利尿葯

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利尿葯(diuretics),一類促進腎臟排尿功能從而增加尿量藥物。利尿作用可通過影響腎小球過濾腎小管的再吸收分泌等功能而實現,主要是影響腎小管的再吸收。

簡介

  利尿葯(diuretics)是一類直接作用於腎臟,影響尿液生成過程,促進電解質和水的排出,消除水腫的藥物。利尿葯也用於高血壓等某些非水腫性疾病治療

利尿葯作用的生理學基礎

  尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管和集合管重吸收及分泌。

(一)腎小球的濾過

  血液流經腎小球,除蛋白質和血細胞外,其他成分均可經腎小球濾過而形成原尿。正常人每日生成的原尿可達180L 左右,但絕大部分被重吸收。影響原尿量的主要因素腎血流量和有效濾過壓。有些藥物(如強心苷氨茶鹼)能通過增加腎血流量和腎小球濾過率,使原尿量增多,但由於存在球-管平衡的調節機制,終尿量增加並不多,只能產生較弱的利尿作用。

(二)腎小管和集合管的重吸收和分泌

  正常人每日排出終尿僅1~2 L,約占原尿量的1%,而99%的水、鈉被腎小管重吸收。如果藥物能使腎小管重吸收減少1%,則終尿量可增加1 倍。由此可見,腎小管是利尿葯作用的重要部位。利尿葯的作用強度主要又以其對腎小管作用部位的不同而有所區別。根據各段腎小管對Na+、Cl-和水等重吸收的特點將腎小管分為以下不同部位(見圖21-1)

1.近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖氨基酸在此段被重吸收。該段Na+主要通過鈉泵和H+-Na+交換的方式被重吸收。近曲小管上皮細胞內的H+來自H2CO3,而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿葯乙酰唑胺可通過抑制碳酸酐酶,減少H+的生成,抑制H+-Na+交換,促進Na+排出產生利尿作用。但由於受近曲小管以下各段腎小管代償性重吸收增加的影響,乙酰唑胺的利尿作用較弱,而且易致代謝性酸中毒,現已少作利尿葯使用。   2.髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%~35%的Na+,且不伴有水的重吸收。在該段管腔膜上存在著Na+,K+-2Cl-共同轉運載體(co-transporter),將Na+、K+、Cl-重吸收XX細胞內。高效利尿葯能選擇性地阻斷該轉運體,因而也稱為髓袢利尿葯(loop diuretics)。 重吸收XX腎小管壁細胞內的Na+可通過基側膜的Na+,K+-ATP 酶主動轉運組織間液,細胞內的Cl-可通過基側膜的氯通道XX組織間液。細胞內的K+經管腔膜上的鉀通道再循環返回管腔,由於K+返流至管腔,造成管腔內正電位上升,進而驅動Mg2+和Ca2+的重吸收。因此,髓袢利尿葯不僅增加NaCl 的排出,也增加Mg2+和Ca2+的排出(見圖21-2)

由於此段Na+重吸收的同時幾乎不伴有水的重吸收,所以管腔內的原尿隨著Na+、Cl-的重吸收而被逐漸稀釋,這就是尿液的稀釋過程。同時,被轉運到髓質間液的Na+、Cl-與尿素一起,形成此段髓質間液的高滲。當低滲尿流經處於髓質高滲區的集合管時, 在抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的影響下,大量的水被重吸收,形成高滲尿,這就是尿液的濃縮過程。髓袢類高效利尿葯通過抑制Na+,K+-2Cl-共同轉運載體,不但抑制了尿液的稀釋過程,並且由於抑制了Na+、Cl-的重吸收,髓質的高滲無法維持,抑制了腎對尿液的濃縮過程,從而排出大量低滲尿,故所以利尿作用強大(見圖21-1) 3.遠曲小管和集合管 這段重吸收原尿中約10%的Na+。 (1)遠曲小管近段對Na+重吸收的方式主要通過Na+-Cl-共同轉運載體,但轉運速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿葯噻嗪類主要抑制遠曲小管的Na+-Cl-共同轉運載體,影響尿液的稀釋過程,產生中等強度的利尿作用。 (2)遠曲小管遠端和集合管腔膜存在著鈉和鉀通道,管腔液中的Na+經鈉通道XX細胞內,而細胞內的K+則經鉀通道排入管腔液,形成K+-Na+交換。這一過程主要受醛固酮的調節,低效利尿葯螺內酯通過拮抗醛固酮,間接抑制K+-Na+交換,排Na+留K+而產生利尿作用。低效利尿葯氨苯蝶啶等則通過直接抑制位於該段的鈉通道,減少Na+和水的重吸收而利尿。由於作用於該部位的藥物均能排鈉留鉀而利尿,故又稱為留鉀利尿葯。 (3)遠曲小管和集合管還可分泌H+,並進行H+-Na+交換,XX管腔中的H+可與腎小管上皮細胞產生的NH3 結合,生成NH4+從尿中排出,阿米洛利可抑制該處H+-Na+交換。 綜上所述,利尿葯通過作用於腎小管的不同部位,影響尿生成的不同環節而產生強弱不等的利尿作用。

分類

(一)高效利尿葯

  也稱為髓袢利尿葯,常用藥物有呋塞米依他尼酸布美他尼、托拉塞米等。 ※ 呋塞米 ※ 【體內過程】 呋塞米(furosemide,速尿口服吸收迅速,生物利用度約為60%,約30 min 起效,1~2 h 達高峰,持續6~8 h。靜脈注XX5~10 min 起效,30 min 達高峰,t1/2 約1 h,維持4~6 h,血漿蛋白結合率約98%。大部分以原形經近曲小管有機酸分泌系統分泌,隨尿排出,反覆給葯不易蓄積。由於吲哚美辛丙磺舒與此葯相互競爭近曲小管有機酸分泌途徑,同用時會影響後者的排泄和作用。 【藥理作用】 1.利尿 作用強大、迅速而短暫。能使腎小管對Na+的重吸收由原來的99.4%下降為70%~80%。 利尿機制主要為抑制髓袢升支粗段Na+,K+-2Cl-共同轉運載體,使Na+、Cl-重吸收減少,腎臟稀釋功能降低,NaCl 排出量增多,同時使腎髓質間液滲透壓降低,影響腎臟濃縮功能及減少集合管對水的重吸收,從而產生強大的利尿作用。由於排Na+較多,促進了K+-Na+交換和H+-Na+交換,尿中H+和K+排出也增多,易引起低血鉀低鹽綜合征。由於Cl-的排出大於Na+的排出,易出現低氯性鹼中毒。呋塞米還促進Ca2+、Mg2+排出,長期使用可使某些患者產生低鎂血症。由於Ca2+在遠曲小管可被主動重吸收,所以一般不引起低鈣血症。呋塞米可使尿酸排出減少。 2.擴張血管 能擴張腎血管,降低腎血管阻力,增加腎血流量,改變腎皮質內血流分佈;還能擴張全身小靜脈,降低左室充盈壓,減輕肺水腫。擴張血管機制尚不完全了解,可能與該葯促進攝護腺素E 合成,抑制其分解有關。 【臨床應用】 1.嚴重水腫 對各類水腫均有效,主要用於其他利尿葯無效的頑固性水腫和嚴重水腫。 2.急性肺水腫腦水腫 靜脈注XX呋塞米治療急性肺水腫的主要機制是:① 擴張血管,降低外周阻力,減輕心臟負荷。② 強大的利尿作用使血容量減少,回心血量也減少,左室舒張末期壓力因而降低。治療腦水腫則是由於利尿后血液濃縮,血漿滲透壓增高,利於腦水腫的消除。 3.急慢性腎功能衰竭 尿量和K+排出的增加及強大的利尿作用可沖洗腎小管,防止其萎縮壞死,可用於急性腎衰竭的早期防治。大劑量可治療慢性腎衰竭,使尿量增加。但禁用無尿患者。 4.加速毒物排出 配合輸液使尿量在1 日內達到5 L 以上,可加速毒物排泄,主要用於經腎排泄藥物中毒搶救,如苯巴比妥水楊酸類溴化物急性中毒。 5.高血鉀症和高血鈣症 可增加K+排出,抑制Ca2+重吸收,降低血鉀和血鈣。 【不良反應】 1.水和電解質紊亂 長期用藥,利尿過度可引起低血容量、低血鈉、低血鉀、低血鎂及低氯性鹼中毒。以低血鉀最為常見,應注意及時補鉀。加服留鉀利尿葯有一定預防作用。當低血鎂同時存在時,如不糾正低血鎂,即使補充K+,也不易糾正低血鉀。 2.耳毒性 表現為眩暈耳鳴聽力下降、暫時性耳聾。腎功能減退或大劑量靜脈注XX時易發生,應避免與氨基糖苷類抗生素等有耳毒性的藥物合用。耳毒性發生的機制可能與內耳淋巴液電解質成分改變有關。 3.胃腸道反應 可致噁心嘔吐上腹不適腹瀉,大劑量可致胃腸道出血。口服或靜脈注XX均可發生。 4.高尿酸血症 該葯和尿酸均通過腎臟有機酸轉運系統排泄,產生競爭性抑制,長期用藥可減少尿酸排泄而致高尿酸血症。 5.其他 過敏,表現為皮疹嗜酸性細胞增多、間質性腎炎等,偶致骨髓抑制。嚴重肝腎功能不全糖尿病痛風及小兒慎用。 ※ 依他尼酸 ※ 依他尼酸(ethacrynic acid,利尿酸)的葯動學、作用機制、用途、不良反應、禁忌症均同呋塞米。但不良反應較多,偶致永久性耳聾,毒性較大,現已少用。 ※ 布美他尼 ※ 布美他尼(bumetanide,丁氧苯酸)的利尿作用起效快、作用強、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全,0.5~1 h 顯效,1~2 h 達高峰,t1/2 為1~1.5 h,作用維持4h。該葯作用機制、用途和不良反應同呋塞米,排鉀作用小於呋塞米,耳毒的發生率稍低,但仍應避免與有耳毒性的藥物同用。布美他尼還能擴張血管,增加腎血流量,降低肺和全身的動脈阻力,降低右心房壓力和左心室舒張末期壓,改善肺循環

(二)中效利尿葯

  噻嗪類(thiazides)是臨床廣泛應用的一類口服利尿葯和降壓藥,該類藥物的基本結   構為雜環苯並噻二嗪與一個磺酰胺基(-SO2NH2)組成(見圖21-3),在2、3、6 位代入不同基團可得到一系列的衍生物。因化學結構上的微小差異,使此類藥物在效價強度和作用時間等方面產生差異。代表藥物是氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide,雙氫克尿噻),其他還有氯噻酮( chlortalidone )、苄氟噻嗪( bendroflumethiazide ) 、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、美托拉宗(metolazone)等。該類藥物的作用部位及作用機制相同,藥理作用相似,效能基本一致,毒性小,安全範圍較大,僅所用劑量不同,但均能達到相似效果

【體內過程】 該類藥物脂溶性較高,口服吸收迅速而完全,一般口服后1~2 h 起效,4~6 h 血葯濃度達高峰。所有噻嗪類藥物均以有機酸的形式從腎小管分泌,自尿排出,因而與尿酸的分泌產生競爭,使尿酸的分泌速率降低。氫氯噻嗪口服生物利用度為71±15%。口服后1 h 顯效,2~4 h 達高峰,可持續12~18 h。可通過胎盤XX胎兒體內。血漿蛋白結合率為64%,主要以原形從近曲小管分泌,自尿排出。t1/2 為2.5±0.2 h。尿毒症患者對氫氯噻嗪的清除率下降,半衰期延長。 【藥理作用】 1.利尿 作用溫和而持久。其機制是抑制遠曲小管近段的Na+-Cl-共同轉運載體,減少Na+、Cl-的重吸收,影響腎髒的稀釋功能而產生利尿作用。因該類藥物對尿液的濃縮過程沒有影響,所以利尿效能中等。由於轉運至遠曲小管的Na+增加,促進了Na+-K+交換,K+的排出也增加,長期服用可引起低血鉀。 噻嗪類長期或大量用藥還可引起低鎂血症。此外,能增強遠曲小管對Ca2+的重吸收,使Ca2+從腎排出減少。 2.抗利尿 噻嗪類藥物使尿崩症患者尿量明顯減少,口渴癥狀減輕。因其排出Na+、Cl-,使血漿滲透壓下降,可減輕患者的口渴感。其抗利尿確切機制還不清楚。 3.降壓 用藥初期通過利尿作用減少血容量而降壓,後期因排鈉較多,降低血管平滑肌兒茶酚胺等加壓物質的敏感性而降壓。 【臨床應用】 1.輕、中度水腫 是治療各類輕、中度水腫的首選葯。對腎性水腫療效與腎功能有關,腎功能不良者療效差;對肝性水腫與螺內酯合用療效增加,可避免血鉀過低誘發肝昏迷。但由於該葯可抑制碳酸酐酶,減少H+分泌,使NH3 排出減少,血氨升高,有加重肝昏迷的危險,應慎用。 2.高血壓 輕、中度高血壓可單用或與其他降壓藥合用。 3.尿崩症 用於腎性尿崩症加壓素無效的垂體性尿崩症。輕症效果好,重症療效差。 【不良反應】 1.電解質紊亂 長期用藥可引起低血鉀、低血鎂、低氯性鹼中毒及低血鈉症。低血鉀症較多見,表現為疲倦、軟弱、眩暈或輕度胃腸反應,合用留鉀利尿葯可防治。 2.代謝異常 ①血糖升高。與劑量有關,一般在用藥2~3 個月后出現,停葯后能自行恢復。可能因抑制胰島素的分泌,以及組織利用葡萄糖減少,使血糖升高,糖尿病患者應慎用。②高脂血症。三酰甘油及LDL 增加,HDL 減少,高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。競爭性抑制尿酸從腎小管分泌,增加近曲小管對尿酸的重吸收,痛風患者慎用。 3.過敏 偶有過敏性皮疹皮炎粒細胞減少血小板減少溶血性貧血過敏反應

(三)低效利尿葯

  ※ 螺內酯 ※   螺內酯(spironolactone,安體舒通,antisterone)是人工合成的抗醛固酮葯。 【藥理作用】 螺內酯及其代謝產物的結構均與醛固酮相似,可與醛固酮競爭遠曲小管遠端和集合管細胞漿內的醛固酮受體,拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用,促進Na+和水的排出。其作用特點為:① 作用弱,起效慢,維持時間長。口服后1 日起效,2~3 日達高峰,停葯後作用可持續2~3 日。② 作用的發揮依賴於體內醛固酮的存在,對伴有醛固酮升高的頑固性水腫,如肝硬化腹水,利尿作用較明顯;對切除腎上腺的動物無效。 【臨床應用】 用於醛固酮增多的頑固性水腫,因利尿作用弱,較少單用,常與噻嗪類利尿葯合用,也用於原發性醛固酮增多症。 【不良反應】 不良反應較少,久用可致高血鉀;少數患者可出現消化道反應及頭痛、困倦、精神錯亂;還有性激素副作用,如男性乳房發育、女性多毛、月經不調等,停葯后可消失。腎功能不全及血鉀過高者禁用。 ※ 氨苯蝶啶 ※ 氨苯蝶啶(triamterene)作用於遠曲小管遠端和集合管,通過阻滯管腔膜上的鈉通道,減少Na+的重吸收,同時抑制K+的分泌,從而產生排鈉留鉀利尿作用。口服2 h 起效,6 h血葯濃度達峰值,作用維持12~18 h,t1/2 為2~4 h,無尿者可達10 h 以上。臨床治療各類水腫,單用療效較差,常與噻嗪類合用。 不良反應較少,久用可致高血鉀;偶見嗜睡及噁心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。嚴重肝、腎功能不全,有高血鉀傾向者禁用。 ※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利(amiloride,氨氯吡咪)作用部位與氨苯蝶啶相似,在遠曲小管遠段和集合管抑制Na+-K+交換,還阻滯Na+-H+反向轉運體(antiporter),抑制Na+-H+交換,促進Na+的排出,使H+分泌減少,也有留鉀作用。該葯利尿作用比氨苯蝶啶強,單次口服起效時間為2 h,6~8 h 達高峰,作用持續24 h 左右,t1/2 為6~9 h。該葯臨床適應症同氨苯蝶啶,常與噻嗪類合用,單獨使用可致高血鉀。偶爾引起低血鈉、輕度代謝性酸中毒和胃腸道反應。無尿、腎功能損害、糖尿病、酸中毒和低血鈉患者慎用。

利尿葯對家兔尿量的影響

一、利尿葯

  1. 定義:是作用於腎臟,增加電解質和水的排出,使尿量增多的藥物。   2. 分類:根據利尿葯的作用部位,可分為高效、中效和低效利尿葯   3. 呋塞米為高效利尿葯   ⑴利尿作用特點   ⑵作用機制   ⑶臨床應用   ⑷不良反應

二、利尿葯的實驗方法

  1. 動物選擇   可用大白鼠小白鼠、家兔、貓和狗,其中以大白鼠較為常用。   2. 實驗方法   ⑴代謝籠實驗法:適用於大、小白鼠;   ⑵直接自輸尿管或膀胱收集尿液:適用於較大動物(家兔、貓、狗)。

三、具體實驗

  [目的]   1. 了解急性利尿的實驗方法;   2. 觀察速尿對麻醉兔的利尿作用。   [材料]   1. 動物:家兔   2. 器材:兔手術台、量筒、注XX器、手術器械   3. 藥品:25%烏拉坦,1%速尿   [方法]   1. 麻醉:取家兔一隻,稱重,耳緣i.v. 25%烏拉坦4ml/kg;   注意:注XX速度要緩慢,隨時觀察角膜反XX,反XX消失即停止注XX。   2. 水負荷:麻醉后i.g.給自來水40ml/kg;   注意:避免灌至氣管,將灌胃管外端浸入水中,若有氣泡立即拔出。   3. 手術:背位固定后剪去下腹部毛,于恥骨聯合上方切開皮膚約4~5cm,並沿腹白線剪開肌肉,暴露膀胱,在少血管區做荷包縫合後行膀胱插管;   注意:膀胱插管需注滿生理鹽水   4. 記錄正常尿量(ml/2分鐘),連續記錄10min;   5. 耳緣i.v.1%速尿4mg/0.4ml/kg,記錄給葯后2、4、6、8、10、12、14、16、18、20min尿量毫升數(ml/2分鐘)。   [結果]   結果匯總,計算不同時間尿量的均值,以尿量毫升數(ml/2分鐘)為縱坐標,給葯后不同時間為橫坐標作直方圖。