丙肝

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丙型病毒性肝炎,簡稱為丙型肝炎丙肝,是一種由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要經輸血針刺吸毒傳播,據世界衛生組織統計,全球HCV的感染率約為3%,估計約1.8億人感染了HCV,每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。丙型肝炎呈全球性流行,可導致肝臟慢性炎症壞死纖維化,部分患者發展肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)。一些數據顯示,未來20年內與HCV感染相關的死亡率(肝衰竭肝細胞癌導致的死亡)將繼續增加,對患者的健康和生命危害極大,已成為嚴重的社會和公共衛生問題。

疾病介紹

  丙型肝炎病毒是一種RNA病毒(HCVRNA),目前可分為6個不同的基因型及亞型,如1a、2b、3c等。基因1型呈全球性分佈,占所有HCV感染的70%以上。丙型肝炎病毒對一般化學消毒敏感,高溫加熱和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。

傳播途徑

  丙型肝炎主要有以下幾個傳播途徑:   1,血液傳播   ⑴ 經輸血和血製品傳播。由於抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測試劑質量穩定及少數感染者不產生抗-HCV,因此,無法完全篩出HCV陽性者,大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。   ⑵ 經破損的皮膚黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式,在某些地區,因靜脈注XX毒品導致HCV傳播占60%~90%。使用非一次性注XX器和針頭、未經嚴格消毒的牙科器械、內鏡、侵襲性操作和針刺等也是經皮傳播的重要途徑。一些可能導致皮膚破損和血液暴露的傳統醫療方法也與HCV傳播有關;共用剃鬚刀、牙刷紋身和穿耳環孔等也是HCV潛在的經血傳播方式。   2.XX:   3.母嬰傳播抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%,若母親在分娩時HCV RNA陽性,則傳播的危險性可高達4%~7%;合併HIV感染時,傳播的危險性增至20%。HCV病毒高載量可能增加傳播的危險性。   4.其他途徑:15%~30%的散發性丙型肝炎,其傳播途徑不明。   接吻、擁抱、噴嚏咳嗽食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。   急性感染丙型肝炎病毒后1~3周,在外周血可檢測到HCV RNA。通常潛伏期2-26周,平均50天;輸血感染者潛伏期較短為7~33天,平均19天。出現臨床癥狀時,僅50%~70%患者抗-HCV陽性,3個月后約90%患者抗-HCV陽轉。

疾病病理

  丙肝的病理改變與乙肝極為相似,以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。慢性肝炎可出現匯管區纖維組織增生,嚴重者可以形成假小葉即成為肝硬化。

發病機制

  HCV感染的發病機制主要包括免疫介導和HCV直接損傷兩種,病毒因素包括病毒的基因型、複製能力、病毒多肽免疫原性等;宿主因素包括人體的先天性免疫反應體液免疫和細胞免疫反應等。飲酒、免疫抑製劑的使用等因素對HCV的感染病程也有影響。

發病病因

  丙型肝炎病毒感染是致病根本原因,在外界因素的影響下,如飲酒,勞累,長期服用有肝毒性的藥物等,可促進病情的發展。

疾病分類

  丙型肝炎在臨床上可分為不同類型:   1,急性丙型肝炎   2,慢性丙型肝炎   3,丙肝肝硬化

臨床表現

  1,急性丙型肝炎:成人急性丙型肝炎病情相對較輕,多數為急性無黃疸型肝炎,ALT 升高為主,少數為急性黃疸型肝炎,黃疸為輕度或中度升高。可出現噁心食慾下降,全身無力,尿黃眼黃等表現。單純丙肝病毒感染極少引起肝功能衰竭。在自然狀態下,其中僅有15%的患者能夠自發清除HCV達到痊愈,在不進行抗病毒治療干預的情況下,85%的患者則發展為慢性丙型肝炎;兒童急性感染丙型肝炎病毒后,50%可自發性清除HCV。   2,慢性丙型肝炎:癥狀較輕,表現為肝炎常見癥狀,如容易疲勞,食慾欠佳,腹脹等。也可以無任何自覺癥狀。化驗ALT反覆波動,HCVRNA 持續陽性。有1/3的慢性HCV感染者肝功能一直正常,抗HCV和HCVRNA持續陽性,肝活檢可見慢性肝炎表現,甚至可發現肝硬化。   3,丙肝肝硬化:感染HCV 20-30年有10%~20%患者可發展為肝硬化,1%~5% 患者會發生肝細胞癌(HCC)導致死亡。肝硬化一旦出現失代償情況,如出現黃疸,腹水靜脈曲張XX出血肝性腦病等,其生存率則急劇下降。

併發症

  慢性丙型肝炎可以併發某些肝外表現:包括類風濕XX節炎、乾燥性結膜角膜炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合球蛋白血症B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉症等,可能是機體異常免疫反應所致。而丙肝肝硬化失代償期時,可以出現各種併發症:腹水腹腔感染上消化道出血,肝性腦病,肝腎綜合征,肝衰竭等表現。

診斷鑒別

輔助檢查

  診斷丙型肝炎需要酌情做如下檢查:   ⑴肝功能:包括血清ALT,AST, 總膽紅素直接膽紅素間接膽紅素白蛋白,球蛋白,膽鹼酯酶鹼性磷酸酶轉肽酶等。   ⑵ 丙肝病毒抗體抗HCV。⑶丙肝病毒定量:血清HCVRNA,了解丙肝病毒複製的活躍程度。   影像學包括腹部肝膽脾彩超,了解肝臟有無慢性損傷.必要時行腹部增強CT或核磁,以了解病情損傷程度。⑸肝臟瞬時彈性波掃描(Fibroscan):是一種無創檢查可用於慢性丙型肝炎患者肝臟纖維化程度評估。丙型肝炎患者評估肝臟纖維化程度對於確定治療方案非常重要. ⑹肝組織活檢:仍然是評估患者肝臟炎症分級與纖維化分期的金標準

鑒別診斷

  依靠HCV病毒學檢查可以鑒別。[1-2]

疾病治療

  在治療前應明確患者的肝臟疾病是否由HCV感染引起,只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。抗病毒治療目前得到公認的最有效的方案是:長效干擾素PEG-IFNα聯合應用利巴韋林,也是現在EASL已批准的慢性丙型肝炎治療的標準方案(standard of care,SOC),其次是普通IFNα或複合IFN與利巴韋林聯合療法,均優於單用IFNα。聚乙二醇(PEG)干擾素α(PEG-IFNα)是在IFNα分子上交聯無活性、無毒性的PEG分子,延緩IFNα注XX后的吸收體內清除過程,其半衰期較長,每周1次給葯即可維持有效血葯濃度。   直接作用抗病毒藥物(Direct-acting Antiviral Agents, DAA)蛋白酶抑製劑博賽匹韋Boceprevir(BOC)或特拉匹韋Telaprevir(TVR),與干擾素聯合利巴韋林的三聯治療,2011年5月在美國開始批准用於臨床,推薦用於基因型為1型的HCV感染者,可提高治愈率。博賽匹韋Boceprevir(BOC) 800mg 飯後,每天三次(每7-9小時),或特拉匹韋Telaprevir(TVR)750mg飯後(非低脂飲食),每日三次(每7-9小時)。期間應密切監測HCV RNA,若發生病毒學突破(血清HCV RNA 在最低值後上升>1 log),應停用蛋白酶抑製劑。

抗病毒治療的適應證

  (一)一般丙型肝炎患者的治療   1.急性丙型肝炎:有確切證據提示干擾素治療能夠降低急性丙型肝炎的慢性化比率,可在HCV感染急性肝炎發作后8-12周進行,療程為12-24周。最佳治療方案尚未最終確定,但早期治療對於基因1型高病毒載量(>800000log IU/ml)的患者更為有效。   2.慢性丙型肝炎:應在治療前評估患者肝臟疾病的嚴重程度,肝功能反覆異常者或肝穿組織學有明顯炎症壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者,易進展為肝硬化,應給予抗病毒治療。   3.丙型肝炎肝硬化:⑴ 代償期肝硬化(Child-Pugh A級)患者,儘管對治療的耐受性和效果有所降低,但為使病情穩定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等併發症的發生,建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。⑵ 失代償期肝硬化患者:多難以耐受IFNα治療的不良反應,有條件者應行肝臟移植術。   (二)特殊丙型肝炎患者的治療   1.兒童和老年人:有關兒童慢性丙型肝炎的治療經驗尚不充分。初步臨床研究結果顯示,IFNα單一治療的SVR率似高於成人,對藥物的耐受性也較好。65歲或70歲以上的老年患者原則上也應進行抗病毒治療,但一般對治療的耐受性較差。因此,應根據患者的年齡、對藥物的耐受性、併發症(如高血壓冠心病等)及患者的意願等因素全面衡量,以決定是否給予抗病毒治療。   2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促進HCV複製,加劇肝損害,從而加速發展為肝硬化甚至HCC,的進程。由於酗酒及吸毒患者對於抗病毒治療的依從性、耐受性和SVR率均較低,因此,治療丙型肝炎必須同時戒酒戒毒。   3.合併HBV或HIV感染者:合併HBV感染會加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的進展。對於HCV RNA陽性/HBV DNA陰性者,先給予抗HCV治療;對於兩種病毒均呈活動性複製者,建議首先以IFNα加利巴韋林清除HCV,對於治療后HBV DNA仍持續陽性者可再給予抗HBV治療。對此類患者的治療尚需進行深入研究,以確定最佳治療方案。   合併HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的進展,抗HCV治療主要取決於患者的CD4+細胞計數和肝組織的纖維化分期。免疫功能正常、尚無即刻進行高活性抗逆轉錄病毒治療(HAART)指征者,應首先治療HCV感染;正在接受HAART治療、肝纖維化呈S2或S3的患者,須同時給予抗HCV治療;但要特別注意觀察利巴韋林與抗HIV核苷類似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。對於嚴重免疫抑制者(CD4+陽性淋巴細胞<2×108/L),應首先給抗HIV治療,待免疫功能重建后,再考慮抗HCV治療。   4.慢性腎功能衰竭:對於慢性丙型肝炎伴有腎功能衰竭且未接受透析者,不應進行抗病毒治療。已接受透析且組織病理學上尚無肝硬化的患者(特別是準備行腎移植的患者),可單用IFNα治療(應注意在透析后給葯)。由於腎功能不全的患者可發生嚴重溶血,因此,一般不應用利巴韋林聯合治療。   5肝移植后丙型肝炎複發:HCV相關的肝硬化或HCC患者經肝移植后,HCV感染複發率很高。IFNα治療對此類患者有效果,但有促進對移植肝排斥反應的可能,可在有經驗的專科醫生指導和嚴密觀察下進行抗病毒治療。

抗病毒治療的禁忌症

  干擾素絕對禁忌症有10個:   1.妊娠   2 精神病史如嚴重抑鬱症   3. 未能控制的癲癇,   4.未戒斷的酗酒或吸毒者。   5.未經控制的自身免疫性疾病。   6.失代償期肝硬化   7. 有癥狀的心臟病。   8. 治療前粒細胞<1.0*109/L.   9治療前血小板<50**109/L.   10.器官移植者急性期(肝移植除外)   干擾素相對禁忌症有6個: 甲狀腺疾病,視網膜病銀屑病,既往抑鬱病史,未控制的糖尿病,未控制的高血壓。   利巴韋林的絕對禁忌症有5個:妊娠,嚴重心臟病,腎功能不全,血紅蛋白病,HB<80 g/L. 利巴韋林的相對禁忌症有3個:未控制的高血壓,未控制的冠心病,HB< 100 g/L。   抗病毒治療期間的藥物不良反應較多,需密切觀察及時處理   (一)IFNα的主要不良反應   為流感癥候群骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病食慾減退、體重減輕腹瀉皮疹脫髮和注XX部位無菌性炎症等。   1.流感樣癥候群:表現為發熱寒戰頭痛肌肉酸痛乏力等,可在睡前注XXIFNα,或在注XXIFNα同時服用非甾體類消炎鎮痛葯,以減輕流感樣癥狀。隨療程進展,此類癥狀逐漸減輕或消失。   2.骨髓抑制:一過性骨髓抑制主要表現為外周血白細胞血小板減少。如中性粒細胞絕對數≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,應降低IFNα劑量;1~2周后複查,如恢復,則逐漸增加至原量。如粒細胞絕對數≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,則應停葯。對於中性粒細胞明顯降低者,可用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。   3.IFNα可誘導自身抗體的產生:包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現,部分患者可出現甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風濕XX節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等,嚴重者應停葯。   4.精神系統表現:可表現為抑鬱、妄想症、重度焦慮精神病。其中抑鬱是IFNα治療過程中常見的不良反應,癥狀可從煩躁不安到嚴重的抑鬱症。因此,使用IFNα前應評估患者的精神狀況,治療過程中也要密切觀察。抗抑鬱葯可緩解此類不良反應。對癥狀嚴重者,應及時停用IFNα。   5.其他少見的不良反應:包括腎臟損害(間質性腎炎腎病綜合征急性腎衰竭等)、心血管併發症(心律失常缺血性心臟病心肌病等)、視網膜病變聽力下降間質性肺炎等,發生上述反應時,應停止治療。   (二)利巴韋林的主要不良反應   利巴韋林的主要不良反應為溶血和致畸作用。   1.及時發現溶血性貧血:須定期做血液學檢測,包括血紅蛋白、紅細胞計數和網織紅細胞計數。在腎功能不全者可引起嚴重溶血,應禁用利巴韋林。當Hb降至≤100g/L時應減量;Hb≤80g/L時應停葯。   2.致畸性:男女患者在治療期間及停葯后6個月內均應採取避孕措施。   3.其他不良反應:利巴韋林還可引起噁心、皮膚乾燥瘙癢、咳嗽和高尿酸血症等。   (三) 博賽匹韋Boceprevir(BOC)的突出不良反應是貧血和味覺障礙   (四) 特拉匹韋Telaprevir(TVR)的突出不良反應包括皮疹、瘙癢、貧血以及肛門直腸反應。[3-4]

疾病預后

  急性丙型肝炎干擾素抗病毒效果好,90%患者可獲得完全應答而徹底痊愈;慢性丙型肝炎病情相對較乙型肝炎為輕,經標準抗病毒方案治療,有機會清除病毒獲得痊愈。 部分患者感染20-30年後可出現肝硬化或肝癌

飲食注意

  丙型肝炎的飲食無特殊要求,急性期清談飲食,慢性肝炎飲食營養均衡即可。注意避免大量服用滋補類食物如甲魚湯人蔘類補品。

疾病預防

  (一)丙型肝炎疫苗預防   目前尚無有效疫苗預防丙型肝炎。   (二)嚴格篩選獻血員   嚴格執行《中華人民共和國獻血法》,推行無償獻血。通過檢測血清抗HCV、丙氨酸氨基轉移酶(ALT),嚴格篩選獻血員。應發展HCV抗原的檢測方法,提高對窗口期感染者的檢出率。   (三)經皮和黏膜途徑傳播的預防   推行安全注XX。對牙科器械、內鏡等醫療XX應嚴格消毒。醫務人員接觸患者血液及體液時應戴手套。對靜脈吸毒者進行心理咨詢和安全教育,勸其戒毒。不共用剃鬚刀及牙具等,理髮用具、穿刺和紋身等用具應嚴格消毒。   (四)XX的預防   對有性亂史者應定期檢查,加強管理。建議HCV感染者在XX時使用安全套。對青少年應進行正確的性教育。   (五)母嬰傳播的預防   對HCV RNA陽性的孕婦,應避免羊膜腔穿刺,盡量縮短分娩時間,保證胎盤的完整性,減少新生兒暴露于母血的機會。

專家觀點

  丙型肝炎抗病毒治療療程長,副作用較大,需要在有經驗的專家評估指導下安全用藥;在治療期間需及時評估療效,根據應答指導治療,並同時密切監控藥物的不良反應,盡量避免嚴重不良反應的發生。