血球或體外培養皮膚纖維母細胞的分支酵素活性分析或進行基因分析。目前典型、出生前後型其他型的患已發現其特定的基因突變點。產前基因診斷則可利用羊水、絨毛膜細胞培養檢驗

然對於典型的第四型肝糖儲積症患者肝臟移植是最有效的治療方式。若沒有進行肝臟移植,典型與出生前後型的患者預后很差;而肝臟移植的患者預后則要視其他身體系統病變侵犯的程度、嚴重性、廣泛性而定。已有肝臟病變患者需要小兒腸胃科醫師評估肝臟受侵犯的狀況並長期追蹤與控制肝臟硬化的情形。並視肝臟病變的嚴重程度與肝門靜脈高壓的併發症決定何種醫療處理。若有神經肌肉癥狀的患者則需要由小兒神經科醫師進行評估與追蹤。

醫療照護對於第四型肝糖儲積症,目前仍無治愈的方法。僅能限製糖類食物攝取並給予癥狀治療。維持均衡飲食、提供正常生長、發育及維持良好營養狀態、預防並降低因控制不良造成病變與傷害、提升飲食與日常生活品質。目前以生玉米粉來穩定血糖是較好得方法。飲食限制與玉米粉餵食可幫助延緩器官病變。

年齡發病年齡是判斷三種型之主要依據

病因肝糖儲積症第二型是一種常染色體隱性遺傳,主要是因為GAA(acid alpha-glucosidase)的對偶基因缺損而致,這基因位在第十七對染色體之q23區段。

◎帶因者(帶有一個正常的GAA基因及一個缺損的GAA基因)者臨床上沒有癥狀。

◎嬰兒型的酵素活性是完全沒有, 成人型及年輕型則有不同程度的酵素活性殘餘。

基因型和表現型之間的相關性資料目前無此資料。

臨床表徵(一)病史:

*嬰兒型:

通常在六個月大時即會肌肉無力及肌低張力,而造成呼吸及餵食困難。因為左心室擴大及血流受阻而致心臟早期衰竭也會導致呼吸及餵食困難。

*年輕型:

這類病人的大動作發展較慢,且有肌無力及肌肉低張力之現象。他們的智商通常都是正常。

*成人型:

這類病人通常都會抱怨四肢無力例如上下樓很費力等。三分之一的病人會抱怨呼吸困難而表現出運動耐力不良,端坐呼吸、嗜眠及晚上及醒來時頭痛

(二)生理:

*嬰兒型:

很明顯看得出貯積現象,如巨舌、肝腫大、肌肉XX;呼吸肌受損如呼吸急促等;心臟擴大及心肌病變而致心臟出現雜音心衰,非常嚴重之肌無力

*年輕型:

呼吸困難、肌肉低張,通常不會巨舌及肝腫大,也不會有心臟擴大及心肌病變。

*成人型:

四肢尖端無力,肌肉無力之部位會逐漸萎縮,深部肌腱反XX減少。

鑒別診斷(一)檢查

1. 血清肌酸激梅(serum CK)

可測出所有肌肉XX變之疾病

嬰兒型的病人之值升高最多

大致上比正常值高出10倍以上

2. 血清天門冬胺酸鹽轉胺?(serum aspartate aminotransferase)

嬰兒病人中的值最高,可反映出肝臟受損。

酵素活性

要確立診斷一定要測培養好的皮膚母纖維細胞或周邊血液的淋巴細胞。通常測周邊血液的淋巴細胞需要10c.c.的全血收集於抗凝血劑管中(heparinized tubes)。

皮膚的活組織檢查(直徑約3 mm ),可得到較可信的結果。

肌肉的活組織檢查可得到更正確的診斷,但是屬於較難被接受的侵入性檢查。

(二)影像檢查

心臟超音波

這項檢查可了解心臟受損程度.它還可以協助區別出嬰兒型及少年型也同時可看出心臟擴大的情形,左心室的增厚,雙側心室肥厚或血流輸出受阻等情形 

心電圖

這項檢查也可以了解心臟受損及損傷程度

可從PR區段縮短來檢查出

QRS波也會擴大

肌電圖

此類型的病人會呈現肌肉病變的現象

很多病人會呈現假性肌電量(假性肌電量會出現在臨床上肌強直消失時

皮膚活組織切片

可以幫助測試培養的母纖維細胞內的acid alpha-glucosidase的活性

(三)病理特徵

在顯微鏡光下的可看出在幾乎所有的肌肉纖維都呈現大的含有肝糖的空泡,這些空泡可進一步成為繼髮型的溶梅體.一般說來,第1型及第2型的肌肉纖維受損程度大致相同,要靠電子顯微鏡方能分辨.但顯微鏡檢查不是確立診斷所必需的檢查o

治療(一)醫療照顧

目前還無有效的治療方法

雖有心臟及呼吸衰竭的癥狀治療但仍無很明顯的效果

高蛋白質飲食曾有短暫有效但卻對病情的改善的幫助不大

酵素替代治療:美國杜克大學陳垣崇教授已在動物實驗中獲得成功,目前正運用於臨床人體實驗

(二)諮商

遺傳:遺傳諮詢應提供後續懷孕之相關再發機率

神經:因為所有的病人都需做肌電圖的檢查

小兒科心臟檢查:所有懷疑是第二型的肝糖貯積症病人不論是嬰兒,小孩,青少年都應做心臟檢查

(三)飲食

如上所述,改變飲食並不會改善病情,肌無力可能使餵食困難,嬰兒通常都需鼻胃管餵食才能得到足夠的熱量。

(四)活動

肌無力會影響日常生活活動,而物理治療可提供部份的療效

台北榮總小兒部 牛道明醫師審稿

其他有關此項疾病之介紹,請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁 、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁、本會「病友資源手冊之照護手冊(肝糖儲積症 (type I)」網頁、本會「病友資源手冊之照護手冊(肝糖儲積症 (type II)」網頁、本會「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁(1)、(2)、(3)


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