慢粒

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全稱慢性細胞白血病慢粒是一種骨髓增殖疾病,其特點是粒細胞(包括已成熟的和幼稚階段的粒細胞)顯著增多,脾臟明顯腫大,絕大多數具有相對特異的ph標記染色體病程較緩慢。在疾病早期,這些細胞尚具有分化的能力,且骨髓功能是正常的。本病常于數年內保持穩定,最後轉變為惡性程度更高的疾病,大多以急性變而死亡。本病患者年齡在30~40歲間居多,20歲以下者罕見。

白血病臨床癥狀

  白血病起病急緩不一,但各類性白血病其發病原因及病理改變相類似,因而臨床均有貧血出血感染及侵潤的表現。   發熱:約百分之五十的病人以發熱為早期表現,其熱型不規則,體溫可在37.5-38度之間,亦可高達39度-40度,伴有畏寒出汗等癥狀。發熱的原因與成熟粒細胞減少免疫功能低下引起的繼發感染及白血病細胞的過渡增生。侵潤有關。一般來說,高熱,體溫達到39-40度以上,多由繼發感染引起的。特別是當中性粒細胞<1.0×10(9)/L時更易發生。感染的部位口腔、咽部、肺部、肛周、。泌尿系、及胃腸道為常見,有時查不到明顯的感染灶而出現嚴重的敗血症。致病菌多為病毒。格蘭陰性桿菌,如綠膿桿菌肺炎克雷白桿菌、產期桿菌等。其他如鏈球菌、金黃色葡萄球菌表皮、葡萄球菌等。長期大量應用抗生素時刻出現黴菌感染,以至高熱持續不退。   貧血 :可能為病人的首發癥狀,貧血呈漸進性的,早期不易發現,大部分病人就診時已有中至重度貧血。貧血的原因是白血病細胞的無線增殖,干擾了正常虹吸細胞的生長發育。及無效性紅細胞生成失血。或因應用化療藥物甲氨蝶呤阿糖胞苷)干擾了細胞的核算代謝而使貧血加重。   浸潤:1.肝脾淋巴結腫大:以急性淋巴細胞白血病多見,淋巴結呈輕度或中度腫大,大融合,無觸痛,縱膈淋巴結腫大常見於T淋巴細胞白細胞白血病。大多數急性淋巴細胞白血病極少數急性非淋巴細胞白血病患者有輕質中度的脾腫大。2.骨髓和關節:由於白血病細胞浸潤,病人常有胸骨下端壓痛,骨髓和關節疼痛多見於兒童,易誤診風濕。3.眼部表現:急性粒細胞白血病,白血病細胞可浸潤眼眶鼓膜,形成綠色瘤(因細胞內還有大量的過氧化酶),可引起眼球突出復視失明。也可直接浸潤視網膜脈絡膜視神經等引起相應癥狀。4.口腔及皮膚:急性單核細胞白血病,多見口腔黏膜皮膚浸潤,如齒齦腫脹、增生或巨舌變等。皮膚浸潤表現為淡紫色丘疹結節斑塊潰瘍等。非浸潤性皮膚病變如感染、單純皰疹帶狀皰疹等,皮膚活檢皮損印片可幫助診斷。5.心肺:據報導嚴重的癥狀,嚴重時可出現胸腔積液。心髒的表現多見於心包的浸潤,偶有心肌炎心力衰竭。6.中樞神經系統:白血病的化療治療,使病人的生存期明顯延長。但由於化療藥物難以通過血腦屏障,隱藏在中樞神經系統的白血病細胞不能有效被殺滅,因而引起中樞神經系統白血病。白血病細胞浸潤致腦膜或腦實質出現相應的臨床表現,如頭痛噁心嘔吐、視XX水腫、口眼歪斜、暈眩或大小便失禁等。嚴重者可出現昏迷,甚至死亡。(CNS-L)多見於兒童的急性淋巴細胞白血病,發生率可達36%~38%,也是化療緩解后複發的根源。7.XX浸潤:多見於急性淋巴細胞白血病,也是第二個髓外複發的部位。臨床上常承擔側或雙側瀰漫性腫大,質稍硬,有輕壓痛。個別白血病患者有XX異常XX,可能與海綿體內白血病栓子有關。此外白血病細胞還可浸潤其他器官,如消化道,泌XX,甲狀腺胰腺等,引起相應的臨床癥狀。   該病各年齡均可發生,但以中年最為常見。早期多無明顯癥狀,偶然因發現粒細胞增多或脾腫大而被確診。患者除有低熱消瘦乏力癥狀外,可因脾腫大壓迫胃腸而引起食慾減退、左上腹墜痛等消化道癥狀。晚期病例幾乎都有脾腫大,甚至可佔滿全腹而入盆腔,質地堅硬而表面光滑。脾栓塞或脾周圍炎併發症較其他白血病為多見。約40%的病人有肝腫大,約75%的病人有胸骨壓痛,但淋巴結腫大以及皮膚、眼眶及骨組織浸潤很少見,除非患者有急變傾向。當外周血白細胞>60×10'/L時可有視網膜靜脈擴張、增粗或出血,伴滲出物及結節等;當白細胞基數>200×10'/L時可發生白細胞淤滯症,可導致中樞神經系統出血、XX異常XX,甚至骨髓壞死。   血細胞的成熟過程分為三個階段:原始階段、幼稚階段和成熟階段。只有成熟的細胞才能發揮它的正常"功能",白血病就是我們血液中的原始細胞或者幼稚細胞太多了,這時候血細胞就不能完成自己的"本職工作",我們就會感覺到"生病"了。一般來說,原始細胞或者幼稚細胞越多,"疾病"就越嚴重。

慢性粒細胞性白血病

  慢粒是一種骨髓增殖性疾病,其特點是粒系(包括已成熟的和幼稚階段的粒細胞)產生過多。在疾病早期,這些細胞尚具有分化的能力,且骨髓功能是正常的。本病常于數年內保持穩定,最後轉變為惡性程度更高的疾病。本病患者以年齡在30~40歲間居多,20歲以下者罕見。   診 斷   1.臨床表現癥狀:起病緩慢,早期可以沒有任何癥狀,最早出現的自覺癥狀往往是乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進表現。脾腫大可引起左季肋部或左上腹沉重不適、食后飽脹的感覺。由於癥狀進展緩慢,就醫時往往離起病已有數月之久。較少見的癥狀有背痛四肢痛,因脾臟梗塞而覺左上腹或左下胸劇痛。晚期當血小板減少時皮膚、齒齦易出血,女性可有月經過多。白細胞過多的病人,有時可發現由於白細胞在血管內「阻滯」或栓塞而誘發的癥狀,如視力模糊呼吸窘迫以及XX異常XX等。在這些病例中,其白細胞計數常遠遠高於500×109/L。體征,最突出的體征是脾腫大,一般病人初次就診時常常已達臍平面以下,堅實、無壓痛,但如有新近發生的脾梗塞則有明顯的局部壓痛,並可以聽到摩擦音。慢粒有貧血和脾腫大時,須與肝硬化血吸蟲病、何傑金氏病相鑒別。肝臟亦常有中度腫大,但不如脾腫大顯著。皮膚及粘膜中度蒼白。淺表淋巴結多不腫大。胸骨下部常有輕至中度壓痛。晚期可出現皮膚和粘膜瘀點。眼底可出現靜脈充血白心的疲點。眼眶、頭顱以及乳房和其他軟組織可出現無痛性腫塊(綠色瘤)。   2.實驗室檢查 血象:白細胞計數高在100×109/L以上,血片中大多為中性桿狀核和晚幼粒細胞,其餘為分葉核、中幼粒、早幼粒和少數原始粒細胞。嗜酸性嗜鹼性粒細胞亦增多。早期血紅蛋白及紅細胞輕度減少,血小板正常或增加,晚期紅細胞和血小板減少。在血象方面須與類白血病反應相鑒別。   骨髓象:骨髓呈增生明顯至極度活躍,細胞分類與周圍血相似,骨髓片中,可見到各期粒細胞,其中以中、晚幼粒為主,原粒細胞及早幼粒較正常增多,但一般不超過5%~10%,嗜酸和(或)嗜鹼性粒細胞增多,紅細胞系相對減少,粒:紅約10~50:1,幼紅細胞和巨核細胞早期常增多,晚期減少。90%患者成熟的中性粒細胞鹼性磷酸酶活性明顯降低。   染色體檢查:Ph』染色體見於90%以上慢粒病人。Ph』染色體被認為是慢粒多能幹細胞腫瘤性標誌,少數慢粒病人Ph』染色體為陰性,根據有無Ph』染色體可將慢粒為Ph』陽性和Ph』陰性兩大類,前者預后優於後者。

病程

  慢粒自然病程可分為慢性期和加速期。大多數患者在慢性期可得到確診,經過一段慢性期后病程開始XX加速期,此時臨床各種癥狀較為明顯。急變期是指慢性粒細胞白血病轉變為急性白血病的過程,系大多數慢粒的終末期表現。急變可發生在慢性期的任何階段,臨床表現與其他急性白血病相似。

病因

  慢粒的病因迄今仍未完全明了,是物理化學遺傳等多因素疾患。   細胞遺傳學 慢粒患者有特異的細胞遺傳學異常,即伴標記染色體ph已得到公認。   GPD同工酶。 慢粒的克隆性質進一步亦為GPD同工酶的研究所證實,目前主要已知GPD的醫生基因密碼子定位在X染色體上,在女性體細胞中二個GPD調節參加基因僅其中之一處於活動狀態,作為GPD雜合子的女性體內應存在著二種細胞群體,即GPDA和B同工酶。研究指導發現攜帶有GPD同工酶的雜合子女性慢粒中其粒細胞單核細胞紅細胞及淋巴細胞僅有一種A型或B型的GPD同工酶,更進一步地提示慢粒的病變起源於多能幹細胞水平上細胞動力學。   慢粒時全身粒細胞總量有明顯增加,而這種數量的增加並非由於白血病細胞的迅速分裂和增殖,亦不是因成熟障礙所致是白血病細胞。通過增殖池以及血中的時間延長,以白血病化的幹細胞池擴大、正常造血幹細胞池縮小導致大量細胞的積聚脾臟因素。脾臟在慢粒發病機理中所起的作用雖尚未闡明,但許多實驗和臨床知名觀察表明脾臟有利於白血病細胞移居增殖和急變。

診斷

1.臨床表現癥狀

  起病緩慢,早期可以沒有任何癥狀,最早出現的自覺癥狀往往是乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進表現。脾腫大可引起左季肋部或左上腹沉重不適、食后飽脹的感覺。由於症

脾腫大

狀進展緩慢,就醫時往往離起病已有數月之久。較少見的癥狀有背痛或四肢痛,因脾臟梗塞而覺左上腹或左下胸劇痛。晚期當血小板減少時皮膚、齒齦易出血,女性可有月經過多。白細胞過多的病人,有時可發現由於白細胞在血管內「阻滯」或栓塞而誘發的癥狀,如視力模糊、呼吸窘迫以及XX異常XX等。在這些病例中,其白細胞計數常遠遠高於500×10^9/L。體征,最突出的體征是脾腫大,一般病人初次就診時常常已達臍平面以下,堅實、無壓痛,但如有新近發生的脾梗塞則有明顯的局部壓痛,並可以聽到摩擦音。慢粒有貧血和脾腫大時,須與肝硬化、血吸蟲病、何傑金氏病相鑒別。肝臟亦常有中度腫大,但不如脾腫大顯著。皮膚及粘膜中度蒼白。淺表淋巴結多不腫大。胸骨下部常有輕至中度壓痛。晚期可出現皮膚和粘膜瘀點。眼底可出現靜脈充血和白心的疲點。眼眶、頭顱以及乳房和其他軟組織可出現無痛性腫塊(綠色瘤)。

2.實驗室檢查

  血象:白細胞計數高在100×10^9/L以上,血片中大多為中性桿狀核和晚幼粒細胞,其餘為分葉核、中幼粒、早幼粒和少數原始粒細胞。嗜酸性及嗜鹼性粒細胞亦增多。早期血紅蛋白及紅細胞輕度減少,血小板正常或增加,晚期紅細胞和血小板減少。在血象方面須與類白血病反應相鑒別。   骨髓象:骨髓呈增生明顯至極度活躍,細胞分類與周圍血相似,骨髓片中,可見到各期粒細胞,其中以中、晚幼粒為主,原粒細胞及早幼粒較正常增多,但一般不超過5%~10%,嗜酸和(或)嗜鹼性粒細胞增多,紅細胞系相對減少,粒:紅約10~50:1,幼紅細胞和巨核細胞早期常增多,晚期減少。90%患者成熟的中性粒細胞鹼性磷酸酶活性明顯降低。 染色體檢查:Ph』染色體見於90%以上慢粒病人。Ph』染色體被認為是慢粒多能幹細胞的腫瘤性標誌,少數慢粒病人Ph』染色體為陰性,根據有無Ph』染色體可將慢粒為Ph』陽性和Ph』陰性兩大類,前者預后優於後者。 血液生化:血清維生素B12濃度及維生素B12 >結合力顯著增高為本病特點之一,增高的幅度白細胞增多程度成正比。增高的原因是大量正常的和白血病性粒細胞產生了過多運輸維生素B12的轉鈷蛋白I。血清尿酸濃度可以增高,尤其在化療時

WHO分期標準

  1、 慢性期(CML-CP)如上述,但臨床、血象、骨髓象不符合加速期和急變期標準。   2、 加速期(CML-AP)具有下列之一或以上者:   ⑴外周血白細胞及(或)骨髓中有和細胞中原始細胞占10%-19%。   ⑵外周血嗜鹼細胞≧20%,   ⑶與治療無關的持續性血小板減少(<100×10/L)或治療無效的持續性血小板數增高(>1000×10/L).   ⑷治療無效的進行性白細胞數增加和脾腫大。   ⑸細胞遺傳學示有克隆演變   病態巨核細胞伴有網硬蛋白或膠原蛋白增加及(或)有重度病態粒系細胞應考慮為CML-AP。但此點並未經大量臨床研究證明是AP的獨立標準,卻往往與上述特點之一成數點共存。   3、 急變期(CML-BP) 具有以下之一或以上者.   ⑴外周血白細胞或骨髓有核細胞中原始細胞占≧20%,約70%病人為急髓變,可以是中性粒細胞、是酸性粒細胞、嗜鹼粒細胞、單核細胞、紅細胞或巨核細胞的原始細胞,約20%-30%為急淋變。   ⑵髓外浸潤:常見部位是皮膚、淋巴結、脾、骨骼或中樞神經系統。   ⑶骨髓活檢示原始細胞大量聚集或成簇。如果原始細胞明顯地呈局灶性聚集於骨髓,即使其餘部位的骨髓活檢示為慢性期,仍可診斷為BP。

治療

1.治療原則

  對於慢粒的治療不必操之過急,白細胞計數在100×10^9/L以下的患者不需立刻治療、因為循環中主要是成熟的粒細胞,其體積較原始細胞小且具有較好的變形能力,白細胞計數在200×109/L以上者需採取積極治療措施。當前以採用細胞毒藥物作化療為主。對於那些因白細胞極度增生而出現的癥狀,如有XX異常XX、呼吸窘迫、視力模糊、心理變態等,則應在進行急性的白細胞除去術的基礎上聯用骨髓抑製劑進行治療。

2.化學治療

  有效的藥物有BUS(馬利蘭)、HU(羥基脲)、CTX、CLB、6-MP(6-巰基嘌呤)、MMC(絲裂霉素)。其中以BUS為首選藥物,其次為HU。BUS是目前最有效的藥物,緩解率在95%以上,服用方

馬利蘭

便為此葯之優點。用法為2mg每日3次,一直用至白細胞降至14×109/L以下停用或間歇給葯。一般規律是用藥1~2周自覺癥狀好轉,4~6周明顯好轉。當白細胞減至10×109/L時,減量至1~2mg/d,一直維持2~3個月。停葯后,如白細胞波動在10~50×109 >/L間,可考慮小劑量維持1年以上。白細胞減少到5~10×109/L血小板在100×109/L以下,或者有慢粒急變傾向才應停葯。馬利蘭的毒副作用主要是骨髓抑制,特別是血小板減少。   個別病人雖用藥量不大也會出現全血細胞減少恢復較慢。長期服用此葯可引起肺纖維化皮膚色素沉著。類似慢性腎上腺皮質功能減退的癥狀,XX缺乏或停經。 HU開始劑量為每日3g,口服。用后白細胞數下降很快。當降至20×109/L左右時,將劑量減至一半;降至10×109/L時,將劑量再減少。維持劑量約每日0.5~1.0g。一般不完全停葯,因停葯后白細胞計數很快上升。此葯優點是作用快;如果白細胞下降過多,停葯后能很快上升;副作用少。缺點是需經常驗血以指導治療。   另外,亦可聯合α-IFN(α-干擾素)治療慢粒。 方法,口服HU2.0~6.0g/d,同時皮下注XX。α-IFV300萬u,iv,每周3次,應用8~32周。當白細胞降至10×109/L,HU減少繼續用1~2周,根據情況停用或用小劑量。HU維持量為0.5~1.0/d,有條件者可繼續用。α-IFN300萬u,iv,每周一次。用藥期間每周查血常規2次,骨髓象每4周檢查一次。

3.放XX治療

  深部x線,用深部x線對全身和局部的肝脾區以及浸潤部位照XX。脾區照XX開始劑量為

深部x線儀器

50cGy,以後每日或隔日100~200cGy。白細胞降至20×109 /L時停止。對化療效果不佳或複發的可以用放療,據報道,其療效不低於BUS。核素32P治療,僅用於對BUS及脾區放療效果不佳者。32P劑量是根據白細胞增多程度而定,若白細胞總數>50×109/L,32P的開始劑量為1~2.5mCi,靜注。2周后再用1~1.5mCi,以後每隔2周給同樣劑量1次,待白細胞降至20×109/L時停用。在緩解期間,每1~3個月觀察1次,當白細胞>25×l09/L時,可再給1~1.5mCi。

4.脾切除

  脾臟可能是慢粒急變的首發部位,切除脾臟可能延緩急變和延長患者存活期。切除脾髒的手術指征:①確診為慢粒者;②對化療反應良好;③65歲以下且無大手術禁忌症者。慢粒急變是手術的禁忌症。

5.骨髓移植

  年齡在45~50歲在慢性期的病人,以親兄弟姐妹HLA相同的異基因骨髓作移植。移植成功者,一般能獲得長期的生存或治愈

6.其他治療

  化療前如果白細胞數在500×109/L以上,可先用血細胞分離機作白細胞除去術以迅速降低白細胞數,避免白細胞過多可能阻塞微血管而引起的腦血管意外的危險。化療開始時,特別是用Hu治療時,宜同時加用別嘌呤醇0.1g每日3次,以防止細胞破壞過多過速而引起尿酸腎症。

7.慢粒急變的治療

  慢粒急變的治療比急性白血病的治療困難,完全緩解僅10.7%,目前慢粒急變的治療方案如下:Ara-c(環阿糖胞苷)100mg/m2?d,第1~14天;ADM(阿霉素)30mg/m2?d,第1~3天;VCR2mg,第1天;上述藥物相繼靜脈輸注。PDN40mg/m?d,分次口服,第l~7天。疾病進展加快,需要更加強烈的方案,治療的目的是清除白血病細胞,恢復骨髓造血功能或回到慢性期。 治療方案:   1)酪氨酸激酶抑製劑:尼羅替尼 或者達沙替尼   2)配型相合的相關或無關供者的異基因造血幹細胞移植(HSCT)(酪氨酸激酶抑製劑無法耐受時考慮)。   3)可採用新葯臨床試驗

預后

  未經治療的患者的中數生存時間約為3.1年。無論化療或放療,初次治療的效果卻非常顯著,癥狀、體征可完全消失,血象、骨髓象恢復正常或接近正常,在發生急變之前,體力的恢復和一般健康情況往往都很好。但是生命的延長不多,中數生存時間約3~4(範圍l~10年)年,約15%可生存至5年或更長。Ph』染色體陰性的病人預后特別差。急變一旦發生后,大多於幾周至幾月內死亡。骨髓移植改變預后的情況前面已述。

慢粒併發症

  慢粒的併發症主要為出血、脾梗死呼吸窘迫綜合征全身衰竭等。