血癌

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白血病是一類造血細胞異常的克隆惡性疾病。其克隆中的白血病細胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在細胞發育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生積聚浸潤其他器官和組織,同時使正常造血受抑制臨床表現為貧血出血、感染及各器官浸潤癥狀

發病

  根據國外統計,白血病約占腫瘤發病率的3%左右,是兒童和青年中最常見的一種惡性腫瘤。白血病的發病率在世界各國中,歐洲和北美髮病率最高,其死亡率為3.2-7.4/10萬人口。亞洲和南美洲發病率較低,死亡率為2.8-4.5/10萬人口。

發病原因

  隨著分子生物學技術的發展,白血病的病因學已從群體醫學細胞生物學XX分子生物學的研究。儘管許多因素被認為和白血病發生有關,但人類白血病的確切病因至今未明。目前在白血病的發病原因方面,仍然認為與感染,放XX因素,化學因素,遺傳因素有關。

疾病分類

  根據白血病細胞的成熟程度和自然病程,白血病可分為急性和慢性兩大類。   一、急性白血病是一類造血干祖細胞來源的惡性克隆性血液系統疾病。臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現,病情進展迅速,自然病程僅有數周至數月。一般可根據白血病細胞系列歸屬分為急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)兩大類。   (一)急性粒細胞性白血病分型   1.FAB分型:   M0:未分化性粒細胞性白血病   M1:部分分化性粒細胞性白血病   M2:分化性粒細胞性白血病   M3:早幼粒細胞性白血病   M4:粒單細胞性白血病   M5:單核細胞性白血病   M6:紅白血病   M7:巨核細胞性白血病   2.WHO急性髓系白血病(AML)和相關前驅細胞腫瘤2008分類   1997年來自美、歐、亞等各大洲的國際血液病學家和腫瘤學家組成的臨床醫師委員會與病理學家共同討論,提出血液腫瘤疾病、白血病、淋巴瘤的新分類方法。在白血病FAB、MIC分類方法的基礎上,提出了WHO分類法,經過2年的臨床試用后,于1999年及2000年對新分類修定,做了進一步的解釋和認定,形成WHO 2000分類,在此基礎上又形成2008分類。   (二)急性淋巴細胞性白血病分型   ALL根據免疫表型不同可分為B-細胞和T-細胞兩大類。2000WHO將急性淋巴細胞白血病(ALL)分為三種亞型:(1)前體B細胞急性淋巴細胞白血病(細胞遺傳學亞型):t(9;22)(q34;ql1),(BCR/ABL);t(4;llq23),(MLL重排);t(1;19) (q23;p13);(E2A/PBX1);t(12;21) (p12;q22),(ETV/CBFα)。(2)前體T細胞急性淋巴細胞白血病(T—ALL)。(3)Burkitt細胞白血病。FAB分型中的急淋形態學亞型分型方法,因可重複性較差,現已基本放棄,不再把急性淋巴細胞白血病分為L1、L2、L3。 骨髓中幼稚細胞>25%時診斷採用ALL的名稱,幼稚細胞≤25%稱為母細胞淋巴瘤。   二、慢性白血病其特徵是有功能的已分化成熟細胞過度增生,因此慢性白血應是一種由於信號傳導不良或細胞增殖失控所至的疾患,而非成熟障礙所至。慢性白血病常見有慢性粒細胞性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。[1-3]

急性粒細胞白血病

疾病診斷

  1.癥狀和體征   (1)發熱:發熱大多數是由感染所致。   (2)出血:早期可有皮膚粘膜出血;繼而內臟出血併發彌散性血管內凝血。   (3)貧血:進行性加重。   (4)白血病細胞的浸潤表現:淋巴結、肝、脾腫大,胸骨壓痛。亦可表現其他部位浸潤,如出現胸腔積液腹腔積液心包積液,以及中樞神經系統浸潤等。   2.血細胞計數及分類:大部分患者均有貧血,多為中重度;白細胞計數可高可低,血塗片可見不同數量的白血病細胞;血小板計數大多數小於正常。   3.骨髓檢查:形態學,活檢(必要時)。   4.免疫分型   5.細胞遺傳學:核型分析、FISH(必要時)   6.有條件時行分子生物學檢測

鑒別診斷

  根據臨床表現血象和骨髓象特點,診斷一般不難。由於白血病類型不同,治療方案及預后亦不盡相同,因此診斷成立后,應進一步分型。此外,還應與下列疾病作鑒別。   1.骨髓增生異常綜合征:該病的RAEB及RAEB-T型除病態造血外,外周血中有原始和幼稚細胞,全血細胞減少染色體異常,易與白血病相混淆。但骨髓中原始細胞不到30%。   2.某些感染引起的白細胞異常 如傳染性單核細胞增多症,血象中出現異形淋巴細胞,但形態與原始細胞不同,血清中嗜異性抗體效價逐步上升,病程短,可自愈百日咳傳染性淋巴細胞增多症風疹病毒感染時,血象中淋巴細胞增多,但淋巴細胞形態正常,病程良性,多可自愈。   3.巨幼細胞貧血:巨幼細胞貧血有時可與急性紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細胞不增多,幼紅細胞PAS反應常為陰性。   4.再生障礙性貧血特發性血小板減少性紫癜: 血象與白細胞不增多性白血病可能混淆,但骨髓象檢查可明確鑒別。   5.急性粒細胞缺乏症恢復期:在藥物或某些感染引起的粒細胞缺乏症的恢復期,骨髓中早幼粒細胞明顯增加。但該症多有明確病因,血小板正常,早幼粒細胞中無Auer小體。短期內骨髓成熟粒細胞恢復正常。

疾病治療

  1.支持治療   急性白血病的診斷一旦可以確立,接下來的24~48h通常為患者接受誘導化療做準備,往往患者的一般情況越好對誘導化療的耐受性越強,下述的情況在幾乎所有的要接受誘導化療的患者均會遇到的情況。   1)利尿和糾正電解質平衡:維持適當的尿量是預防由於細胞崩解而導致腎功衰竭的重要手段。   2)預防尿酸性腎病。   3)血製品的正確使用:許多急性白血病的患者均伴有骨髓功能障礙,因此必須糾正癥狀性貧血及血小板減少。   4)發熱及感染的防治。   2.化學治療   (1)治療的目的   化學治療的目的是清除白血病細胞克隆並重建骨髓正常造血功能。兩個重要的原則更需明確:(1)長期緩解病例幾乎只見於有完全緩解(CR)的病例;(2)除了骨髓移植可做為挽救XX的手段外,對於開始治療的反應可以預測白血病病人的預后。儘管白血病治療的毒性較大,且感染是化療期間引起亡的主要原因,但未經治療或治療無效的白血病病人的中位生存期只有2~3個月,絕大部分未經治療的病例均死於骨髓功能障礙。化療的劑量並不應因細胞減少而降低,因為較低劑量仍會產生明顯的骨髓抑制改善骨髓功能方面幫助不大,但對於最大限度地清除白血病細胞克隆極為不利。   (2)化學治療的種類   1)誘導化療 是開始階段的高強度化療,其目的是清除白血病細胞克隆而取得完全緩解(CR)。   緩解后化療:是真對經誘導化療已取得完全緩解后的病人,為進一步消滅那些殘留的白血病細胞。目前誘導緩解的成功率較高,而治療的關鍵在於改進緩解后的鞏固治療。   2)鞏固治療 重複使用與誘導治療時相同或相似的劑量的化療方案,並在緩解后不久即給予。   3)強化治療 增加藥物的劑量(如HD-Arc-C)或選用非交叉性耐葯的方案,一般在取得緩解后馬上給予。   3.骨髓移植(BMT)   骨髓移植在AML治療中作用的臨床試驗缺乏質量控制研究。BMT在AML中的治療效果受多種因素的影響,移植相關死亡率、年齡、和其他預后因素等均應加以考慮。診斷時有預后良好因素的(如伴有t(8;21)、t(15;17),inv(16))患者,可不必考慮年齡因素使用標準的誘導緩解后治療。無預后良好因素者,尤其是骨髓細胞核型差的病例,應在第1次緩解后選擇自體或異基因BMT。第1次緩解后便採用無關供者的BMT的治療,這種骨髓移植是否值得進行應慎重考慮,既便是對於治療相關性AML或是繼發於骨髓異常增生的AML均屬臨床研究性質。   (1)異基因骨髓移植:近年來有關異基因骨髓移植的報導很多,但據估計最多有10%左右的AML患者真正適合進行配型相合的異基因骨髓移植。異基因骨髓移植一般在40或45歲以下的患者進行,但許多中心年齡放寬到60歲。第2次緩解的AML往往選擇異基因BMT,因為該類患者的長期生存率只有20%~30%。最近的隨機對照研究表明,第一緩解后即行BMT與先行緩解后治療當複發后第2次緩解后再行BMT兩組之間生存率上無差異。因此BMT應當用於2次緩解后的挽救治療、誘導失敗、早期複發、或某些高危病人。但適合的病例仍應XX前瞻性臨床研究以確定異基因BMT的效果。   (2)自體骨髓移植:採用骨髓或末梢血中的造血幹細胞,其優點是無GVHD、不需要供者以及年長者耐受性好。但明顯的缺點是白血病細胞的再輸入。隨著多種體外凈化方法的改進,自體BMT可能會成為早期強化治療的最佳方案。   4.靶向治療   (1)針對發病機制的分子靶向治療   最成功的是全反式維甲酸(ATRA)亞砷酸(ATO)治療急性早幼粒細胞白血病(APL),目前研究最多的是酪氨酸激酶抑製劑。甲磺酸伊馬替尼(Imatinib,STI571,格列衛)作為酪氨酸激酶抑製劑,針對bcr/abl融合基因的產物P210融合蛋白慢性粒細胞白血病治療中已取得成功,對Ph1+的急性淋巴細胞白血病患者也有效果;它還有另一重要靶點就是III型受體酪氨酸激酶(RTK)家族成員C-kit(CD117)。   (2)針對錶面分子的靶向治療   AML、正常粒系和單核系均高表達CD33,25%AML細胞表面也有表達,正常造血幹細胞和非造血組織不表達。單抗HUM195是重組人源化未結合抗CD33 IgG,經靜脈注XXXX體內后可以迅速與靶細胞結合,通過抗體依賴的細胞毒作用殺死靶細胞;藥物結合型單抗Mylotarg為CD33單抗與抗癌抗生素-卡奇霉素免疫連接物, 2000年5月獲FDA批准用於治療60歲以上的複發和難治性AML;抗CD33抗體還可以與放XX性同位素偶聯用於治療複發和難治性AML 及聯合白消安環磷酰胺作為AML骨髓移植前預處理方案,獲得較好成果。阿侖單抗(alemtuzumab)是人源化抗CD52單抗(產品有Campath),用於治療CD20陽性的複發或難治性急性白血病也取得一定效果。[1-6]

急性淋巴細胞性白血病

疾病診斷

  在成人骨髓中成熟淋巴細胞可高達25%,但正常骨髓中不應見到幼稚淋巴細胞。急性淋巴細胞性白血病的診斷標準是幼稚淋巴細胞占骨髓有核細胞的比例≥25%。   1.癥狀和體征   (1)發熱:發熱大多數是由感染所致。   (2)出血:早期可有皮膚粘膜出血;繼而內臟出血或併發彌散性血管內凝血。   (3)貧血:進行性加重。   (4)白血病細胞增殖浸潤表現:   1)肝、脾、淋巴結腫大:T細胞ALL常伴有縱隔淋巴結腫大。   2)骨關節疼痛:胸骨壓痛是常見癥狀之一。   3)神經系統白血病:多發生在白血病的緩解期,ALL比AML發病率高。   4)XX:多為單側性XX無痛性腫大。   2.血細胞計數及分類:大部分患者均有貧血,多為中重度;多數白細胞總數升高,血塗片可見不同數量的白血病細胞;血小板計數大多數小於正常。   3.生化檢查:血清尿酸濃度增高,部分患者乳酸脫氫酶(LDH)升高。   4.骨髓檢查:形態學,活檢(必要時)。   5.免疫分型:根據免疫分型,ALL分為前體B細胞ALL,成熟B細胞ALL和T細胞ALL。   6.細胞遺傳學:核型分析、FISH(必要時)   7.有條件時行分子生物學檢測

疾病治療

  與兒童相比所有的成人ALL均屬高危,儘管75%~80%的成人ALL可取得緩解

急淋誘導方案

,但只有30%~40%病例能長期無病生存。近幾年來強調更大劑量的誘導化療和緩解后治療,這使得長期無病生存率得到改善。   (一)急性淋巴細胞性白血病基本的化療方案   1,急淋誘導方案(如圖)   2,急淋白血病的鞏固和強化治療方案   成人急淋在獲得CR后,公認的觀點是繼續治療以維持緩解狀態。緩解后治療包括強化、鞏固治療和維持治療。鞏固和強化治療往往採用與誘導化療不同的化療方案,借此進一步消除體內殘留的腫瘤細胞。常用的藥物有阿霉素阿糖胞苷氨甲喋呤巰基嘌呤等藥物門間的組合方案。也有採用大劑量氨甲喋呤或阿糖胞苷等做為強化治療方案,其有效性仍不能完全肯定。   3,急淋白血病的維持治療   急性淋巴細胞性白血鞏固治療后通常要進行2年左右的維持治療,一般採用口服小劑量氨甲喋呤或巰基鳥嘌呤,也有採用長春新鹼或小劑量阿糖胞苷間隔給葯。   (二)MRC UK ALL Ⅻ/ECOG E2993—Therapy Schedule方案   歐洲MRC UK ALL Ⅻ/ECOG E2993方案治療1521例15歲到59歲的ALL患者,91%的患者取得了CR,總的5年生存率達到38%;治療相關死亡率為4.8%,死亡原因接近半數為感染,其他死因有多器官衰竭、出血、血栓栓塞、腫瘤崩解等。預后不良因素(高危因素)主要是Ph+、年齡≥35歲、初診時WBC計數B-ALL的WBC>30×109/L、T-ALL的WBC>100×109/L和誘導化療開始后達到CR的時間≥4周。此方案安全、有效率高,可作為成人ALL治療的一線選擇方案。[6-10]

慢性粒細胞白血病

  是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤,它的特點是產生大量不成熟的白細胞,這些白細胞在骨髓內聚集,抑制骨髓的正常造血;並且能夠通過血液在全身擴散,導致病人出現貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。

發病原因

  慢性粒細胞白血病的病因仍未明確,但認為費城染色體與該病密切相關,大約有90至95%的病人出現費城染色體。

臨床表現

  一、多發人群   慢性粒細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤,大約占所有癌症的0.3%,占成人白血病的20%;一般人群中,大約每10萬有1至2個人患有該病。慢性粒細胞白血病可以發生於任何年齡的人群,但以50歲以上的人群最常見,平均發病年齡為65歲,男性比女性更常見。   二、臨床分期   慢性粒細胞白血病進展緩慢,根據骨髓中白血病細胞的數量和癥狀的嚴重程度,分為三個期:慢性期、加速期和急變期。其中,大約有90%病人診斷時為慢性期,每年約3%至4%慢性期進展為急變期。   三、疾病癥狀   因為慢性粒細胞白血病進展比較緩慢,所以很多病人沒有癥狀,尤其在早期的病人,隨著疾病的進展,白血病破壞骨髓正常造血功能,浸潤器官,引起了明顯但非特異的癥狀。包含有:   1.貧血:表現為乏力頭暈、面色蒼白或活動后氣促等;   2.反覆感染且不易治好:主要由於缺少正常的白細胞,尤其是中性粒細胞;   3.出血傾向:容易出血、出血不止、牙齦出血大便出血月經不規則出血等,由於血小板減少引起;   4.脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。

疾病診斷

  慢性粒細胞白血病主要依靠血常規、骨髓穿刺活檢來診斷的;表現為外周血白細胞異常升高和骨髓大量的白血病細胞堆積。   一、慢性期   1.白細胞增多 (一般 >50 × 109/L, 範圍 20 to >500 × 109/L))。   2.外周血鹼性粒細胞增多。   3.外周血及骨髓原始細胞 <5%,可見大量中晚幼粒細胞。   二、加速期   1.外周血及骨髓原始細胞10–19% 。   2.外周血鹼性粒細胞≥20% 。   3.持續血小板減少。   4.出現白血病細胞克隆進化的細胞遺傳學。   三、急變期   1.外周血及骨髓原始細胞≥20%。   2.骨髓外原始細胞侵犯。

疾病治療

  慢性粒細胞白血病治療依賴於疾病的分期、年齡和健康狀況等。   一、慢性期   治療的目的是控制疾病進展和維持血細胞在正常範圍,可以使用羥基尿、干擾素或格列衛等。某些年輕病人可以考慮幹細胞移植以獲得治愈的機會。   治療方案:   1)酪氨酸激酶抑製劑(最佳推薦)   (1)伊馬替尼 400mg 口服 1/日。   (2)尼羅替尼 300mg 口服 2/日③達沙替尼 100mg 口服 1/日。   2)配型相合的相關或無關供者的異基因造血幹細胞移植(HSCT)(酪氨酸激酶抑製劑無法耐受時考慮)。   二、加速期和急變期   疾病進展加快,需要更加強烈的方案,治療的目的是清除白血病細胞,恢復骨髓造血功能或回到慢性期。   治療方案:   1)酪氨酸激酶抑製劑:尼羅替尼 或者達沙替尼   2)配型相合的相關或無關供者的異基因造血幹細胞移植(HSCT)(酪氨酸激酶抑製劑無法耐受時考慮)。   3)可採用新葯臨床試驗。   一些病人診斷時外周血出現大量的白細胞,引起血液循環阻力XX及血管堵塞,引起出血或高凝血症等,需要通過白細胞分離術或化療來降低白血病細胞數量。同時需要大量補液,將細胞壞死釋放出來的毒性物質排除體外。[11-15]

慢性淋巴細胞白血病

  是一種影響B淋巴細胞系的惡性腫瘤,它的特點是產生大量不成熟的淋巴細胞,這些細胞在骨髓內聚集,抑制骨髓的正常造血;並且能夠通過血液在全身擴散,導致病人出現貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。慢性淋巴細胞白血病是一種進展緩慢、惰性的腫瘤,患者通常保持無癥狀達數月至數年。

發病原因

  仍未明確。

臨床表現

  一、多發人群   慢性淋巴細胞白血病是一種相對少見的惡性腫瘤,大約占所有癌症的0.8%。慢性淋巴細胞白血病可以發生於任何年齡的人群,但以60歲以上的人群最常見,男性比女性更常見。   二、疾病癥狀   因為慢性淋巴細胞白血病進展比較緩慢,所以很多病人沒有癥狀,尤其在早期的病人,隨著疾病的進展,白血病破壞骨髓正常造血功能,浸潤器官,引起了明顯但非特異的癥狀。包含有:   1)貧血,表現為乏力、頭暈、面色蒼白或活動后氣促等。   2)反覆感染且不易治好,主要由於缺少正常的白細胞,尤其是中性粒細胞。   3)出血傾向:容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經不規則出血等,由於血小板減少引起。   4)淺表淋巴結腫大 、不明原因的消瘦及盜汗等。

疾病診斷

  急性淋巴細胞白血病主要依靠血常規、骨髓穿刺活檢來診斷的;表現為外周血白細胞異常升高和骨髓大量的白血病細胞堆積。根據慢性淋巴細胞白血病國際工作組的診斷標準是:外周血淋巴細胞≥10x109/L、骨髓淋巴細胞比例≥30%或出現單克隆免疫表型的淋巴細胞。

疾病治療

  慢性淋巴細胞白血病是一種惰性的淋巴系統腫瘤,患者可以維持無癥狀長約數月至數年,不需要治療。但對於某些出現癥狀等需要治療。   1. 出現下面任何一項與疾病相關的癥狀:   a.半年內體重下降≥10%   b. 明顯乏力 (如不能正常工作或日常生活)   c. 排除感染原因,體溫>38度,並持續超過2周   d. 排除感染因素,出現盜汗   2. 出現骨髓正常造血功能的衰竭,如紅細胞、血小板降低。   3. 自身免疫性貧血或血小板減少,並對激素治療不敏感。   4. 重度脾大或進展性脾大。   5. 巨大淋巴結 (如腫物最長徑超過 10 cm)或進展性淋巴結XX   6. 進展性淋巴細胞增多,且兩個月內增加超過50%;或淋巴細胞倍增時間小於6個月。   並非所有的CLL都需要治療,因無標準的治愈性方案,治療的目的仍然是姑息性。早期病例或病情穩定不需要抗腫瘤治療。口服烷化劑類的標準治療對於病例早期、病情穩定或無癥狀病例並不能延長生存期,相反實際上可能會縮短。有鑒於此,對於早期病例或病情穩定者的標準治療仍是觀察。治療方案主要是單葯或聯合化療,取決於病人的癥狀嚴重程度及化療耐受程度。[13][16-19]

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