CYP2C9

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  一種p450酶   人體內代謝藥物的主要酶是細胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP),它們是一類主要存在肝臟腸道中的單加氧酶,多位於細胞內質網上,催化多種內、外源物質的(包括大多數臨床藥物)代謝。P450酶能通過非共價鍵結合的血紅素中的鐵離子傳遞電子氧化異源物,增強異源物質的水溶性,使它們更易排出體外。   CYP有多個亞家族,其中CYP2C9(Cytochrome P450 2C9)是第二亞家族中的一個重要成員,占肝微粒體P450蛋白總量的20%。CYP2C9能羥化代謝許多不同性質的藥物,主要是酸性底物。據統計,目前約有16%的的臨床藥物由CYP2C9負責代謝。   由CYP2C9酶代謝的藥物主要包括:   抗驚厥葯:苯妥因(phenytoin);   抗凝血華法林(S-warfarin)、醋酸香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon);   抗糖尿甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列苯脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide);   非甾體抗炎葯(NSAIDS):Celebrex (celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、甲芬那酸(mefenamic acid)、 吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、氯諾昔康(lornoxicam);   抗高血壓氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan);   利尿葯托拉塞米(torasemide)。   在這些藥物當中,一些具有比較窄的治療指數的藥物的代謝受到更多關注,如華法林、甲苯磺丁脲和苯妥因,因為CYP2C9 代謝活性的減損可能影響藥物的體內實際劑量,還可能造成中毒。   CYP2C9蛋白由490個氨基酸殘基組成,分子量53kDa是一種膜結合的血紅蛋白。   CYP2C9基因位於染色體區10q24.2上,全長約為55kb,由9個外顯子構成。CYP2C9 與另一種P450酶CYP2C19有92%的序列同源性,但這兩種酶有著完全不同的底物特異性。   近幾年來,很多CYP2C9的多態位點被不斷發現,表明CYP2C9具有高度的遺傳多態性。在編碼區,由單鹼基對交換導致氨基酸殘基的替換等, 產生了等位變異體。在編碼區,由單鹼基對交換導致氨基酸殘基的替換等, 產生了等位變異體。迄今為止,至少有32種CYP2C9編碼區突變被發現並被人類細胞色素P450等位基因命名法委員會記載。   CYP2C9基因頻率在不同人種和不同民族之間差異很大。在中國人口中,除了野生型CYP2C9*1,已發現的最主要的基因型CYP2C9*3,其基因頻率約為3.3%,低於在高加索人中的頻率;而其它基因型之前都極少被檢出。   CYP2C9*13 等位基因(Leu90Pro單氨基酸取代突變,也叫CYP2C9.13)是被吉林大學周慧教授課題組和鍾大放教授課題組合作首次發現的,之後在韓國、日本人群中也被發現。   相關文章如:   Si D, Guo Y, Zhang Y, Yang L, Zhou H, Zhong D. Identification of a novel variant CYP2C9 allele in Chinese.Pharmacogenetics. 2004 Jul;14(7):465-9.