視網膜母細胞瘤

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[介紹]

概述:  在嬰幼兒眼病中,是性質最嚴重、危害性最大的一種惡性腫瘤視網膜細胞瘤(retinoblastoma,RB)是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤,對視力和生命有嚴重的威脅和危害。發生於視網膜核層,具有家族遺傳傾向,多發生於5歲以下,可單眼、雙眼先後或同時罹患,本病易發生顱內及遠處轉移,常危及患兒生命,因此早期發現、早期診斷及早期治療提高治愈率、降低死亡率的關鍵。

[病因]

視網膜母細胞瘤是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因  確切病因不明。6%為染色體顯性遺傳,94%為散發病例。其中25%為遺傳突變,余為體細胞突變。亦有人認為與病毒感染因素有關。遺傳學類型及Rb基因的定位:90%的視網膜母細胞瘤(包括單眼和雙眼病例)表現為散發發病,10%的病例為家族性發病。視網膜母細胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類,其發生有3種情況:①約40%的病例屬於遺傳型,是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致,或正常父母XX細胞突變所致,為常染色體顯性遺傳。這類患者發病早,約85%為雙眼發病,有多個病灶,易發生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發病,其原因可能是視網膜母細胞瘤基因外顯不全。一般公認本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網膜母細胞瘤、有家族史的單眼視網膜母細胞瘤或多病灶的單眼視網膜母細胞瘤歸入遺傳型。②約60%的病例屬於非遺傳型,其發病系患者視網膜母細胞發生突變所致,不遺傳,發病較遲,多為單眼發病,單個病灶,不易發生第2惡性腫瘤。③少數遺傳型病例(約5%)有體細胞染色體畸變。主要表現為周圍血淋巴細胞中存在13號染色體長臂中間缺失。不同的病例缺失節段長短不同,但均累及13號染色體長臂1區4帶(13q14),經高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節段為13q14.2。這類患者除視網膜母細胞瘤外,依其染色體缺失節段大小不同,常伴有輕重不等的全身異常。主要表現為智力低下發育遲滯,還可出現小頭畸形多指畸形先天性心臟病。  (二)發病機制  1.Rb基因突變 Rb基因是人類發現的第1個腫瘤抑制基因,Rb基因的發現被公認為人類腫瘤學研究、細胞周期研究的一個重要里程碑。Rb基因定位於13q14,全長約180kb,共27個外顯子轉錄成1條長4.7kb的mRNA,編碼具有928個氨基酸殘基的Rb蛋白。大約80%的視網膜母細胞瘤可發現Rb基因突變,主要有4種類型:無功能(null)突變、閱讀框架內(in frame)突變、啟動子突變(點突變甲基化)和LOH。閱讀框架內突變的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突變的檢測主要靠Southern雜交,目前主要用定量PCR及直接DNA測序。通過對比患者腫瘤及外周血白細胞的Rb基因突變狀態可以較準確的預測該視網膜母細胞瘤是否會遺傳。Rb基因突變也被發現廣泛地存在於其他多種惡性腫瘤中。  2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被認為是人體所有組織細胞生長、發育、癌變的主要調控者,它抑制細胞生長、癌變,促進發育及分化。Rb蛋白定位在細胞核分子量約為110kDa。人體所有組織均可表達Rb蛋白,但在不同的發育階段表達特徵也不同。大多數視網膜母細胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達缺失或降低。Rb蛋白有多個結構域,最重要的是A/B結合袋(pocket)。通過A/B結合袋Rb蛋白可和多種蛋白質結合,如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原腺病毒E1A蛋白、XX狀病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白結合而失活可能是XX狀病毒致癌(如人類XX癌)的發病機制。Rb蛋白通過和E2F蛋白結合來抑制多種和細胞周期進程有關的基因的轉錄活性,從而抑制細胞周期的進程。  人體細胞尚有2個結構及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130,它們共同組成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白結合功能受其磷酸化狀態的影響,只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質結合。其磷酸化狀態由細胞周期素和細胞周期相關的蛋白激酶(cyclin dependent kinase,CDK)決定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)控制,主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各種細胞內或細胞外的信號控制(如創傷缺血等)。這樣由細胞信號、CKI、CDK和細胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、細胞周期相關基因共同組成了一個將細胞信號逐級傳遞給細胞周期相關基因的調節通路,即Rb通路。目前已證實人類所有腫瘤均存在Rb通路的異常。  3.視網膜母細胞瘤發生的多階段性  (1)啟動階段:Rb基因經2次突變而失活,啟動整個惡變過程,首先形成良性的視網膜細胞瘤。若無進一步的突變,腫瘤細胞可因進一步的分化而停止分裂,腫瘤靜止。第1突變10%是由父母遺傳而來,而大部分卻是在胚胎髮育過程的不同階段新形成的。這個時期的多種因素均可導致Rb基因的突變,如歐洲報告體外XX(IVF)的嬰兒中視網膜母細胞瘤發病率顯著提高,可能與IVF中大量使用促排卵劑對Rb基因的誘變作用有關。  (2)惡變階段:經過第3次突變(M3)良性的視網膜細胞瘤惡變成視網膜母細胞瘤。M3很可能與視網膜母細胞瘤中存在的染色體異常如i(6p)有關,可以阻止細胞凋亡細胞分化的發生。另外具有Rb基因突變的個體發生視網膜母細胞瘤的幾率比其他腫瘤高2000倍,而Rb基因突變廣泛存在於其他腫瘤。視網膜對Rb基因突變如此敏感,很可能也與M3有關。  (3)進展階段:視網膜母細胞瘤積累更多突變如1q+、16q-等,病變進一步惡化。

[食療]

視網膜母細胞瘤吃什麼好?

[預防]

視網膜母細胞瘤應該如何預防?

  建議患兒的直系親屬至少作一次眼科檢查。家中的其他幼兒應接受視網膜母細胞瘤的檢查;成人需接受視網膜細胞瘤檢查,這是一種相同基因引起的非惡性腫瘤。對沒有證據顯示患了癌症的直系親屬,可分析他們的脫氧核糖核酸(DNA),以了解他們是否帶有視網膜母細胞瘤的基因。  目前對視網膜母細胞瘤尚無有效的預防措施。但加強對經治療的患者及有高發風險的家庭定期隨訪觀察是一個積極的預防措施。現在可採取的另一個積極措施是開展遺傳咨詢產前診斷來減少患兒的出生。  1.隨訪 對每一例視網膜母細胞瘤患者,在經治療后,應根據其臨床、病理所見及Rb基因突變特點(遺傳型或非遺傳型)制定出一份隨訪觀察計劃。對高危家庭出生的每一個嬰兒亦應定期作全身麻醉眼底檢查。如果有條件,可以考慮<1歲,每3個月1次;<2歲,每4個月1次;3~5歲,每6個月1次;6~7歲每4年1次共15次。  2.遺傳咨詢 如何預測患者後代或其雙親再育子女罹患的風險,是減少視網膜母細胞瘤患兒出生及指導隨訪的一個重要問題。遺傳咨詢是達到這個目的的重要措施。目前可以在兩個水平上開展視網膜母細胞瘤的遺傳咨詢。  (1)以家係為基礎的遺傳咨詢:按視網膜母細胞瘤80%~90%的外顯率計算,有關本病的發病風險的遺傳咨詢可參考表1。     (2)通過對Rb基因突變的檢測來進行遺傳咨詢:DNA樣本可取自外周血白細胞和視網膜母細胞瘤瘤組織。多種基因突變檢測技術如Southern雜交、SSCP、DGGE等,基因劑量檢測技術如定量PCR,直接DNA測序均可應用。由於費用、時間的限制臨床上不可能對Rb基因全長180kb的序列進行全部檢測,一般集中在27個外顯子和外顯子附近0~20bp的內含子序列上(共約4kb)。Rb基因突變類型可是整個基因的缺失,也可小至點突變。一般可在瘤組織中發現兩個突變(可相同也可不同),如果在外周血白細胞中也存在其中的一個突變則可判斷為遺傳型視網膜母細胞瘤,如果在外周血白細胞中不存在突變則可判斷為非遺傳型視網膜母細胞瘤。對遺傳型視網膜母細胞瘤患者的親戚可采血檢查是否有相同的Rb基因突變,若有此突變則其本人及子女有90%患病的風險,若無則風險較低。在用DNA檢查進行遺傳咨詢時要注意嵌合(mosaic)和低外顯率(low penetrance)現象。  3.產前診斷 Rb基因突變檢測已成功應用於臨床產前診斷。對於遺傳型視網膜母細胞瘤家族的胎兒可於妊娠28~30周取羊水細胞作Rb基因突變檢測,若存在該家族的Rb基因突變,最好終止妊娠;若胎兒父母不願終止妊娠,可於妊娠33~35周行經XX的B超檢查,每周1~2次,觀察胎兒眼內是否形成腫瘤,若腫瘤已形成可在妊娠35周引產,立即對腫瘤進行激光治療。有報告經上述妊娠35周引產及激光治療的視網膜母細胞瘤,最終不僅保留了眼球,也保留了良好的視力。

[治療]

視網膜母細胞瘤治療前的注意事項?

  治療:(一)治療  視網膜母細胞瘤作為一發生在兒童的遺傳性眼內惡性腫瘤,影響患兒生命、視力、面部外形及心理髮育。診斷上涉及眼科、兒科、產科,治療上涉及眼科、腫瘤科(放療、化療)、兒科、麻醉科等。因此在對視網膜母細胞瘤的處理上,一定要強調多學科、多中心的合作。視網膜母細胞瘤的治療目標首先是挽救生命,其次是保留眼球及部分視力。治療原則應根據眼部及全身受腫瘤侵犯的情況而定。方法的選擇應根據腫瘤的大小和範圍,單側或雙側以及患者的全身情況而定。  常用的治療方法有手術治療(包括眼球摘除、眼眶內容摘除)、外部放XX治療、局部治療(光凝治療、冷凍治療、加熱治療、淺層鞏膜貼敷放XX治療)及化學治療等。近10年來國際上對視網膜母細胞瘤治療的概念逐漸發生了重大改變,主要表現在化學治療結合多次積極的局部治療(serial aggressive local therapy,SALT)逐步上升為一線治療,而外部放XX治療則降為二線治療,眼球摘除為三線治療。這一變化被認為是開創了視網膜母細胞瘤治療的新紀元。一般對於全身情況較好,病變局限的眼內期視網膜母細胞瘤(RE1~4級),無論單眼性或雙眼性,可選擇局部治療或化學治療結合局部治療;對於病變較大的眼內期視網膜母細胞瘤(RE4~5級),或腫瘤已擴散至眼外者,可選擇手術治療,必要時可聯合外部放XX治療和化學療法。對遺傳型視網膜母細胞瘤應避免外部放XX治療。  1.化學治療 單純的化學治療本身並不能完全治愈視網膜母細胞瘤,但常常可使腫瘤體積顯著縮小(被稱為化學減容術,chemoreduction)、繼發性的視網膜脫離復貼、轉移減少,從而使局部治療得以實施。對於遺傳型視網膜母細胞瘤,化學治療還可預防新的腫瘤灶及第2惡性腫瘤(特別是顱內的三側性視網膜母細胞瘤)的出現。目前已常與局部治療合併應用,以治療眼內期視網膜母細胞瘤。常用的藥物有長春新鹼、依托泊苷、卡鉑、環磷酰胺、環孢素A等。常用的方案是VEC方案,即長春新鹼、依托泊苷、卡鉑聯合應用6個療程,每個療程2天,療程間隔3周。由於視網膜母細胞瘤極易出現耐藥性,有時可短期加用大劑量的環胞霉素A來加以逆轉。在每個療程開始前1~3天進行全身麻醉下的眼底檢查(examination under anesthesia,EUA),記錄病情變化,同時可行視網膜的冷凍治療以增加化學藥物在眼內的積聚。一般2~3療程后腫瘤即明顯縮小,這時在EUA的同時開始局部治療(如光凝治療、冷凍治療)。6個療程完成後,每3~6周應進行1次EUA以記錄病情變化或局部治療效果。病情穩定后逐步延長EUA的間隔。這一治療方案可使約80%的RE1~3級,30%的RE4~5級的視網膜母細胞瘤患者免於外部放XX治療和眼球摘除,但對於播散於玻璃體腔和視網膜下間隙的腫瘤細胞效果較差。  對於眼外期和全身轉移期的視網膜母細胞瘤,化學治療常和手術治療(包括眼球摘除、眼眶內容摘除)、外部放XX治療聯合應用。對有脈絡膜、鞏膜、篩板轉移的病例,化學治療可防止腫瘤進一步向全身轉移。對於全身轉移期的視網膜母細胞瘤,可進行聯合自體幹細胞移植(autologous stem cell rescue,ASCR)的大劑量的化學治療:首先進行常規劑量的化學治療,以減少骨髓和血液中可能存在的腫瘤細胞;然後從骨髓或血液中收集造血幹細胞凍存;再進行大劑量的化學治療,最後將凍存的自體幹細胞回輸以恢復被抑制的造血系統。視網膜母細胞瘤的化學治療常產生全身性副作用,臨床應用時應有兒科和腫瘤科醫生配合進行。  2.局部治療 局部治療在視網膜母細胞瘤的治療中顯得越來越重要。其效果與腫瘤的厚度密切相關。一般認為<2mm為小腫瘤,只需單純的局部治療;2~4mm為中等大腫瘤,可單純用局部治療,但聯合化學治療更安全;>4mm為大腫瘤,局部治療必須聯合化學治療。常用的局部治療有以下4種方法:  (1)光凝治療:光凝治療系將強光源發出的光經光學系統聚焦在視網膜腫瘤區,借光熱(大約75℃)凝結作用截斷XX腫瘤的血管,或直接凝結腫瘤組織表面,以促使腫瘤細胞壞死萎縮。主要適用於未侵及視盤、黃斑中心凹、脈絡膜及玻璃體的局限性小腫瘤。常用的是532nm間接激光、1064nm連續波長Nd:YAG間接激光、810nm間接激光、810nm二極體經鞏膜直接激光。其方法是在腫瘤周圍光灼2圈,能量要達到使附近視網膜變白和供應腫瘤的血管閉鎖,但不能破壞Bruch膜,以免腫瘤細胞擴散至脈絡膜及日後產生脈絡膜新生血管。可同時光凝腫瘤表面,但應用大光斑以免腫瘤細胞擴散到玻璃體腔。較大的腫瘤可進行多次光凝,治療數周后腫瘤可消退成扁平瘢痕。  (2)冷凍治療:在化學治療開始前24h進行冷凍治療可以顯著提高玻璃體內化療藥物的濃度。冷凍治療適用於較小的腫瘤,特別是放XX和光凝治療較困難的赤道部以前的周邊部腫瘤。冷凍的溫度宜在-110~-90℃,每個冷凍點每次持續冷凍1min,解凍1min,如此循環重複3次。腫瘤包括在冷凍形成的冰球內,解凍時銳利的冰晶可破壞腫瘤結構。有效的治療一般在2~3周后腫瘤消退,脈絡膜萎縮,形成扁平的有色素包圍的瘢痕組織。應注意冷凍治療易併發裂孔性視網膜脫離。  (3)加熱治療:通過激光將腫瘤局部溫度提高到45℃左右,可增加卡鉑(carboplatin)對視網膜母細胞瘤的殺傷作用。常用與手術顯微鏡或間接檢眼鏡相連的二極體紅外線激光,光斑直徑0.4~2.0mm,能量150~1500mW,持續10~20min。約80%的眼內期視網膜母細胞瘤可獲控制。  (4)淺層鞏膜貼敷放XX療法:適用於直徑>10mm腫瘤經其他局部治療失敗的病例。目前主要使用60CO、125I貼敷板,將其縫在與腫瘤相應的鞏膜面,放置7天,當釋放出3.0~4.0Gy后再手術取除。  3.外放XX治療 視網膜母細胞瘤(尤其是未分化型)對放XX治療敏感,因此放XX治療是該病的有效療法。但外部放XX治療可顯著增加第2惡性腫瘤的發生率,並常引起患者顏面部畸形、乾眼症、輻XX性白內障、放XX性視網膜病變等,目前僅用於有廣泛的玻璃體或視網膜下播散者(RE5期)、或其他治療失敗者。常用的是60CO治療機和電子加速器,通過眼前部或顳側部照XX,總劑量為35~40Gy。  4.手術治療  (1)眼球摘除術:腫瘤充滿眼球,有向視神經、脈絡膜轉移的危險且無保留有用視力希望(RE4~5期),或合併新生血管性青光眼者以眼球摘除為首選治療。手術操作應十分輕柔,以防腫瘤細胞XX血循環,切除視神經應盡量長一些,不少於10mm。眼球摘除后可植入活動性義眼。  (2)眼眶內容摘除術:若腫瘤擴散到鞏膜或視神經,可行眼眶內容摘除術,術后應聯合放XX治療和化學治療。  5、光動力療法。  6、免疫療法。  (二)預后  1.生命預后 近200年來,視網膜母細胞瘤的生命預后已有很大改善。1個世紀前病死率為100%,由於診斷和治療技術的改進,目前在歐美及其他工業國家,本病病死率已下降到5%以下。生命預后與許多因素有關,如腫瘤的大小和部位,診斷和治療的遲早,治療措施是否合理等。預后亦與組織學改變有關,一般來說,分化程度好的較分化程度低的預后好;腫瘤限於視網膜者較侵犯脈絡膜、視神經或已有眼外擴散者好。死因分析,50%的患者死於腫瘤的眼外轉移,50%是由於發生了第2惡性腫瘤。  2.視力預后 單眼患者未受累眼的視力預后是良好的。在患眼摘除或治療后,另眼應定期檢查,多數患兒成年後,健眼視力良好。雙眼患者視力預后取決於病變範圍及治療效果。若腫瘤小未侵及視盤或黃斑中心凹附近,治療后可期望得到較好的視力,若腫瘤侵及視盤附近或黃斑中心凹,即使成功地根治了腫瘤,視力預后亦不佳。

視網膜母細胞瘤中醫治療方法

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視網膜母細胞瘤西醫治療方法

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[混淆]

視網膜母細胞瘤容易與哪些疾病混淆?

  典型的病例可通過病史和臨床檢查作出診斷,但不典型的病例,特別是當視網膜脫離掩蓋腫瘤或因出血、炎症反應造成玻璃體混濁時,診斷較為困難,常誤診為其他眼病。其他眼病也可誤診為視網膜母細胞瘤。臨床上有許多以瞳孔內有黃白色反光為主要特點的眼病應與本病鑒別。  1.轉移性眼內炎及葡萄膜炎 小兒高熱急性傳染病後,病原體(細菌、病毒等)引起視網膜血管阻塞,形成局限性黃白色病灶,進而導致玻璃體膿腫,則呈黃白色瞳孔。此外小兒肉芽腫性葡萄膜炎、周邊性葡萄膜炎有時亦呈白瞳。病史、超聲波、X線照相及前房穿刺細胞學檢查可資鑒別。  2.Coats病 多發生於6歲以上男性兒童少年,病程較長,發展較慢。視網膜血管廣泛異常擴張,常伴有血管瘤,視網膜下形成大片白色滲出,常伴有出血和膽固醇結晶,進而繼發視網膜脫離而呈白色瞳孔,超聲波檢查無實質性腫塊回波。寇次(Coats)病的根本性質是視網膜外層出血合併滲出性改變。雖有局限性增殖,甚至形成隆起或導致視網膜脫離。但病程緩慢,病變範圍較為廣泛,灰白色滲出物分佈在視網膜血管之後。除滲出物外,還可見出血斑和光亮小點(膽固醇結晶體)沉著。血管尤其靜脈顯示擴張、扭轉、紆曲,並有微血管瘤。病變常為進行性,新舊滲出物可交替出現,出血如果XX玻璃體,可形成增殖性玻璃體視網膜病變。本病患者年齡較在,多在6歲以上,且為青年男性,單眼受累。超聲波檢查,常無實質改變。  3.早產兒視網膜病變(晶狀體后纖維增生,Terry綜合征) 多發生於接受過高濃度氧氣治療的早產兒,氧對未成熟視網膜即未完全血管化的視網膜引起原發的血管收縮和繼發的血管增殖。常在生后2~6周雙眼發病。早期視網膜小動脈變細,靜脈迂曲擴張,新生血管形成。此後全部血管擴張,視網膜水腫、混濁、隆起、出血,隆起部可見增生的血管條索,向玻璃體內生長。晚期玻璃體內血管增生,結締組織形成,牽引視網膜形成皺褶,重則晶狀體后可見機化膜,散瞳后可見被機化膜拉長的睫狀突。病史和超聲波檢查可供鑒別。  4.原始玻璃體增生症 本病為眼部先天異常。原因為胎兒期的玻璃體動脈未消失並有增殖所致。表現為晶狀體後面有較厚的灰白色結締組織並伴新生血管。一般出生后即發現白瞳孔,見於足月產嬰兒,90%以上為單眼發病。多伴有小眼球、淺前房、瞳孔異常等。超聲波檢查可幫助鑒別。  5.視網膜發育不全、先天性視網膜皺襞、先天性脈絡膜缺損和先天性視網膜有髓神經纖維等 均為先天性眼底異常,嚴重者可呈白瞳孔。眼底檢查可以鑒別。  6.幼線蟲肉芽腫 犬弓蛔蟲(toxocara canis)卵被幼兒經口攝入后,在腸道孵化的幼蟲經睫狀動脈或視網膜中央動脈侵入眼內,可見於視網膜形成孤立的白色肉芽腫。患兒可伴有白細胞及嗜伊紅細胞增加,肝大,對犬弓蛔蟲血清抗體效價上升等。