鏈黴素

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鏈黴素(streptomycin)是一種氨基葡萄糖抗生素分子式C21H39N7O12。 1943年美國 S.A.瓦克斯曼從鏈黴菌中析離得到,是繼青黴素后第二個生產並用於臨床的抗生素。它的抗結核桿菌的特效作用,開創了結核病治療的新紀元。從此,結核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史得以有了遏制的希望。

基本信息

  詞目:鏈黴素   拼音:liàn méi sù   注音:ㄌㄧㄢˋ ㄇㄟˊ ㄙㄨˋ

基本解釋

  ◎ 鏈黴素 liànméisù   [streptomycin] 一種抗生的有機鹼C 21 H 39 N 7 O 12 ,是由土壤放線菌( Streptomyces griseus )產生的,能有效地抵抗許多細菌,主要用其鹽治療結核病、鼠疫百日咳細菌性痢疾、泌XX感染和主要由革蘭陰性細菌引起的其它傳染病

英文翻譯

  1.streptomycin   2.【醫】 streptomycin

詳細解釋

  抗菌素的一種。白色粉末,有苦味,對結核桿菌、鼠疫桿菌大腸桿菌等有抑製作用

基本資料

  
藥物名稱硫酸鏈黴素
英文名稱Strepolin 、StreptomycinSulfate
類別抗生素類葯
製劑注XX用硫酸鏈黴素
性狀該品為白色或類白色的粉末;無臭或幾乎無臭,味微苦;有引濕性。
該品在水中易溶,在乙醇氯仿中不溶。
功用作用硫酸鏈黴素為一種氨基糖苷類抗生素。鏈黴素對結核分枝桿菌有強大抗菌作用,其最低抑菌濃度一般為0.5mg/ml。非結核分枝桿菌對該品大多耐葯。
鏈黴素對許多革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬腸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、布魯菌屬、巴斯德桿菌屬等也具抗菌作用;腦膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌亦對該品敏感。鏈黴素對葡萄球菌屬及其他革蘭陽性球菌的作用差。各組鏈球菌銅綠假單胞菌厭氧菌對該品耐葯。
鏈黴素主要與細菌核糖體30S亞單位結合,抑制細菌蛋白質的合成。細菌與鏈黴素接觸后極易產生耐藥性。鏈黴素和其他抗菌藥物或抗結核藥物聯合應用可減少或延緩耐藥性的產生。
用於兔熱症、鼠疫、嚴重布氏桿菌病鼻疽的治療(常與四環素氯黴素合用)。也用於結核病的二線治療,多與其它抗結核葯合用。
用法用量1.成人常用量
(1)肌內注XX,一次0.5g(以鏈黴素計,下同),每12小時1次,與其他抗菌藥物合用;細菌性(草綠鏈球菌)心內膜炎,肌內注XX,每12小時1g,與青黴素合用,連續1周,繼以每12小時0.5g,連續1周;60歲以上的患者應減為每12小時0.5g,連續2周。
(2)腸球菌性心內膜炎,肌內注XX,與青黴素合用,每12小時1g,連續2周,繼以每12小時0.5g,連續4周。
(3)鼠疫,肌內注XX,一次0.5~1g,每12小時1次,與四環素合用,療程10日。
(4)土拉菌病,肌內注XX,每12小時0.5~1g,連續7~14日。
(5)結核病,肌內注XX,每12小時0.5g,或1次0.75g,一日1次,與其他抗結核葯合用;如採用間歇療法,即每周給葯2~3次,每次1g;老年患者肌內注XX,一次0.5~0.75g,一日1次。
(6)布魯菌病,每日1~2g,分2次肌內注XX,與四環素合用,療程3周或3周以上。
2.小兒常用量肌內注XX,按體重每日15~25mg/kg,分2次給葯;治療結核病,按體重20mg/kg,一日1次,每日最大劑量不超過1g,與其他抗結核葯合用。
3.腎功能減退患者:按腎功能正常者鏈黴素的正常劑量為每日1次,15mg/kg肌內注XX。肌酐清除率>50~90ml/min,每24小時給予正常劑量的50%;肌酐清除率為10~50ml/min,每24~72小時給正常劑量的50%;肌酐清除率<10ml/min,每72~96小時給予正常劑量的50%。
藥物過量由於缺少特異性拮抗劑,該品過量或引起毒XX時,主要用對症療法和支持療法,同時補充大量水分血液透析或腹膜透析有助於從血中清除鏈黴素。
注意事項妊娠D類。妊娠、哺乳期婦女禁用。對鏈黴素或其他氨基糖苷類過敏的患者禁用。腎功能障礙應及時調整劑量。腦神經損害重症肌無力震顫麻痹等患者慎用
1.交叉過敏對一種氨基糖苷類過敏的患者可能對其他氨基糖苷類也過敏。
2.下列情況應慎用鏈黴素:
(1)失水,可使血葯濃度增高,易產生毒XX。
(2)第8對腦神經損害,因該品可導致前庭神經和聽神經損害。
(3)重症肌無力或帕金森病,因該品可引起神經肌肉阻滯作用,導致骨骼肌軟弱。
(4)腎功能損害,因該品具有腎毒性
3.療程中應注意定期進行下列檢查:
(1)尿常規和腎功能測定,以防止出現嚴重腎毒XX。
(2)聽力檢查或聽電圖(尤其高頻聽力)測定,這對老年患者尤為重要。
4.有條件時應監測血葯濃度,並據此調整劑量,尤其對新生兒、年老和腎功能減退患者。每12小時給葯7.5mg/kg者應使血葯峰濃度維持在15~30mg/ml,谷濃度5~10mg/ml;一日1次給葯15mg/kg者應使血葯峰濃度維持在56~64mg/ml,谷濃度<1mg/ml。
5.對診斷的干擾:該品可使丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清膽紅素濃度及乳酸脫氫酶濃度的測定值增高;血鈣、鎂、鉀、鈉濃度的測定值可能降低。
用藥參考孕婦哺乳期婦女用藥:該品屬孕婦用藥D類,即對人類有危害,但用藥后可能利大於弊。該品可穿過胎盤XX胎兒組織。據報道孕婦應用該品后曾引起胎兒聽力損害。因此妊娠婦女在使用該品前必須充分權衡利弊。哺乳期婦女用藥期間宜暫停哺乳。
兒童用藥:該品屬氨基糖苷類,在兒科中應慎用,尤其早產兒及新生兒的腎臟組織尚未發育完全,使本類藥物的半衰期延長,藥物易在體內積蓄而產生毒XX。
老年患者用藥:老年患者應用氨基糖苷類后易產生各種毒XX,應盡可能在療程中監測血葯濃度。老年患者的腎功能有一定程度生理性減退,即使腎功能測定值在正常範圍內仍應採用較小治療量。

簡介

  鏈黴素是一種從灰鏈黴菌的培養液中提取的抗菌素。屬於氨基糖甙鹼性化合物,它與結核桿菌菌體核糖核酸

鏈黴素化學

蛋白體蛋白質結合,起到了干擾結核桿菌蛋白質合成的作用,從而殺滅或者抑制結核桿菌生長的作用。由於鏈黴素肌肉注XX的疼痛反應比較小,適宜臨床使用,只要應用對象選擇得當,劑量又比較合適,大部分病人可以長期注XX(一般2個月左右)。所以,應用數十年來它仍是抗結核治療中的主要用藥。   鏈黴素由灰色鏈黴菌發酵生產。雙氫鏈黴素可由濕鏈黴菌產生,但通常以半合成方法生產。   由灰色鏈黴菌產生的廣譜抗生素,分子由鏈霉胍鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺組成。鏈黴素分子中鏈霉糖部分的醛基被還原成伯醇基后,就成為雙氫鏈黴素,其抗菌效能與鏈黴素大致相同,但對聽覺神經的毒性比鏈黴素大。   生產過程分為兩大步驟:①菌種發酵,將冷干管或沙土管保存的鏈黴菌孢子接種到斜面培養基上,于27℃下培養7天。待斜面長滿孢子后,製成懸浮液接入裝有培養基的搖瓶中,于27℃下培養45~48小時待菌絲生長旺盛后,取若幹個搖瓶,合併其中的培養液將其接種于種子罐內已滅菌的培養基中,通入無菌空氣攪拌,在罐溫27℃下培養62~63小時,然後接入發酵罐內已滅菌的培養基中,通入無菌空氣,攪拌培養,在罐溫為27℃下,發酵約7~8天。②提取精製,發酵液經酸化、過濾,除去菌絲及固體物,然後中和,通過弱酸型陽離子交換樹脂進行離子交換,再用稀硫酸洗脫,收集高濃度洗脫液──鏈黴素硫酸鹽溶液。洗脫液再經磺酸型離子交換樹脂脫鹽,此時溶液呈酸性,用陰離子樹脂中和后,再經活性炭脫色得到精製液(見彩圖)。精製液經薄膜濃縮成濃縮液,再經噴霧乾燥得到無菌粉狀產品,或者將濃縮液直接做成水針劑

用法用量

成人

  常用量①抗菌,肌內注XX,一次0.5g(以鏈黴素計,下同),每12小時1次,與其他抗菌藥物合用;心內膜炎(細菌性),肌注,與青黴素G聯合,一次1g,每12小時1次,連續一周,繼以0.5g,每12小時1次,連續一周;60歲以上的患者應減為0.5g,每12小時1次,連續二周。②心內膜炎(腸球菌性),肌注,與青黴素G聯合,一次1g,每12小時1次;連續二周,繼以0.5g,每12小時1次,連續四周。③鼠疫,肌注0.5-1.0g,每12小時1次,療程10日。④土拉菌病,肌注,O.5一1.0g,每12小時1次,連續7一10天。⑤結核病,與其他抗結核葯合用,肌注,一日1.0g,分2次,或一次0.75g,一日1次;如臨床情況許可,改用間歇給葯,即減為每周給葯2—3次,每次1g;老年患者肌注,一次0.5—0.75g,每日1次。

鏈黴素

小兒

  常用量肌內注XX,其他感染按體重每日15—25mg/kg,分2次給葯;結核病,與其他抗結核葯合用,按體重20mg/kg,一日1次,每日最大劑量不超過1g。

注意事項

  對患者應注意監測:①聽電圖,對老年患者需在用藥前,用藥過程中定期及長期用藥後進行聽電圖檢測高頻聽力損害;②溫度刺激試驗,在用藥前、用藥過程中定期及長期用藥後用以檢測前庭毒性;③腎功能測定,在用藥前、用藥過程中定期測定腎功能,以防止嚴重腎毒XX。   (1)應監測血葯濃度、血葯峰濃度超過50μg/ml時引起毒XX的可能性增加,對腎功能不全的患者應經常監測血葯峰濃度,以不超過20—25μg/ml為宜。   (2)不能測定血葯濃度時,應根據肌酐清除率調整劑量,肌酐清除率可由本章氨基糖苷類所附公式計算而得。   (3)給予首次飽和劑量后,有腎功能不全、前庭或聽力減退的患者應減量或停用,由於鏈黴素在體內不被代謝,主要由尿液排出,腎功能不全的患者體內可能積聚而達到中毒濃度。   (4)患者應給予充足的水分,以減少腎小管損害的程度。   (5)當用藥數日或數周(結核病)後患者感覺病情有所好轉時,仍需繼續完成規定的療程。這一點極為重要,尤其是結核病治療過程中。治療結核病必須持續用藥1一2年,有時甚至需用數年或長期持續應用。但在已出現或即將出現中毒癥狀時或細菌已產生耐藥性時,應即停用鏈黴素。   (6)肌注應經常更換注XX部位,藥液濃度一般為200—250mg/ml,不宜超過500mg/ml。   (7)長期用藥可能導致不敏感細菌過度生長。

綜述

  鏈黴素的用法如下,用於肌肉注XX,目前認為成人1天750毫克一次注XX即可以達到治療目的,過去的500毫

鏈黴素

克每天2次肌肉注XX,它的療效與一次肌肉注XX是完全相同的。所以說,一次750毫克肌肉注XX劑量少了250毫克一天,因劑量減少而副反應也減少了。對個別病情嚴重的患者劑量可以增加甚至加倍,但持續應用時間不能過長,一般不宜超過1周,而且必須在嚴密觀察下應用。老年人劑量適當減少,兒童每公斤體重每天25毫克左右,也必須嚴密觀察,一有副反應的苗頭應該及時採取措施。現在我們使用的是硫酸鏈黴素,過去曾有雙氫鏈黴素,因為較多病人出現永久性的失聰耳聾),所以現在雙氫鏈黴素已被國家醫藥管理局淘汰,不再生產和使用。   鏈黴素在肌肉注XX以後,血液吸收高峰濃度可以在半小時到二小時中出現,有效的抑制細菌生長的濃度可以維持12個小時,年齡較大的患者可能時間更長些。鏈黴素的排泄主要由腎臟進行。注XX鏈黴素后它容易滲入胸腔腹腔內,也可以通過胎盤XX胎兒的羊水中,並且葯濃度也較高,正因為在羊水中濃度較高,所以不能用於孕婦。又由於不能通過(或少量通過)血腦屏障,所以,不能用於治療結核性腦膜炎

藥理作用

  鏈黴素是一種氨基糖苷類葯,經主動轉運通過細菌細胞膜,與細菌核糖體30S亞單位的特殊受體蛋白結合,干擾信息核糖核酸與30S亞單位間起始複合物的形成,抑制蛋白合成。使DNA發生錯讀,導致無功能蛋白質的合成;使多聚核糖體分裂而失去合成蛋白的功能,使大量氨基糖苷類XX菌體,細菌細胞膜斷裂細胞死亡

不良反應

過敏反應

  鏈黴素與雙氫鏈黴素均可和血清蛋白質結合形成全抗原,但所產生的抗體不同,因此無交叉反應,對鏈黴素過敏者可用雙氫鏈黴素。然而有對二者均過敏史,頗須注意。過敏反應包括:皮疹(0.3%~11%),可表現為斑丘疹麻疹紅斑、麻疹樣皮疹、猩紅熱樣皮疹天皰瘡樣皮疹、濕疹樣皮疹、紫癜血管神經性水腫皮膚表現。嚴重者可發生過敏性休克,嚴重過敏者反應還可併發急性溶血性貧血、血紅蛋白尿、休克、急性腎功能衰竭等。

鏈黴素

毒XX

  1)急性毒XX:麻木頭暈、耳聾等為多見,多在用藥后10天內出現,最短者于注XX后20分鐘內出現麻木,持續1~6小時,重者可延續24小時尚不消失。亦有發生口周麻木、頭暈、運動失調頭痛乏力嘔吐顏面潮紅,嚴重者亦有發生大汗呼吸困難痙攣不易與過敏性休克區分者。但急XX多見累積或漸次加重現象,部分病例僅在開始注XX時出現反應,以後即消失。鏈黴素的急XX一般認為與其所含雜質有關。   2)慢性毒XX:①第八對顱神經損害;a)耳前庭系損害,主要表現眩暈、頭痛、經常指誤等。以後出現運動性共濟失調等;b)耳蝸系損害:一般發生較遲,常在用藥數月后或停葯以後發生。其主要癥狀是耳鳴和耳聾。②對局部的刺激:肌注局部疼痛、腫脹、無菌性膿腫等,鞘內注XX可引起發熱、蒼白、激動胃納減退抽搐、休克,嚴重者可導致死亡等。③對腎髒的損害:鏈黴素對腎髒的損害較輕,表現為蛋白尿和管型尿,部分出現腎功能暫時減退,停葯后可恢復,嚴重的永久性腎損害並不多見。④對骨髓的抑制:表現為白細胞血小板減少再生障礙性貧血血細胞全少症等。以白細胞減少常見,再障及全血細胞減少偶見。⑤還有多毛症結膜炎關節痛心肌炎中毒性腦病等。

其他

  腸道菌群失調二重感染,多種維生素缺乏口角炎皮炎腹瀉等。

防治措施

  1)合理使用鏈黴素,嚴格掌握適應證。目前鏈黴素主要用於結核、鼠疫等。   2)要嚴格掌握劑量及療程。治療結核成人用0.75克/天已夠,不要用1克,可減少副作用發生,老年及兒童、腎功能不全者均應慎用,劑量要小,療程要短。   3)嚴密觀察各種毒副作用的癥狀和體征,一旦發現應及時處理,必要時立即停用。   4)不宜採用靜脈或皮下注XX法給葯。   5)發生過敏性休克應立即組織搶救。   6)孕婦禁用,嬰幼兒應盡量避免使用。

發現

  1945年,弗萊明、弗洛里、錢恩三人分享諾貝爾醫學獎,這是為了表彰他們發現了有史以來第一種對抗細菌

鏈黴素

傳染病的靈丹妙藥——青黴素。但是青黴素對許多種病菌並不起作用,包括肺結核病原體結核桿菌。肺結核是對人類危害最大的傳染病之一,在XX20世紀之後,仍有大約1億人死於肺結核,包括契訶夫、勞倫斯、魯迅、奧威爾這些著名作家都因肺結核而過早去世。世界各國醫生都曾經嘗試過多種治療肺結核的方法,但是沒有一種真正有效,患上結核病就意味著被判了死刑。即使在科赫于1882年發現結核桿菌之後,這種情形也長期沒有改觀。青黴素的神奇療效給人們帶來了新的希望,能不能發現一種類似的抗生素有效地治療肺結核?   果然,在1945年的諾貝爾獎頒發幾個月后,1946年2月22日,美國羅格斯大學教授賽爾曼·瓦克斯曼(Selman A. Waksman)宣布其實驗室發現了第二種應用於臨床的抗生素——鏈黴素,對抗結核桿菌有特效,人類戰勝結核病的新紀元自此開始。和青黴素不同的是,鏈黴素的發現絕非偶然,而是精心設計的、有系統的長期研究的結果。和青黴素相同的是,這個同樣獲得諾貝爾獎的發現,其發現權也充滿了爭議。   瓦克斯曼是個土壤微生物學家,自大學時代起就對土壤中的放線菌感興趣,1915年他還在羅格斯(Rutgers)大學上本科時與其同事發現了鏈黴菌——鏈黴素就是在後來從這种放線菌中分離出來的。人們長期以來就注意到結核桿菌在土壤中會被迅速殺死。1932年,瓦克斯曼受美國對抗結核病協會的委託,研究了這個問題,發現這很可能是由於土壤中某種微生物的作用。1939年,在葯業巨頭默克公司的資助下,瓦克斯曼領導其學生開始系統地研究是否能從土壤微生物中分離出抗細菌的物質,他後來將這類物質命名為抗生素。   瓦克斯曼領導的學生最多時達到了50人,他們分工對1萬多個菌株進行篩選。1940年,瓦克斯曼和同事伍德魯夫(H. B. Woodruff)分離出了他的第一種抗生素——放線菌素,可惜其毒性太強,價值不大。1942年,瓦克斯曼分離出第二種抗生素——鏈絲菌素。鏈絲菌素對包括結核桿菌在內的許多種細菌都有很強的抵抗力,但是對人體的毒性也太強。在研究鏈絲菌素的過程中,瓦克斯曼及其同事開發出了一系列測試方法,對以後發現鏈黴素至關重要。   鏈黴素是由瓦克斯曼的學生阿爾伯特·薩茲(Albert Schatz)分離出來的。1942年,薩茲成為瓦克斯曼的博士研究生。不久,薩茲應徵入伍,到一家軍隊醫院工作。1943年6月,薩茲因病退伍,又回到了瓦克斯曼實驗室繼續讀博士。薩茲分到的任務是發現鏈黴菌的新種。在地下室改造成的實驗室里沒日沒夜工作了三個多月后,薩茲分離出了兩個鏈黴菌菌株:一個是從土壤中分離的,一個是從雞的咽喉分離的。這兩個菌株和瓦克斯曼在1915年發現的鏈黴菌是同一種,但是不同的是它們能抑制結核桿菌等幾種病菌的生長。據薩茲說,他是在1943年10月19日意識到發現了一種新的抗生素,也即鏈黴素。幾個星期后,在證實鏈黴素的毒性不大之後,梅奧診所的兩名醫生開始嘗試將它用於治療結核病患者,效果出奇的好。1944年,美國和英國開始大規模的臨床試驗,證實鏈黴素對肺結核的治療效果非常好。它隨後也被證實對鼠疫、霍亂傷寒等多種傳染病也有效。與此同時,瓦克斯曼及其學生繼續研究不同菌株的鏈黴菌,發現不同菌株生產鏈黴素的能力也不同,只有4個菌株能夠用以大規模生產鏈黴素。1946年,薩茲博士畢業,離開了羅格斯大學。在離開羅格斯大學之前,薩茲在瓦克斯曼的要求下,將鏈黴素的專利權無償交給羅格斯大學。薩茲當時以為沒有人會從鏈黴素的專利獲利。但是瓦克斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意識到鏈黴素將會成為重要的藥品,從而會有巨額的專利收入。但是根據他和默克公司在1939年簽署的協議,默克公司將擁有鏈黴素的全部專利。瓦克斯曼擔心默克公司沒有足夠的實力滿足鏈黴素的生產需要,覺得如果能讓其他醫藥公司也生產鏈黴素的話,會使鏈黴素的價格下降。於是他向默克公司要求取消1939年的協議。奇怪的是,默克公司竟然慷慨地同意了,在1946年把鏈黴素專利轉讓給羅格斯大學,只要求獲得生產鏈黴素的許可。羅格斯大學將專利收入的20%發給瓦克斯曼。   三年以後,薩茲獲悉瓦克斯曼從鏈黴素專利獲得個人收入,並且合計已高達35萬美元,大為不滿,向法庭起訴羅格斯大學和瓦克斯曼,要求分享專利收入。1950年12月,案件獲得庭外和解。羅格斯大學發布聲明,承認薩茲是鏈黴素的共同發現者。根據和解協議,薩茲獲得12萬美元的外國專利收入和3%的專利收入(每年大約1.5萬美元),瓦克斯曼獲得10%的專利收入,另有7%的專利?入由參與鏈黴素早期研發工作的其他人分享。瓦克斯曼自願將其專利收入的一半捐出來成立基金會資助生物學的研究。   用現在流行的話來說,薩茲的這種做法破壞了行業潛規則,雖然贏得了官司,卻從此難以在學術界立足。他申請了50多所大學的教職,沒有一所願意接納一名「訟棍」,只好去一所私立小農學院教書。雖然在法律上薩茲是鏈黴素的共同發現者,但是學術界並不認帳。1952年10月,瑞典卡羅林納醫學院宣布將諾貝爾生理學或醫學獎授予瓦克斯曼一個人,以表彰他發現了鏈黴素。薩茲通過其所在農學院向諾貝爾獎委員會要求讓薩茲分享殊榮,並向許多諾貝爾獎獲得者和其他科學家求援,但很少有人願意為他說話。當年12月12日,諾貝爾生理學或醫學獎如期頒給了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在領獎演說中介紹鏈黴素的發現時,不提薩茲,而說「我們」如何如何,只在最後才把薩茲列入鳴謝名單中。瓦克斯曼在1958年出版回憶錄,也不提薩茲的名字,而是稱之為「那位研究生」。   瓦克斯曼此後繼續研究抗生素,一生中與其學生一起發現了20多種抗生素,以鏈黴素和新霉素最為成功。瓦克斯曼于1973年去世,享年85歲,留下了500多篇論文和20多本著作。   薩茲則從此再也沒能到一流的實驗室從事研究,1960年代初連工作都找不到,只得離開美國去智利大學任教。1969年他回到美國,在坦普爾大學任教,1980年退休,2005年去世,享年84歲。   薩茲對鏈黴素的貢獻幾乎被人遺忘了。他是在退休以後才逐漸又被人想起來。這得歸功於英國謝菲爾德大學的微生物學家米爾頓·威恩萊特(Milton Wainwright)。1980年代,威恩萊特為了寫一本有關抗生素的著作,到羅格斯大學查閱有關鏈黴素發現過程的檔案,第一次知道薩茲的貢獻,為此做了一番調查,並採訪了薩茲。威恩萊特寫了幾篇文章介紹此事,並在1990年出版的書中講了薩茲的故事。此時瓦克斯曼早已去世,羅格斯大學的一些教授不必擔心使他難堪,也呼籲為薩茲恢複名譽。為此,1994年鏈黴素發現50周年時,羅格斯大學授予薩茲獎章。

鏈黴素樣品

在為薩茲的被忽略而鳴不平的同時,伴隨著對瓦克斯曼的指責。例如,英國《自然》在2002年2月發表的一篇評論,就舉了鏈黴素的發現為例說明科研成果發現歸屬權的不公正,薩茲才是鏈黴素的真正發現者。2004年,一位當年被鏈黴素拯救了生命的作家和薩茲合著出版《發現薩茲博士》,瓦克斯曼被描繪成了侵吞薩茲的科研成果,奪去鏈黴素發現權的全部榮耀的人。   瓦克斯曼是否侵吞了薩茲的科研成果呢?判斷一個人的科研成果的最好方式是看論文發表記錄。1944年,瓦克斯曼實驗室發表有關發現鏈黴素的論文,論文第一作者是薩茲,第二作者是E.布吉(E. Bugie),瓦克斯曼則是最後作者。從這篇論文的作者排名順序看,完全符合生物學界的慣例:薩茲是實驗的主要完成人,所以排名第一,而瓦克斯曼是實驗的指導者,所以排名最後。可見瓦克斯曼並未在論文中埋沒薩茲的貢獻。他們後來發生的爭執與交惡,是因為專利分享而起,與學術貢獻的分享無關。   那麼,諾貝爾獎只授予瓦克斯曼一人,是否恰當呢?瓦克斯曼和薩茲誰是鏈黴素的主要發現者呢?鏈黴素並非薩茲一個人用了幾個月的時間發現的,而是瓦克斯曼實驗室多年來系統研究的結果,主要應該歸功於瓦克斯曼設計的研究計劃,薩茲的工作只是該計劃的一部分。根據這一研究計劃和實驗步驟,鏈黴素的發現只是早晚的事。薩茲只是執行瓦克斯曼研究計劃的一個勞力而已。換上另一個研究生,同樣能夠發現鏈黴素,實際上後來別的學生也從其他菌株發現了鏈黴素。瓦克斯曼最大的貢獻是制定了發現抗生素的系統方法,並在其他實驗室也得到了應用,因此被一些人視為抗生素之父。   所以,鏈黴素的發現權應該主要屬於實驗項目的制定和領導者(也即導師),而具體執行者(也即學生)是次要的。這其實也是諾貝爾生理學或醫學獎的頒發慣例,並非鏈黴素的發現才如此,其他獲得諾貝爾獎的生物學成果,通常只頒發給實驗的領導者,而具體做實驗的學生很少能分享。薩茲顯然也知道這一點,所以在後來一直強調是他勸說瓦克斯曼去研究抗結核桿菌的抗生素,試圖把自己也當成是實驗項目的制定者。但是這不符合曆史事實,因為在薩茲加入瓦克斯曼實驗室之前,瓦克斯曼實驗室已在測試抗生素對結核桿菌的作用了。

動力學

  肌內注XX后吸收良好。主要分佈細胞外液,並可分佈于除腦以外的所有器官組織,該品到達腦脊液支氣管分泌液中的量很少;可到達膽汁、胸、腹水、結核性膿腫和乾酪樣組織;尿液中濃度高,可穿過胎盤組織。分佈容積(Vd)為0.26L/kg。蛋白結合率低至中度(20~30%)。肌注lg,l~1.5小時血葯濃度達峰值(25~50μg/ml)。T1/2為2.4~2.7小時,腎功能損害時為50~100小時。該品在體內不代謝,經腎小球過濾排出,80~98%在24小時排出,約1%從膽汁排出,此外亦有少量從乳汁唾液汗液中排出,該品有相當量可經血液透析清除。

適應症

  1.該品適用於土拉菌病,或與其他抗菌藥物聯合用於鼠疫、XX肉芽腫、布氏桿菌病、鼠咬熱,亦可與青黴素聯合治療或預防草綠色鏈球菌或腸球菌所致的心內膜炎。2、該品亦可與其他抗結核藥物聯合用於結核分枝桿菌所致的各種結核病或其他分枝桿菌感染。   3.該品主要與其他抗結核葯聯合用於結核分枝桿菌所致各種結核病的初治病例,或其他敏感分枝桿菌感染。   4.該品可單用於治療土拉菌病,或與其他抗菌藥物聯合用於鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、鼠咬熱等的治療。   5.亦可與青黴素或氨苄西林聯合治療草綠色鏈球菌或腸球菌所致的心內膜炎。

禁忌

  (1)交叉過敏,對一種氨基糖苷類過敏的患者可能對其他氨基糖苷類也過敏。有鏈黴素過敏病史者禁用。   (2)鏈黴素可穿過胎盤,在臍帶血中達到的濃度約與母血中相近,據報道鏈黴素曾引致人類胎兒聽力損害。妊娠婦女必須充分權衡利弊。   (3)老年患者應用氨基糖苷類后可產生各種毒XX,因此在氨基糖苷類療程中監測腎功能(最好測定肌酐清除率)極為重要。腎功能正常者用藥后亦可能產生聽力減退。此外,老年患者應採用較小劑量,以與其年齡、腎功能和第8對腦神經的功能相適應。   (4)下列情況應慎用:①失水,由於血葯濃度增高,產生毒XX的可能性增加;②第8對腦神經損害,鏈黴素可導致聽神經和前庭功能損害;③重症肌無力或帕金森病,鏈黴素可引致神經肌肉阻滯作用,導致骨骼肌軟弱;④腎功能損害,鏈黴素可引起腎毒性。該品也可使胎兒聽力減退,故孕婦應避免使用或慎用。

副作用

  1.鏈黴素容易損害聽覺神經,可以引起眩暈,運動時失去協調(我們稱共濟失調);可以引起耳鳴,聽力下降,嚴重時出現耳聾。上面提到不能用於孕婦的主要原因就在於它可以影響胎兒的聽覺神經,以後產生聽覺障礙。因為,由於醫療單位不夠認真負責,或者由於不懂藥理知識亂用鏈黴素,引起所謂「先天性」耳聾,在過去由於人為的原因造成兒童聽力障礙殘疾的教訓也是較多的。   2.產生鏈黴素過敏反應的人很少,但還是有的。輕的出現發熱、藥物性皮疹,嚴重的會發生剝脫性皮炎(是一種全身性的嚴重的皮膚病),甚至過敏性休克。所以,有鏈黴素和其他藥物過敏史者不用或慎用。   3.前面已介紹過鏈黴素屬氨基糖甙類抗菌素(其他如慶大霉素小諾霉素妥布霉素卡那霉素丁胺卡那霉素等等均屬此類抗菌素)對腎髒的毒性較多,腎功能有損害的病人應該少用和不用,即使一定要用,必需經常查驗腎功能和尿常規,老年人因藥物血濃度維持時間比年輕者長,所以,應用鏈黴素要減量和謹慎使用,並進行嚴密觀察。   4.有的病人可以出現口唇周圍和面部的麻木感。輕者不須停葯,重者必需在專門醫師的指導下減量或停葯。   總之,鏈黴素的副反應,少數病人反應嚴重,所以,鏈黴素的使用必須在醫生的指導下應用,千萬不要亂用和過量使用。

過敏反應

  該品可引起過敏反應,以皮疹、發熱、嗜酸粒細胞增多較為多見。皮疹的發生率自0.3%~10%(平均5%)不

鏈黴素

等,多在開始治療后7~9天發生,但以往曾接受鏈黴素治療的患者可在數小時內迅速出現。最多見者為斑丘疹,伴有癢感,一般持續5~10日後消退;少數可發展為剝脫性皮炎,停葯后則于1~3日內迅速消退。較少見的皮疹有蕁麻疹、紅斑、麻疹樣皮疹、猩紅熱樣皮疹、天皰瘡樣皮疹、濕疹樣皮疹等,亦可伴血管神經性水腫或紫癜。經常與鏈黴素接觸的醫務工作者,藥廠分裝工人,以及外用該品者常可發生接觸性皮炎,一般于接觸后3~12個月發生;皮疹多出現于兩手、手背、眼瞼頸部等處,表現為皮膚發紅、搔癢、丘疹、眼皮腫、眼瞼濕疹等,停止接觸后即可消退。故該品局部應用已無人問津。該品也可導致過敏性休克,部份患者可能在特異性體質基礎上發生類似癥狀。患者用藥劑量往往不大,大多於注XX后1~2分鐘出現突然發作的呼吸困難,面色蒼白,青紫、昏迷、抽搐、口吐白沫大小便失禁等。患有呼吸道感染的兒童較多見。該品所引起的過敏性休克,其發生率雖較青黴素所致者為低,但見諸國內報告者已不下百例,因休克而死亡者亦不在少數,已引起人們高度警惕神經系統:鏈黴素初期的製劑不純,常引起頭痛、麻木、頭暈、耳鳴、嘔吐和周圍血管擴張而有皮膚發紅、血壓急劇下降等。精製的鏈黴素仍可引起頭痛、頭暈、麻木等反應,但發生率顯然較低。臨床上應用鏈黴素時毒XX的發生與每日劑量和療程有關,耳毒XX和每日劑量成正比,劑量高於1g/日者,耳毒XX發生率即見增高;每日總量1g,總量在5~30g的範圍內即可出現前庭損害。最常見而嚴重的毒XX是對第8對腦神經的損害。其引致的耳中毒占感覺神經性聾的14.8%;兒童或老年患者、腎臟功能損害者、血葯濃度持續在25μg/ml以上者及中耳炎患者較易發生耳毒性癥狀。前庭障礙的主要癥狀眩暈、急驟動作可引致噁心、嘔吐,嚴重患者的每一動作停止后仍有繼續不斷進行的感覺。鏈黴素主要引起前庭系的前庭神經節病變,此外,內耳末梢器官前庭的壺腹嵴、位覺斑的感覺上皮細胞也有不同程度的病變。耳蝸系損害一般發生較遲,常在用藥數月后或停葯后發生。高頻聽力常先受累,其損害程度也較嚴重。耳蝸損害的主要癥狀為耳鳴與耳聾,持續耳鳴、耳部飽滿感有時為聽力減退的先兆癥狀,如立即停葯,耳聾可望防止。有的報道有家族性易感體質者應用小量鏈黴素即可造成明顯聽力損害;某些特別敏感者用藥量僅0。2~3g即可產生聽力減退。此種家族性鏈黴素耳中毒只通過母系遺傳,且與慶大霉素、新霉素、卡那霉素等其他氨基糖甙類無交叉易感性。因此,在親屬或家庭成員中曾應用鏈黴素而發生聽力減退者,用鏈黴素應特別審慎。鏈黴素對內耳的毒XX大多在一定時期(1~6月)后才出現,給葯期間很少發現,故不易引起人們的注意。胸腔或腹腔內大量應用鏈黴素時,可因神經肌肉阻滯作用而發生呼吸衰竭心跳停止,但少見。周圍神經炎少見,偶可引起視神經炎視力減退。   泌尿系統:鏈黴素對腎臟可產生輕度損害,患者可出現蛋白尿、管型尿等,一般並不影響繼續用藥。少數患者可有腎功能減退,但停葯后即可恢復。服用碳酸氫鈉等藥物使尿液轉為鹼性,可減少蛋白尿產生的機會。[血液系統]白細胞減少較多見,此外偶可發生粒細胞減少症血小板減少症、再生障礙性貧血等。[特殊器官]長期應用鏈黴素可引起完全或部份的嗅覺功能喪失。有報告應用該品鼓室內注XX治療美尼爾氏綜合征,95%病人眩暈消失而聽力仍保持。   其他:肌內注XX處可有疼痛及腫脹,一般甚為輕微,持續時間也不長。肌內注XX后,常可引起一過性口周圍麻木、頭暈等,較重者可伴有額面、頭皮四肢麻木,經過數小時后即可自動消失,有時亦可持續更長時間。尚有產生多毛症、結膜炎、唇指感覺異常關節疼痛精神失常、中毒性腦病、眼中心暗點視力障礙、心肌炎及高血壓等。其他還有因維生素缺乏而發生口炎、XX皮炎、腹瀉等;葡萄球菌腸炎真菌性心內膜炎等二重感染也偶有所見。

注意事項

  1.交叉過敏對一種氨基糖苷類過敏的患者可能對其他氨基糖苷類也過敏。   2.下列情況應慎用鏈黴素:(1)失水,可使血葯濃度增高,易產生毒XX。(2)第8對腦神經損害,因該品可導致前庭神經和聽神經損害。(3)重症肌無力或帕金森病,因該品可引起神經肌肉阻滯作

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