退燒藥

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1綜述 解熱鎮痛抗炎葯

解熱鎮痛抗炎葯俗稱退燒藥(antipyretic,analgesics and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱鎮痛、而且大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物,由於其特殊的抗炎作用,1974年在義大利米蘭召開的國際會議上將本類藥物又稱為非甾體抗炎葯(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),阿司匹林是這類藥物的代表,故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-like drugs)。

根據其化學結構的不同,通常可分為水揚酸類、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類、異丁芬酸類。儘管結構各異,但均具有相似的藥理作用、作用機制和不良反應

NSAIDs主要的共同作用機制是抑制體內氧化酶(cycloxygenase,COX)活性減少局部組織攝護腺素(prostaglandin,PG)的生物合成。根據其對COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑製藥和選擇性的COX-2抑製藥。目前市場上總共有50多種NSAIDs類藥物,但沒有一種是非常理想的NSAIDs,特別是經典的NSAIDs,有比較明顯的副作用,其中對於老年群體更為明顯。而新型NSAIDs有較輕微的副作用。

藥理與作用機制炎症反應中,細胞磷脂在磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA)的作用下釋放出花生四烯酸(arachidonic acid,AA)。AA經環氧化酶作用生成攝護腺素和血栓素(thromboxan A2,TXA2);經脂氧化酶(lipoxygenase,LO)作用則產生白三烯(leukotriene,LT)、脂氧素(lipoxin)和羥基環氧素(hepoxilin,HX)。

解熱鎮痛抗炎葯的作用機制是抑制機體內攝護腺素(prostaglandin,PG)的生物合成。PG是一族含有一個五碳環和兩條側鏈的二十碳不飽和脂肪酸,廣泛存在於人和哺乳動物的各種重要組織和體液中,多種細胞都可合成PG。細胞膜的磷脂中以脂化方式結合有花生四烯酸(arachidonic acid,AA),在磷脂酶A2的作用下,AA可從磷脂中釋放出來。

遊離的AA轉化途徑有二:一是經細胞微粒體內PG合成酶 (環氧酶,cyclo-oxygenase,COX)的催化生成各種PG,如PGE2、PGF2α、PGI2及血栓素A2 (TXA2)等。它們參與多種生理病理過程調節,如炎症、發熱疼痛凝血胃酸分泌,以及血管支氣管和XX平滑肌的舒縮;AA的另一代謝途徑為經細胞質中的脂氧酶的催化生成白三烯類 (leukotrienes,LTs),參與過敏反應、誘發炎症、增強白細胞巨噬細胞的趨化以及支氣管、胃腸平滑肌收縮等活動。AA這兩條代謝途徑的產物有相互調節和制約作用。近來發現了環氧酶 (COX)的兩種同工酶,簡稱COX-1與COX-2(表19-1)。 COX-1多參與血管緊張度的調節等一些生理反應,各種損傷因子也誘導多種細胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成,這些因子又能誘導COX-2表達,增加PGs合成,參與機體的炎症反應等病理過程。近年的研究發現,白細胞、血小板等在炎症區域的黏附分子表達有關,如來自內皮細胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin,細胞內 粘附分子-1(ICAM-1)、血管細胞 粘附分子-1(VCAM-1)和細胞整合素(integrins)等。後者能把循環中的白細胞導向炎症區域。NSAIDs的解熱鎮痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關;而抗血栓作用及多數不良反應則可能與抑制COX-1有關,藥物對兩種COX的選擇性不同。現已明確這兩種COX的異構形式基因編碼不同。選擇性COX-2製劑的研製提高了NSAIDs對胃的安全性。臨床上還將COX抑製藥用於結腸癌和阿茨海默氏病的治療,這表明COX抑製劑的作用機制可能不只局限於抑制PG系統。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明,COX-2抑製劑對腎臟有無毒性尚有爭論。

解熱作用解熱鎮痛抗炎葯能降低發熱者的體溫,而對體溫正常者幾無影響。這和氯丙嗪對體溫的影響不同,在物理降溫配合下,氯丙嗪能使正常人體溫降低。

下丘腦體溫調節中樞通過對產熱散熱兩個過程的精細調節,使體溫維持于相對恆定水平(正常人為37℃左右)。傳染病之所以發熱,是由於病原體及其毒素刺激中性粒細胞,產生與釋放內熱原,可能為白介素-1(IL-1),後者XX中樞神經系統,作用於體溫調節中樞,將調定點提高至37℃以上,這時產熱增加,散熱減少,因此體溫升高。其他能引起內熱原釋放的各種因素也都可引起發熱。內熱原並非直接作用於體溫調節中樞,因為實驗證明,全身組織的多種PG都有致熱作用,微量PG注入動物腦室內,可引起發熱,其中PGE2致熱作用最強;其他致熱物質引起發熱時,腦脊液中PG樣物質含量增高數倍。這說明內熱原可能使中樞合成與釋放PG增多,PG再作用於體溫調節中樞而引起發熱。解熱鎮痛葯對內熱原引起的發熱有解熱作用,但對直接注XXPG引起的發熱則無效。因此認為它們是通過抑制中樞PG合成而發揮解熱作用的。治療濃度解熱鎮痛葯可抑制PG合成酶(環加氧酶),減少PG的合成,而且它們對該酶活性抑製程度的大小與它們的藥理作用強弱相一致。這類藥物只能使發熱者體溫下降,而對正常體溫沒有影響,也支持這一觀點

發熱是機體的一種防禦反應,而且熱型也是診斷疾病的重要依據。故對一般發熱患者可不必急於使用解熱葯;但熱度過高和持久發熱消耗體力,引起頭痛失眠譫妄昏迷小兒高熱易發生驚厥,嚴重者可危及生命,這時應用解熱葯可降低體溫,緩解高熱引起的併發症。但解熱葯只是對症治療,因此仍應著重病因治療

鎮痛作用解熱鎮痛葯僅有中等程度鎮痛作用,對各種嚴重創傷劇痛內臟平滑肌絞痛無效;對臨床常見的慢性鈍痛如頭痛、牙痛神經痛肌肉關節痛、痛經等則有良好鎮痛效果;不產生欣快感與成癮性,故臨床廣泛應用。

本類藥物鎮痛作用部位主要在外周。在組織損傷或發炎時,局部產生與釋放某些致痛化學物質(也是致炎物質)如緩激肽等,同時產生與釋放PG。緩激肽作用於痛覺感受器引起疼痛;PG則可使痛覺感受器對緩激肽等致痛物質的敏感性提高。因此,在炎症過程中,PG的釋放對炎性疼痛起到了放大作用,而PG(E1、E2及F2a)本身也有致痛作用。解熱鎮痛葯可防止炎症時PG的合成,因而有鎮痛作用。這說明為何這類藥物對尖銳的一過性刺痛(由直接刺激感覺神經末梢引起)無效,而對持續性鈍痛(多為炎性疼痛)有效。但它們部分地通過中樞神經系統而發揮鎮痛作用的可能性也不能排除。

抗炎作用大多數解熱鎮痛葯都有抗炎作用,對控制風濕性及類風濕XX節炎的癥狀有肯定療效,但不能根治,也不能防止疾病發展合併症的發生。PG還是參與炎症反應的活性物質,將極微量(ng水平)PGE2皮內或靜脈動脈內注XX,均能引起炎症反應;而發炎組織(如類風濕XX節炎)中也有大量PG存在;PG與緩激肽等致炎物質有協同作用。解熱鎮痛葯抑制炎症反應時PG的合成,從而緩解炎症。

常用的解熱鎮痛抗炎葯按化學結構可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及其他有機酸等四類。各類藥物均具有鎮痛作用,但在抗炎作用方面則各具特點,如乙酰水楊酸吲哚美辛的抗炎作用較強,某些有機酸的抗炎作用中等,而苯胺類幾無抗炎作用。

常見不良反應NSAIDs抑制COX可產生抗炎止痛作用,但不能消除炎症產生的基本原因。同時由於攝護腺素具有抑制胃酸分泌、保護黏膜、調節腎血流、增加腎小球濾過率、抑制血小板聚集及促進鈉排泄、降低血壓等作用,因此使用NSAIDs會產生胃腸道副反應(胃腸黏膜糜爛潰瘍出血、穿孔或胃腸道梗阻),引起腎臟損害(急性腎功能不全間質性腎炎及腎壞死等),還可引起血液系統、中樞神經系統、皮膚肝臟等處的副作用。其中以胃腸道副反應最常見。當NSAIDs被用於治療關節炎時,由於其往往需要長期大量給葯,不良反應的發生率很高。而新型的選擇性COX。抑製劑則有較小的胃腸毒性。

2非選擇性環氧酶抑製藥非選擇性環氧酶抑製藥從最早人工合成乙酰水楊酸起,已歷經100年,迄今仍為臨床廣泛應用,並且用途不斷擴大(老葯新用),被稱為20世紀最偉大的藥物。現已發展成結構不同種類繁多的一大類藥物。儘管化學結構各異,但均具有解熱、鎮痛作用而其抗炎作用卻各具特點,如阿司匹林和吲哚美辛的抗炎作用較強,某些有機酸的抗炎作用中等,而苯胺類幾乎無抗炎作用。

一、水揚酸類水楊酸類藥物包括阿司匹林和水楊酸鈉(sodium sahcylate)。阿司匹林(aspirin)阿司匹林又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)。

二、苯胺類對乙酰氨基酚(acetaminophen)及非那西丁(phenacetin)對乙酰氨基酚又名撲熱息痛(paracetam01),是非那西丁的體內代謝產物,二者都是苯胺衍生物,具有相同的藥理作用。

三、吲哚類本品為人工合成的吲哚衍生物。El服吸收迅速而完全,3h血葯濃度達峰值。吸收后90%與血漿蛋白結合。主要在肝代謝;代謝物從尿、膽汁糞便排泄;10%~20%以原型排泄于尿中。血漿半衰期為2~3h。

四、芳基乙酸類雙氯芬酸(diclofenac)本葯和甲芬那酸(mefenamicacid,甲滅酸)、氯芬那酸(clofenamicacid,氯滅酸)均為鄰氨苯甲酸(芬那酸)的衍生物。它們都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解熱及鎮痛作用。口服吸收迅速,有首過消除,其口服生物利用度約50%,血漿蛋白結合率99%,口服1~2h血葯濃度達峰值。可在關節滑液中積聚,經肝廣泛代謝后與葡萄糖醛酸或硫酸結合迅速排出體外,半衰期為1.1~1.8h,長期應用無蓄積作用。本品為強效抗炎、鎮痛葯。解熱、鎮痛、抗炎效應強於吲哚美辛、萘普生等。

五、芳基丙酸類布洛芬是第一個應用到臨床的丙酸類的NSAIDs。以後又相繼出現了萘普生、非諾洛芬酮洛芬氟比洛芬奧沙普嗪C(嚼丙嗪)。本類藥物口服吸收迅速而完全,吸收量較少受食物和藥物影響。1~2h達峰值,血漿蛋白結合率高,主要經肝臟代謝,腎臟排泄。血漿中t2/1布洛芬與酮洛芬均為2h,非諾洛芬與氟比洛芬為3~6h,萘普生為13h,而奧沙普嗪的t1/2最長,達40~60h。本類藥物為非選擇性COX抑製劑,有明顯的抗炎、解熱、鎮痛作用。各葯除效價存在差別外,其他藥理學性質非常相似。臨床主要用於治療風濕XX節炎、骨關節炎強直XX節炎、急性肌腱炎滑液囊炎等,也可用於痛經的治療。

六、烯醇酸類吡羅昔康(piroxicam)本品為烯醇酸類衍生物。口服吸收完全,2~4h后血葯濃度達峰值,血漿tl/2長(36~45h),血漿蛋白結合率高。大部分藥物在肝臟被代謝。代謝產物及少量及少原型藥物自尿和糞便中排泄。一次服藥后,可多次出現血葯峰值,提示本品存在腸肝循環,作用迅速而持久,且不會在血中聚積。

七、吡唑酮類本類藥物包括保泰松(phenylbutazone)、布他酮(butazolidin)及其化謝產物羥基保泰松(oxyphenbutazone)。保泰松抗炎抗風濕作用強而解熱、鎮痛作用較弱;其抗炎作用也是通過抑制PG生物合成而實現。臨床主要用於治療風濕性及類風濕XX節炎、強直性脊柱炎。本葯對以上疾病的急性進展期療效很好;較大劑量可減少腎小管尿酸鹽的再吸收,故可促進尿酸排泄,可用於治療急性痛風。偶也用於治療某些高熱如惡性腫瘤寄生蟲病(急性絲蟲病、急性血吸蟲病)引起的發熱。

八、烷酮類萘丁美酮是一種非酸性、非離子前體藥物,口服吸收后,經肝臟轉化為主要活性產物6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA),該活性代謝物通過抑制攝護腺素合成而具有抗炎、鎮痛和解熱作用。其在體外還有抑制多形白細胞和單核細胞向炎症組織遷移的能力,並抑制炎症滲出物種某些水解酶活性。對胃黏膜的影響小,在治療劑量下不引起明顯的胃腸道損傷,對血小板和出血時間影響甚微,故出血和潰瘍發生率較低。另外,本品活性代謝物的半衰期為24小時故一天僅服一次,服用方便,依從性高。

九、異丁芬酸類舒林酸(sulindac)舒林酸是吲哚乙酸類衍生物。在體內轉化為磺基代謝物才有解熱、鎮痛、抗炎活性。效價強不及吲哚美辛,但強於阿司匹林。活性代謝產物z¨。為18h。適應證與吲哚美辛相似。因舒林酸在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉化成活性代謝產物,故胃腸反應發生率較低,。腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低於吲哚美辛。

3選擇性環氧酶-2抑製藥塞來昔布塞來昔布為口服膠囊,除活性成分外,尚含有一水乳糖十二烷基硫酸鈉聚乙烯吡咯烷酮羥甲基纖維素鈉硬脂酸鎂。200mg膠囊為不透明,白色,金帶標記標有7767和200字樣。 是一種新一代的化合物,具有獨特的作用機制即特異性地抑制環氧化酶-2(COX-2)。炎症刺激可誘導COX-2生成,因而導致炎性攝護腺素類物質的合成和聚積,尤其是攝護腺素E2,引起炎症、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制COX-2阻止炎性攝護腺素類物質的產生,達到抗炎、鎮痛及退熱作用。

羅非昔布本葯屬非甾體類抗炎葯。非甾體類抗炎葯可不同程度地抑制環氧化酶的兩個亞型(環氧化酶-1型和環氧化酶-2型)。抑制環氧化酶-1的藥物可引起胃腸道和腎髒的不良反應,其抗血小板活性也與該酶的抑制有關。相反,抑制環氧化酶-2的藥物主要產生抗炎和止痛作用,其止痛/抗炎作用與傳統非甾體類抗炎葯相似,但不良反應的發生率降低。本葯為特異性環氧化酶-2型(COX-2)抑製藥,故有止痛/抗炎作用,而胃腸道不良反應發生率較少。作用機制與塞利西卜相同。

尼美舒利尼美舒利是一種非甾體抗炎葯。可選擇性抑制環氧合酶Ⅱ,所以具有顯著的抗炎、鎮痛和解熱作用。國內外有大量的臨床文獻資料顯示,尼美舒利與布洛芬、對乙酰氨基酚 相比解熱鎮痛作用起效更快,不良反應相當。 2010年11月26日,在北京兒童用藥安全國際論壇上,相關醫學人員提醒,在兒童發熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利,該葯對中樞神經和肝臟造成損傷的案例時常出現。2011年5月20日,國家食品藥品監督管理局發布通知,修改尼美舒利說明書,並禁止尼美舒利口服製劑用於12歲以下兒童。