同型胱氨酸尿症

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[介紹]

概述:  同型胱氨酸尿症(homocystinuria)又稱高胱氨酸尿症、假性Marfan綜合征,首先由Carson和Neill以及Gerrit-sen等人(1962)分別報告,是蛋氨酸由於酶缺陷而代謝紊亂所致的疾病,是一種含硫氨基酸先天代謝障礙性疾病,是累及眼、血管骨骼神經系統的綜合征。主要臨床表現是多發性血栓形成、智力不全、晶體異位和指(趾)過長等。有報道顯示多數患者的父母為近親結婚發病率約為1/2萬~4萬活產嬰兒,但各地區差異很大。

[病因]

同型胱氨酸尿症是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  同型胱氨酸尿症為染色體遺傳代謝性疾病,突變基因可能位於2號染色體短臂。系由含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸)降解代謝障礙而致病。

  (二)發病機制

  蛋氨酸為一種必需氨基酸,其主要轉換途徑是把分子中的硫轉移給L-同型半胱氨酸,再進一步轉化為胱氨酸。(Lalonge等,1994)在該病患者中的SLC3A1。基因中檢測到一個半胱氨酸,467位至蘇氨酸的突變,此突變基因能誘導氨基酸轉運活性幾乎完全消失。

  現已發現在這種轉化過程中,有多種酶的缺陷能引起某些氨基酸沉積于細胞內,同時伴有血清中其他氨基酸濃度升高。同樣,這種酶缺陷也可影響到同型半胱氨酸再甲基化轉化為蛋氨酸。蛋氨酸轉化到同型半胱氨酸的第一步是形成S-腺苷酰蛋氨酸。該反應甲硫氨酸腺苷酰轉移酶催化。正常時,ATP分子的腺苷酰被轉移到蛋氨酸上,形成腺苷基蛋氨酸,這樣以後就能參與幾種轉甲基反應。在正常人細胞內,S-腺苷基蛋氨酸轉甲基形成S-腺苷基同型半胱氨酸,後者可很快水解,並可與絲氨酸合成硫醚,其間經過一步轉硫反應也可再甲基化而形成蛋氨酸或氧化為同型胱氨酸。蛋氨酸代謝開始兩步反應受阻滯,可導致同型半胱氨酸沉積于組織中,同時尿和血清中的濃度也升高,蛋氨酸約占飲食蛋白中氨基酸的2.5%,在體內一部分合成組織蛋白,主要部分轉化為胱氨酸、同型胱氨酸及其他衍生物(圖1)。

  

  同型胱氨酸尿症根據其生化缺陷不同可分3型:

  1.胱硫醚合成酶缺乏型 簡稱合成酶型。此型最多見。由於從同型半胱氨酸轉化為胱硫醚的代謝途徑發生阻滯,因而血和尿中同型胱氨酸和蛋氨酸濃度都增多。蛋氨酸經中間代謝產物S-腺苷基蛋氨酸和S-腺苷基同型半胱氨酸轉化為同型半胱氨酸,後者可被氧化成同型胱氨酸或絲氨酸並結合成胱硫醚。形成胱硫醚的反應受胱硫醚合成酶催化,該酶需維生素B6作為輔酶。因此,部分病例使用劑量維生素B6治療有效。

  2.甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉移酶缺乏型 簡稱甲基轉移酶型。此型病人的甲基轉移酶酶蛋白本身的活性並未降低,而有輔酶(維生素B12)缺陷。正常時,同型胱氨酸經過甲基化作用可形成蛋氨酸,這種轉化是在甲基轉移酶催化下進行的,所需輔酶是維生素B12的活化型,即甲基維生素B12。本型是由於體內維生素B12代謝異常,不能將體內吸收的維生素B12在細胞內轉化為活性型的有輔酶功能的維生素B12所致。

  3.N5,10-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型 簡稱還原酶型,此型的功能是催化 N5,10-甲烯四氫葉酸還原為N5-甲基四氫葉酸。後者可為同型胱氨酸經甲基化而轉變為蛋氨酸的反應中提供甲基。該酶缺乏時,不能形成足夠的N5-甲基四氫葉酸,所以可引起同型胱氨酸甲基化不足而沉積于體內,同時出現同型胱氨酸尿症。

  正常時,胱硫醚合成酶存在於肝和腦組織內。此種酶缺乏時,酶活性只有正常的1%~2%。由於同型胱氨酸不能形成胱硫醚,所以血中的同型胱氨酸和蛋氨酸都增多,尿中也可排出大量的同型胱氨酸和一定量的蛋氨酸。

  甲基轉移酶缺乏引起的同型胱氨酸尿症,血漿中甲基B12減少,血和尿中同型胱氨酸和甲基丙二酸都增多,血中蛋氨酸不增高,甚至可以減少,這也是與胱硫醚合成酶缺乏型的主要不同之處。血和尿中胱硫醚增多,血中葉酸也增多。

  病理改變表現:各種器官內的血管(動脈靜脈)都表現為血管內膜纖維化增生、彈力纖維破壞和管腔狹窄或閉塞。主動脈有縮窄或擴張所致的主動脈瓣關閉不全。大血管中層變薄,動脈和靜脈有血栓形成。腦白質內有多灶性脫髓鞘性變、血管損害、多發性栓塞灶形成腦軟化及海綿樣變性。硬腦膜竇可見有血栓形成。于腦實質內還可見神經元喪失。本病代謝障礙與血栓形成,可能與高濃度的同型胱氨酸能激活凝血因子或改變蛋白多糖的結構有關。肝內可見有脂肪變性,伴有粗大線粒體及多泡性小體。腎內可見有上皮細胞腫脹。橫紋肌顯示有局灶性碎片形成「Z」帶破壞及肌絲結構紊亂。眼內組織最常見的改變是有小帶狀異常。骨骼改變為骨形成不良的骨質疏鬆

[癥狀]

同型胱氨酸尿症早期癥狀有哪些?

  由胱硫醚合成酶缺乏引起的同型胱氨酸尿症患兒在出生時正常,多於生后5~9個月起病。患兒發育延遲,身材矮小,直到1歲才能獨立坐著,到2歲才能勉強走路,呈鴨步態。小兒期以後反應遲鈍惡化,語言障礙智力障礙的程度因人而異,智力低下和反應遲鈍有發展較慢的傾向。除癲癇發作外,尚可出現其他神經系統癥狀如肌陣攣發作痙攣、深反XX亢進等。

  晶體脫位多在10歲左右才發生。在青春期,約90%的病例可出現這種眼部特徵性改變。晶體常向下脫位。晶體脫位的方位、發生時間和損害類型,均不同於馬方綜合征。本病還可發生虹XX和近視,而發生青光眼白內障視神經病變者則較少見。

  幾乎所有病人在青少年期都可出現骨質疏鬆,其他骨骼異常可有脊柱側彎、胸廓畸形高齶弓、膝XX伴有關節粗大和高足弓等。長管骨常細長,許多病例還可出現蜘蛛指,容易發生骨折。無馬方綜合征所特有的關節和韌帶鬆弛。

  發生靜脈閉塞和腦血管栓塞,在臨床上最為常見。而發生周圍動脈閉塞、肺動脈栓塞心肌梗死者則較少見。腎動脈栓塞可引起高血壓,冠狀動脈栓塞可發生心肌梗死,也可發生凝血酶原減少和肌病等。

  皮膚血管病變常引起皮膚網狀青斑,此外皮膚變薄,面頰部常顯著潮紅,頭髮常稀少、本病臨床表現具有一定的變異性,可出現以上所有特徵及嚴重智能發育障礙並早期死於血管病變。但也可僅有晶體脫位和輕度骨骼改變而無其他異常者。

  甲基轉移酶缺乏型的臨床表現輕重不等,可有智力發育延遲、馬方綜合征樣外觀、體格發育落後、反覆感染、不同程度的神經癥狀如驚厥等。部分病例可有巨幼紅細胞貧血肝脾腫大。晶體脫位、骨骼異常和血管閉塞則較少見。本型雖有甲基丙二酸尿,但沒有嚴重的酮症酸中毒癥狀。

  還原酶型同型胱氨酸尿症,在臨床上與以上兩型表現不同,其主要表現是神經系統癥狀如驚厥、智力低下、緊張症周圍神經病變、肌病、精神分裂症樣表現、肌張力增高、腱反XX亢進、共濟失調,沒有血管、骨骼和晶體癥狀。此型中還有一些病人以巨幼紅細胞性貧血、同型胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症為特徵,臨床上表現為小兒期有嚴重的巨幼紅細胞性貧血,煩躁不安消瘦,反覆感染,厭食噁心嘔吐腹瀉。無神經、骨骼、血管和眼部異常。

  實驗室檢查

  ①尿同型胱氨酸測定,可用篩查法,即硝普鈉試驗尿液1ml加入5%氰化鈉溶液,放置5分鐘,加入5%硝普鈉水溶液一滴,出現紅色或紫紅色為陽性,表示尿中有過量的含硫氨基酸。②確診要靠酶活性測定,可用皮膚成纖維細胞測定酶的活性,也可用此法檢出雜合子。③產前診斷可測羊水細胞的酶活性。

[食療]

同型胱氨酸尿症吃什麼好?

[預防]

同型胱氨酸尿症應該如何預防?

  1、本病時常染色體隱性遺傳,多數患者為父母近親結婚,根據此情況,可從加強「禁止近親結婚」的婚姻法這一角度來減少此病的病發率,有效的提高我國人們的身體素質

  2、本病預后取決於血管閉塞性疾病形成早晚、部位, 是青少年型心肌梗塞的少見原因之一, 需長期隨訪眼科醫生對於雙眼晶狀體脫位, 應高度警惕做好檢查及隨訪工作。

  3、糾正代謝紊亂 這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法。

  (1)飲食控制(禁其所忌):當代謝異常造成機體某些必需物質缺乏時,通過飲食加以補充;而當代謝物質發生貯積時,則限制此代謝物或其前身物質的攝入,來維持平衡。

  (2)產物替代:當重要的酶促反應產物不足而致病時,可直接補充相應的必需的終產物。

  (3)酶替代療法:直接給酶缺陷患者提供相應的正常的酶。

[治療]

同型胱氨酸尿症治療前的注意事項?

  (一)治療

  1.合成酶缺乏型的治療原則是限制蛋氨酸的攝入和應用大量維生素。早期應用低蛋氨酸飲食可以預防癥狀的發生。要補充胱氨酸,長期低蛋白飲食。應少食動物蛋白。可用黃豆扁豆等植物食品

  2.對甲基轉移酶缺乏型和還原酶缺乏型,不應限制蛋氨酸的攝入量,但其攝入量要適當。

  大劑量維生素的應用不僅適用於甲基轉移酶型和還原酶型,也適用於合成酶型。大劑量維生素B6用於合成酶型,可使約半數病例于數天內即出現生化代謝改進,以後長期應用可維持尿中不出現同型胱氨酸,使血中蛋氨酸含量也變為正常。對於維生素B6治療無效的病例,有時加用大量葉酸可有效,因患本病者葉酸也減少。此外,對限制蛋氨酸攝入的病例,由於動物蛋白入量不足,維生素Bl2也有缺乏,所以應予補充。對於甲基轉移酶缺乏型和還原酶缺乏型,更應給予大劑量的維生素B12或大劑量的葉酸,以改善同型胱氨酸的甲基化。還應補充甜菜鹼和其他前質膽鹼,以促進其甲基化作用。

  在確診同型胱氨酸尿症之後,臨床上常不易區分其酶缺陷類型,可首先給予大劑量維生素B6每天100~500mg,連用數周,對有效病例可以逐漸減量,有些病例的最低有效劑量為每天25mg,可按此量維持應用。對於單用維生素B6治療無效的病例,可再加用大劑量葉酸每天10~20mg,維生素B12每天0.5~1mg,有效者可長期聯合應用大劑量維生素,並逐步調整劑量。對於大劑量維生素完全無效的病例,可試用低蛋氨酸飲食,補充胱氨酸,並加用甜菜鹼。

  3.對症治療

  眼科手術治療並非禁忌,但需要謹慎行事,尤其全身麻醉極易誘發血栓形成,造成猝死。如果能補充水分,並在手術前後補充維生素B6 ,則95 %以上的病例在手術過程中不發生血栓栓塞現象。此為眼科醫生掌握的重點。

  (二)預后

  合成酶缺乏型預后較差,若不經治療,多於20~30歲死於血管併發症。少數甲基轉移酶缺乏型,可早期死於反覆感染。還原酶缺乏型可存活到成人。

同型胱氨酸尿症中醫治療方法

暫無相關信息

同型胱氨酸尿症西醫治療方法

暫無相關信息

[檢查]

同型胱氨酸尿症應該做哪些檢查?

  1.尿同型胱氨酸測定:可用篩查法,即硝普鈉試驗:尿液1ml加入5%氰化鈉水溶液,放置5分鐘,加入5%硝普鈉水溶液一滴,出現紅色或紫紅色為陽性,表示尿中有過量的含硫氨基酸。

  2.酶活性測定:可用皮膚成纖維細胞測定酶的活性,也可用此法檢出雜合子。

  3.產前診斷:可測羊水細胞的酶活性。

  4.X線檢查:可見骨質疏鬆,椎體背側呈雙凹形,以及脊柱側彎等。眼部癥狀多有晶體脫位,多發生於3~10歲間,常伴青光眼,視網膜剝離

  5.血管鈣化血管造影血管內膜呈條紋波浪狀外觀,體循環和肺血管阻塞(血栓形成和栓塞)。

[混淆]

同型胱氨酸尿症容易與哪些疾病混淆?

  1、應首先排除馬方綜合征。

  二者的共同點是晶體異位、蜘蛛指趾、心血管癥狀。但遺傳方式和病情發展不同。本病為隱性遺傳,馬凡氏綜合征常染色體顯性遺傳,指趾細長自初生即可見到;而同型胱氨酸尿症在初生為正常,數年後骨骼的生長不成比例,而四肢加長,此外還有血栓栓塞癥狀,骨質疏鬆,椎骨有雙凹畸形等。更重要的是馬凡氏綜合征沒有本病那種生化代謝異常。

  臨床通過血管造影, CD I、MR I 以及病史、體檢、化驗相區別, 尿同型胱氨酸定性試驗是二者鑒別的主要依據

  2、臨床上還需與引起神經、骨骼異常的黏脂貯積症相區別。通過有關實驗室檢查和X線表現,很容易區分。

  3、本病三型的生化缺陷不同,治療方法也不一樣,故必須將三型加以區分。本病三個臨床分型的鑒別見表1。