奎寧

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奎寧(Quinine),俗稱金雞納霜,茜草科植物金雞納樹及其同屬植物的樹皮中的主要生物鹼化學稱為金雞納鹼分子式C20H24N2O2。1820年P.-J.佩爾蒂埃和J.-B.卡芳杜首先制得純品,它是一種可可鹼和4-甲氧基喹啉抗瘧葯,是快速血液裂殖體殺滅劑。

基本信息

  名稱: 奎寧   英文名:Quinine   主要成分

奎寧

通用名:硫酸奎寧   化學名:(8S,9R)-6'-甲氧基-金雞納-9-醇基硫酸鹽二水合物   結構式   分子式:(C20H24N2O2)2·H2SO4·2H2O   分子量:782.96   規格:0.3g   奎寧是喹啉類衍生物,能與瘧原蟲的DNA結合,形成複合物,抑制DNA的複製和RNA的轉錄,從而抑制原蟲的蛋白合成,作用較氯奎為弱。另外,奎寧能降低瘧原蟲氧耗量,抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝。   奎寧也引起瘧色素凝集,但發展緩慢,很少形成大團塊,並常伴隨著細胞死亡電子顯微鏡觀察,可見原蟲的核和外膜腫脹,並有小空泡,血細胞顆粒在小空泡內聚合,此與氯喹的色素凝集有所不同。在血液中,一定濃度的奎寧可導致被寄生紅細胞早熟XX,從而阻止裂殖體成熟。   奎寧對紅外期無效,不能根治良性瘧,長療程可根治惡性疾,但對惡性瘧的配子體亦無直接作用,故不能中斷傳播。奎寧對心臟抑製作用,延長不應期,減慢傳導,並減弱其收縮力。對妊

奎寧

娠XX有微弱的XX作用。   口服吸收迅速而完全。蛋白結合率約70%。吸收後分佈於全身組織,以肝臟濃度最高,肺、腎、脾次之,骨骼肌神經組織中最少。一次服藥后l~3小時血葯濃度達到峰值,T1/2為8.5小時。奎寧于肝中被氧化分解,迅速失效,其代謝物及少量原形葯(約10%)均經腎排出,服藥后15分鐘即出現于尿中,24小時後幾乎全部排出,故奎寧無蓄積性。   用於治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧。也可用於治療間日瘧

性狀

  奎寧是一種可可鹼和4-甲氧基喹啉類抗瘧葯,是快速血液裂殖體殺滅劑。奎寧對瘧原蟲的紅細胞前期,紅細胞外期及配子體期均無作用,對瘧疾的傳播、複發病因性預防均無效,奎寧確切的作用機制不清楚,但可能幹擾溶酶體功能和瘧原蟲的體內核酸合成。   作用與作用機制奎寧及其同類物口服或肌注給葯很吸收,口服其硫酸鹽或二硫酸鹽幾乎完全由胃腸道吸收,大約1-3h后可達血葯濃度高峰,蛋白結合率在健康人中為70%,瘧疾患者可達90%或更多。奎寧廣泛分佈于身體部位,可通過胎盤,據報道腦型瘧疾腦脊液濃度是血漿中的2%-7%,大部分經肝代謝,主要由尿排泄,原形藥物在尿中排泄量占10%左右。t1/2為8-10h,少量奎寧也在膽汁唾液中出現,也可由乳汁排出。

藥效學

  奎寧是喹啉類衍生物,

分子式

能與瘧原蟲的DNA結合,形成複合物,抑制DNA的複製和RNA的轉錄,從而抑制原蟲的蛋白合成,作用較氯奎為弱。另外,奎寧能降低瘧原蟲氧耗量,抑制瘧原蟲內的磷酸化酶而干擾其糖代謝。奎寧也引起瘧色素凝集,但發展緩慢,很少形成大團塊,並常伴隨著細胞死亡。電子顯微鏡觀察,可見原蟲的核和外膜腫脹,並有小空泡,血細胞顆粒在小空泡內聚合,此與氯喹的色素凝集有所不同。在血液中,一定濃度的奎寧可導致被寄生紅細胞早熟XX,從而阻止裂殖體成熟。奎寧對紅外期無效,不能根治良性瘧,長療程可根治惡性疾,但對惡性瘧的配子體亦無直接作用,故不能中斷傳播。奎寧對心臟有抑製作用,延長不應期,減慢傳導,並減弱其收縮力。對妊娠XX有微弱的XX作用。

葯動學

  口服后吸收迅速而完全。蛋白結合率約70%。吸收後分佈於全身組織,以肝臟濃度最高,肺、腎、脾次之,骨骼肌和神經組織中最少。一次服藥后 l~3小時血葯濃度達到峰值,T1/2為8.5小時。奎寧于肝中被氧化分解,迅速失效,其代謝物及少量原形葯(約 10%)均經腎排出,服藥后15分鐘即出現于尿中,24小時後幾乎全部排出,故奎寧無蓄積性。

基本性質

  識別   CAS號 130-95-0   ATC編碼 M09AA01 P01BC01   PubChem 8549   DrugBank APRD00563

奎寧

  化學性質   化學式 C20H24N2O2   分子量 324.417 g/mol   物理性質   熔點 177 °C (351 °F)   藥物動力學性質   生物利用度 76 to 88%   蛋白結合 ~70%   代謝 Hepatic (mostly CYP3A4 and CYP2C19-mediated)   半衰期 ~18 hours   排泄 Renal (20%)

適應病癥

  用於治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧。也可用於治療間日瘧。

臨床應用

  口服奎寧治療瘧疾通常用其硫酸鹽、鹽酸鹽或二鹽酸鹽。碳酸乙酯奎寧,口服給葯。治療惡性瘧疾療程7d,成人每8h0.6g(硫酸奎寧),兒童0.01g/kg,1次/8h。對多抗性惡性瘧需加服四環素,0.25g/次,4次/d,連服7d。重症慢速靜注時,需要監測心臟毒性,先給負荷量,然後維持量。靜脈給葯首劑負荷量0.1g/kg(奎寧的二鹽酸鹽),給葯時間要超過30min,一般4h內滴完,維持量是0.01g/kg,每8h1次,滴注時間超過4h。病情嚴重者,首劑0.02g/kg(最大達1.4g)。

用法用量

  給葯說明   急性中毒量為4~12g,致死量約為8g,常在服藥後幾小時或幾天內死亡,常見的致死原因為呼吸停止,有時由於腎衰

奎寧水

  1.成人常用量①用於治療耐氯喹蟲株引起的惡性瘧時,採用硫酸奎寧,每日1.8g,分次服用,療程 14日。嚴重病例(如腦型)可採用二鹽酸奎寧,按體重5- 10mg/kg(最高量500mg),加入氯化鈉注XX液500ml中靜脈滴注,4小時滴完,12小時后重複一次,病情好轉后改口服。②本品已不作為間日瘧的首選葯,必要時控制癥狀可口服重硫酸奎寧,第一日一次0.48g,第二日一次0.36g,每日 3次,連服7日。   2.小兒常用量用於治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧時,小於1歲者每日給硫酸奎寧0.1 —0.2g,分 2—3次服,1一 3歲0.2— 0.3g,4—6歲,0.3— 0.5g,7一11歲為 0.5—1g,療程 10日。重症患者應用二鹽酸奎寧注XX液劑量同成人,按體重5— 10mg/kg(最高量500mg)。   [製劑與規格]硫酸奎寧片0.3g   重硫酸奎寧片0.12g   二鹽酸奎寧注XX液(1) 1ml:0.25g(2) 1ml:0.5g(3) 10ml:0.25g   復方奎寧注XX液:每支2ml,含鹽酸奎寧0.136g、咖啡因0.034g、烏拉坦0.028g   肌注,一次0.25-0.5g,一日1-2次;口服一次0.3-0.6g,一日3次

禁用慎用

奎寧

  孕婦禁用,奎寧有催產作用,可通過胎盤,引起胎兒聽力損害中樞神經系統四肢先天缺損哺乳期婦女慎用。   對於哮喘病人心房顫動及其他嚴重心臟疾患葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、重症肌無力視神經炎患者均應慎用。   心肌病及孕婦禁用。用奎寧治療腦性瘧疾是危險的,對奎寧過敏者用此葯有危險性。

不良反應

奎寧飲品

  ①奎寧每日用量超過1g或連用較久,常致金雞納反應,此與水楊酸反應大致相似,有耳鳴頭痛噁心嘔吐視力聽力減退等癥狀,嚴重者產生暫時性耳聾,停葯后常可恢復;②24小時內劑量大幹4g時,可直接損害神經組織並收縮視網膜血管,出現視野縮小復視弱視等;③大劑量中毒時,除上述反應加重外,由於抑制心肌、擴張外周血管而致血壓驟降、呼吸變慢變淺、發熱煩躁、讒妄等,多死於呼吸麻痹;④奎寧致死量約8g;⑤少數病人對奎寧高度敏感,小量即可引起嚴重金雞納反應;⑥少數惡性瘧患者使用小量奎寧可發生急性溶血黑尿熱)致死;⑦奎寧還可引起皮疹瘙癢、哮喘等。   白細胞減少,頭痛,眩暈,耳鳴,可引起胃腸道反應:噁心嘔吐,食慾不振腹脹,腹瀉視物模糊(復視),聽力下降.特異質者出現急性溶血,血管神經性水腫,支氣管哮喘。劑量過大時有心源性虛脫心動過速,呼吸困難妊娠期可引起流產.光敏反應。嚴重過量時呼吸困難,死亡。   [心血管系統]高度敏感的人長期應用正常量,或過量,心電圖上可見QRS增寬、ST延長、T波改變、傳導紊亂或室性心動過速。嚴重中毒者可發生循環虛脫。   [呼吸系統]可出現過敏性哮喘奎寧中毒時可導致呼吸受抑制。   [神經系統]可出現頭痛、耳鳴、眩暈,中毒可引起驚厥昏迷。也可發生肌病。   [消化系統]常見有噁心,過量可致有腹痛及腹瀉。1例發生肉芽腫肝炎,表現為發熱、噁心、嘔吐及多關節痛。   [泌尿系統]奎寧中毒時可發生腎衰,可能由於循環衰竭之故。   [造血系統]可發生血小板減少,敏感的人甚至小劑量即可出現血小板減少、血小

硫酸奎寧

板減少性紫癜或急性血管內溶血伴腎損害或腎衰。應用奎寧治療時可發生溶血性貧血,即過去所謂的黑水熱。個別病例可發生粒細胞減少。   [內分泌、代謝]奎寧可致血糖降低,甚至發生低血糖症,同時血中胰島素濃度升高。   [特殊器官]黑朦是最嚴重的不良反應,最明顯的癥狀是視野縮小及視力喪失,停葯后可恢復。在早期應用星狀神經節封閉治療黑朦有效。急性奎寧中毒時,首先出現瞳孔擴大,對光反應存在,個別病例的瞳孔可出現蠕動樣運動,隨後視力完全喪失,多數患者是一過性的,少數為永久性失明。   奎寧過量時常見有耳鳴,連續長期應用可致永久性聽力障礙。   [皮膚]奎寧皮疹是過敏反應的表現,有發生對陽光過敏者。局部敷奎寧可發生接觸性皮炎和對光過敏。

相互作用

  ①制酸葯及含鋁製劑能延緩或減少奎寧的吸收;②抗凝葯與奎寧合用后,抗凝作用可增強;③肌肉鬆弛葯如琥珀膽鹼筒箭毒鹼等與奎寧合用,可能會引起呼吸抑制;④奎尼丁與奎寧合用,金雞納反應可增加;⑤尿液鹼化劑如碳酸氫鈉等,可增加腎小管對奎寧的重吸收,導致奎寧血葯濃度與毒性的增加;⑥與維生素K合用可增加奎寧的吸收;⑦與布克利嗪、賽克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美苄胺(trimethofenzamide)合用可導致耳鳴、眩暈;⑧與硝苯地平(硝苯啶)合用,遊離的奎寧濃度增加。

用途

  醫療上應用它的幾種鹽類,作為解熱與及防治各種瘧疾,但愈后容易複發。副作用不少,主要為耳鳴、重聽、頭昏、噁心、嘔吐等,統稱金雞納反應。   硫酸奎寧和鹽酸奎寧均是味道極苦的白色結晶,前者微溶於水,供口服,後者易溶於水,供注XX用。優奎寧(Euquininum)是奎寧的乙基碳酸酯,幾乎無味的白色晶體,可供兒童口服用。奎寧也是通寧水的原料。   關於奎寧有一則流傳很廣的故事說,1638年當時秘魯總督的夫人金瓊(Condessa de Chinchon)染上間日瘧,由統治安地斯地區的西班牙省長帶來了一些金雞納樹樹皮磨成的粉。據當地的原住民告訴省長,這種樹皮可以退燒,結果真的有效。後來女伯爵把這帖葯帶回故鄉西班牙,當時瘧疾在歐洲大陸肆虐,這種樹皮粉就成為歐洲人首次能有效治療瘧疾的藥品。但經歷史研究發現,可能根本無此事,總督夫人沒得過瘧疾。奎寧治療瘧疾的最有效的形式被發現于1737年,1820年二位法國化學家白里悌(Pelletier)與卡芬土(Caventou),從規那(quia)的樹皮中單離出來,將之稱為奎寧或金雞納霜(quinine),名稱來自印加土語的樹名quina-quina。 1850年左右開始大規模使用.   1527年出版的《本草綱目》提到的常見野生植物青蒿能「治瘧疾寒熱」。1693年,法國傳教士洪若翰曾用金雞納霜治愈康熙帝的瘧疾。後來,曹雪芹的祖父曹寅因患瘧,曾向康熙帝索要金雞納霜。蘇州織造李煦上奏雲:「寅向臣言,醫生用藥,不能見效,必得主子聖葯救我。」康熙知道后特地「賜驛馬星夜趕去」,還一再吩咐「若不是瘧疾,此藥用不得,須要認真,萬囑萬囑。」在藥物趕到之前,曹寅去世。   二戰期間美國的Sterling Winthrop公司以此為引導,合成了氯奎寧(chloroquine),藥效良好。氯奎寧在戰後成為抗瘧最重要的藥物。