B細胞

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B淋巴細胞的祖細胞存在於胎肝(胚胎小鼠14天或通順兒8-9周)的造血細胞島(islanksofhaemopoieticcells)中,此後B淋巴細胞的產生和分化場所逐漸被骨髓所代替。B淋巴細胞(blymphocytes)簡稱B細胞,成熟的B細胞主要定居於淋巴結皮質淺層的淋巴小結和脾髒的紅髓和白髓的淋巴小結內。B細胞在抗原刺激下可分化為漿細胞合成分泌免疫蛋白,主要執行機體的體液免疫(humoralimmunity)。

簡介

B淋巴細胞(HE染色

[1]  B淋巴細胞亦可簡稱B細胞。來源於骨髓的多能幹細胞。在禽類是在法氏囊發育生成,故又稱囊依賴淋巴細胞(bursa dependent lymphocyte)/骨髓依賴性淋巴細胞簡稱B細胞,是由骨髓中的造血幹細胞分化發育而來。與T淋巴細胞相比,它的體積略大。這種淋巴細胞受抗原刺激后,會增殖分化出大量漿細胞。漿細胞可合成和分泌抗體並在血液循環。B細胞淋巴瘤是一種最常見的淋巴細胞白血病,有關這種疾病的研究不斷湧現。在哺乳類是在類囊結構的骨髓等組織中發育的。又稱骨髓依賴淋巴細胞。從骨髓來的幹細胞或前B細胞,在遷入法氏囊或類囊器官后,逐步分化為有免疫潛能的B細胞。成熟的B細胞經外周血遷出,XX脾臟、淋巴結,主要分佈于脾小結、脾索及淋巴小結、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小結中,受抗原刺激后,分化增殖為漿細胞,合成抗體,發揮體液免疫的功能。目前使用的大多數疫苗就是通過刺激這類B淋巴細胞產生抗體的。B細胞在骨髓和集合淋巴結中的數量T細胞多,在血液和淋巴結中的數量比T細胞少,在胸導管中則更少,僅少數參加再循環。B細胞的細胞膜上有許多不同的標誌,主要是表面抗原及表面受體。這些表面標誌都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。 B1細胞為T細胞非依賴性細胞。B2為T細胞依賴性細胞。B細胞在體內存活的時間較短,僅數天至數周,但其記憶細胞在體內可長期存在。

分化

綜述

  哺乳類動物B細胞的分化過程主要可分為前B細胞、不成熟B細胞、 成熟B細胞、活化B細胞和漿細胞五個階段。其中前B細胞和不成熟B細胞的分化是抗原非信賴的,其分化過程在骨髓中進行。抗原依賴階段是指成熟B細胞在抗原刺激后活化,並繼續分化為合成和分泌抗體的漿細胞,這個階段的分化主要是在外周免疫器官中進行的。

前B細胞(pre-Bcell)

  前B細胞是從骨髓中淋廠幹細胞分化而來,只存在於骨髓和胎肝等造血組織。前B細胞胞漿中可檢測到IgM的重鏈μ鏈,但無輕鏈,也無膜表面Ig的表達,因此缺乏對抗原的反應能力。末端脫氧核甘酸轉移酶(terminal deoxy nucleotidyl transferase TdT)以及共同型急性淋巴母細胞白血病抗原(common acute lymphoblastic leukaemia antigen CALLA)即CD10可表達在前B細胞,XX非成熟B細胞后這兩種標誌即消失,因此TdT和CD10對於區分前B細胞與B細胞其它發育階段非常有用。CD19、CD20和MHCⅡ類抗原在此階段開始表達。前B細胞對抗原沅應答能力。

不成熟B細胞(immature B cell)

  開始表達mIgM,但如與抗原結合,則產生負應答,使B細胞轉變為受抑制狀態,不能繼續分化為成熟的B細胞,這是形成自身免疫耐受的機制之一。不成熟B細胞CD19、CD20和MHCⅡ類抗原表達量增加,並可開始表達CD21抗原。

成熟B細胞(matrue B cell)

  骨髓中發育成熟B細胞經血液遷移至外周淋巴器官,此時膜表面同時表達mIgM和mIgD,mIgD的表達防止了B細胞與抗原結合后所引起的免疫耐受。成熟B細胞表達補體受體1(CR1)、致有絲分裂原受體以及多種細胞因子受體。

活化B細胞(activated B cell)

  成熟B細胞被相應抗原或多克隆刺激劑刺激后成為活化B細胞,斷而發生增殖和分化,在此過程中,膜結合Ig水平逐漸降低,而分泌型Ig逐漸增加,並可發生免疫球蛋白基因重鏈類別轉換。活化B細胞中的一部分可分化為小淋巴細胞,停止增殖和分化,並可存活數月至數年,當再次與同一抗原接觸時,很快發生活化和分化,產生抗體的潛伏期短,抗體水平高,維持時間長,這種B細胞稱為記憶B細胞(memory B cell)。

漿細胞(plasma cell PC)

  又稱抗體分泌細胞(antibody secreting cell)。成熟B細胞接受抗原刺激后,在抗原提呈細胞和Th細胞的輔助下成為活化B細胞,進而分化為漿細胞,合成和分泌各類免疫球蛋白,同時獲得了PC-1(plasma cell antigen-1)等漿細胞特異性標誌,而mIg,MHCⅡ類抗原、CD19、CD20、CD21等標記消失。

發育

綜述

  鳥類的法氏囊是B細胞分化的場所。哺乳類動物在胚胎早期,B細胞分化的最早部位卵黃囊,此後在脾和骨髓,出生后則在骨髓內分化成熟。 B細胞分化過程可分為二個階段,即抗原非依賴期和抗原依賴期。在抗原非依賴期,B細胞分化與抗原刺激無關,主要在中樞免疫器官內進行。而抗原依賴期是指成熟B細胞受抗原刺激后,可繼續分化為合成和分泌抗體的漿細胞階段,主要在周圍免疫器官內進行。

骨髓微環境

  早期B細胞的增殖與分化,其發生是與骨髓造血微環境(hemopoietic inductive microenviroment HIM)密切相關。HIM是由造血細胞以外的基質細胞(stroma cell)及其分泌的細胞因子和細胞外基質(extracellular matrix ECM)組成。基質細胞可包括巨噬細胞血管內皮細胞、纖維母細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞等。由間質細胞分泌的纖粘連蛋白、膠原蛋白及層粘連蛋白等形成細胞外基質,此外還可合成和分泌眾多的細胞因子。HIM的作用主要是通過細胞因子可調節造血細胞的增殖與分化,通過粘附分子可使造血細胞與間質細胞相互直接接觸,有利於造血細胞的定位和成熟細胞的遷出。

B細胞在骨髓內的發育

  B細胞與其它血細胞一樣,也是由骨髓內多能幹細胞分化而來。認為T和B細胞可能來自共同的淋巴樣幹細胞,但對基分化途徑、分化部位以及其特異的表面標誌尚未明確,有待進一步研究。   已證明,B細胞在骨髓內的發育,可經過祖B細胞(pro-B)、前B細胞(pre-B)、不成熟B細胞(immature B)及成熟B細胞(mature)幾個階段。成熟B細胞釋放至周圍

淋巴細胞

  淋巴組織,構成B細胞庫,在此階段經抗原刺激后,可繼續分化為合成和分泌抗體的漿細胞,即抗原依賴的分化階段。B細胞在骨髓內分化各階段的主要變化為免疫球蛋白基因的重排和膜表面標誌的表達。B細胞在發育分化過程中,同樣也經歷選擇作用,以除去非功能性基因重排B細胞和自身反應性B細胞,形成周圍成熟的B細胞庫。   1.祖B細胞 這種發育早期的B細胞,發生在人胚胎約第9周開始,小鼠約第14天開始。尚未表達B細胞系的特異表面標誌,也未發生lg基因重排,仍處於胚系基因(germline)階段。但祖B細胞的晚期可出現B系特異標誌,Thy-1 、Tdt 、B200 、mb-1 等分子。   2.前B細胞 是由祖B細胞分化而來,約占成人骨髓有核細胞的5%。前B細胞能檢出的最早標誌是lg重鏈基因重排,隨後在胞漿中可檢測出IgM的重鏈分子,即μ鏈。但無輕鏈基因重排,因此也無膜Ig表達。   但在小鼠前B細胞株中,克隆出二個前B細胞特有的基因,並與Cγ與Vγ同源,分別命名為λ5和Vpre-B基因,在人也證明前B細胞中存在此種基因。它們編碼的蛋白Vpre-B和λ5可非共價結合,形成偽輕鏈(pseudo L chainФl)或替代輕鏈(surrogate L chain)。此偽L鏈可與μ鏈結合形成μ重鏈與偽L鏈複合體,並表達於前B細胞膜上構成其受體,與信號傳導有關,對前B細胞的進一步分化具有重要作用。   此階段還表達MHCⅡ、Tdt、CD19、CD10、CD20和CD24等分化抗原。其中CD19、CD20、和CD22在胞漿中的出現均早於μ鏈。前B細胞對抗原無應答能力,不表現免疫功能。   3.不成熟B細胞 此階段發生L鏈基因重排,故可組成完整的IgM分子,並表達于膜表面(IgM),可稱為Bμ細胞。此種細胞如與抗原結合,易使膜受體交聯,產生負信號,使B細胞處於受抑狀態,不能繼續分化為成熟B細胞。這種作用可能是使自身反應B細胞克隆發生流產,是形成B細胞自身耐受的機制之一。不成熟B細胞開始喪失Tdt和CD10,但可表達CD22、CD21及FcR。同時CD19、CD20以及MHCⅡ類分子表達量增加。   4.成熟B細胞 隨著B細胞的進一步分化,可發育為成熟B細胞,並離開骨髓XX周圍免疫器官。此時膜表面可同時表達sIgM和sIgD,但其V區相同,而C區不同,故其識別抗原特異性是相同的。成熟B細胞可發生於一系列膜分子變化,可表達其它多種膜標誌分子,如絲裂原受體、補體受體Fc受體、細胞因子受體,病毒受體以及一些其它分化抗原等。   5.漿細胞(PC) 成熟B細胞可在周圍淋巴器巴接受抗原刺激,在TH細胞抗原呈遞細胞的協助下,及其產生的細胞因子作用下可使B細胞活化,增殖並分化為合成和分泌抗體的漿細胞。此階段B細胞可逐漸丟失一些膜分子如CD19和CD22等。並可發生Ig的類別轉換,從產生IgM轉換為產生Igg 、IgA或IgE的B細胞。   在此期分化過程中,有部分B細胞可恢復為小淋巴細胞,並停止增殖和分化,SIgD可消失,且壽命長,可生存數月至數年。當再次與同抗原相接觸時易於活化和分化,故稱此種細胞記憶B細胞,與機體的再次免疫應答相關。   當成熟B細胞分化為漿細胞時,B細胞表面的部分標誌消失,並出現一些新的漿細胞特有標誌,如漿細胞抗原-1(PCA-1)等分子。一種漿細胞只能產生一種類別的Ig分子,並且喪失產生其它類別的能力。漿細胞壽命長較短,其生存期僅數日,隨後即死亡。

膜表面

綜述

  B細胞表面有多種膜表面分子,籍以識別抗原、 與免疫細胞免疫分子相互作用,也是分離和鑒別B細胞的重要依據。B細胞表面分子主要有白細胞分化抗原、MHC以及多種膜表面受體。

CD抗原

  在B細胞表面重要的CD抗原,與B細胞識別、粘附、活化有關的CD分子結構和功能

B淋巴細胞

  。應用某些B細胞CD抗原相應的單克隆抗體鑒定和檢測B細胞的數量、比例、不同的分化階段和功能狀態。

主要組織兼容性複合體抗原(MHC)

  B細胞不僅表達MHCI類抗原,而且表達較高比便和密度的MHCⅡ類抗原。除了漿細胞外,從前B細胞至活化B細胞均表達MHCⅡ類抗原。B細胞表面的MHCⅡ類抗原在B細胞與T細胞相互協作時起重要作用,此外,還參與B細胞作為輔佐細胞的抗原提呈作用。

膜表面受體

  B細胞膜表面具有多種類型的受體。   1.膜表面免疫球蛋白(surface membrane immunoglobulin mIg)這是B細胞特異性識別抗原的受體,也是B細胞重要的特徵性標誌。不成熟B細胞表達mIgM,成熟B細胞又表達了mIgD,即同時表達mIgM和mIgD,有的成熟B細胞表面還mIgG、mIgA或mIgE。在B細胞分化過程中,前B細胞的胞漿中可有IgM的重鏈μ鏈,但無mIgM;當發育為不成熟B細胞時,胞漿中μ鏈消失,胞膜上開始表達mIgM。在單個B細胞表面所有Ig的可變區都由相同的VH和VL基因所編碼,因此它們的獨特型和結合抗原的特異性是相同的。抗原刺激后的B細胞mIgD很快消失,記憶B細胞表面不存在mIgD。作為B細胞受體(B cell receptor BCR)的mIgM外,還有Igα和Igβ兩種多肽鏈,分別命名為CD79a和CD79b,共同與mIg形成BCR複合物。   2.補體受體(complement receptor CR) B細胞膜表面具有CR1和CD2。CR1(CD35)可與補體C3b和C4b結合,從而促進B細胞的活化。CD2(CD21)的配體是C3d,C3d與B細胞表面CR2結合亦可調節B細胞的生長和分化。   3.EB病毒受體 CR2(CD21)也是EB病毒受體,這與EB病毒選擇性感染B細胞有關。在體外可用EB病毒感染B細胞,可使B細胞永生化(immortlaized)而建成B細胞母細胞樣細胞株,在人單克隆抗體技術免疫學中有重要應用價值。在體內,EB病毒感染與傳染性單核細胞增多症、Burkitt氏淋巴瘤以及鼻咽癌等的發病有關。   4.致有絲分裂原受體 美洲商陸絲分裂原(poke weed mitogen PWM)對T細胞和B細胞均有致有絲分裂作用。在小鼠,脂多糖(lipopolysaccharide LPS)是常用的致有絲分裂原。此外金黃色葡萄球菌CowanI株(Staphylococcus aureusstrain CowanI SAC)因含有金黃色葡萄球菌A蛋白(staphylococcal protein ASPA),可通過與mIg結合刺激人B細胞的增殖。此外,大豆凝集素(soybean agglutinin SBA)可凝集B細胞。   5.細胞因子受體 多種細胞因子調節B細胞的活化、增殖和分化是通過與B細胞表面相應的細胞因子受體結合而發揮調節作用的。B細胞的細胞因子受體主要有IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R、IL-11R、IL-12R、IL-13R、IL-14R、IL-γR、IL-αR和TGF-βR等。