甲硝唑

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甲硝唑 Metronidazole該化學品為白色或微黃色結晶或結晶性粉末;有微臭,味苦而略咸。在乙醇中略溶,在水或氯仿中微溶,在乙醚中極溶解。熔點為159℃一163℃。

簡介

瓶裝甲硝唑

  名稱別名滅滴靈甲硝噠唑甲硝基羥乙唑、滅滴唑。   英文名:METRONIDAZOLECAPSULES   中文拼音:JIAXIAOZUO   化學名:2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol)   種類:甲硝唑屬硝基咪唑類合成抗菌葯。   CAS號:443-48-1   EINECS號:207-136-1   InChI編碼:InChI=1/C6H9N3O3/c1-5-7-4-6(9(11)12)8(5)2-3-10/h4,10H,2-3H2,1H3   熔點:159-163℃   水溶性:<0.1g/100mLat20℃   結構式:C6H9N3O3   分子量:171.16   甲硝唑為白色或微黃色的結晶或結晶性粉末;片劑為白色或類白色片。有微臭,味苦而略咸。本品在乙醇中略溶,在水或氯仿中微溶,在乙醚中極微溶解。熔點 本品的熔點為159~163℃。吸收係數 取本品,精密稱定,加鹽酸溶液(9→1000)溶解並定量稀釋製成每1ml中允含13μg的溶液,照分光光度法,在277nm的波長處測定吸收度,吸收係數為365~389。

作用與用途

  1.具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用,臨床主要用於預防和治療厭氧菌引起的感染,如呼吸道消化

甲硝唑片

道、腹腔盆腔感染,皮膚組織、骨和骨關節部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內膜炎腦膿腫敗血症腦膜炎等,此外還廣泛應用於預防和治療口腔厭氧菌感染。   2.本品的硝基,在無氧環境中還原成氨基顯示抗厭氧菌作用,對需氧菌或兼性需氧菌則無效。對下列厭氧菌有較好的抗菌作用: ①擬桿菌屬,包括脆弱擬桿菌;②梭形桿菌屬;②梭狀芽胞桿菌屬,包括破傷風桿菌;④ 部分真桿菌;⑤消化球菌和消化鏈球菌等。   3.口服吸收良好,生物利用度(F)80%以上,250mg, 500mg口服和2000mg,1~2小時血清藥物濃度達峰,分別為6μg/ml,12μg/ml和40μg/ml。靜滴本品15mg/kg,以後每6小時滴注7.5mg/kg,血漿

甲硝唑片

物濃度達穩態峰濃度為25μg/ml,谷濃度可達18μg/ml。   4.本品在體內分佈廣泛,可XX唾液乳汁肝膿瘍膿液中,也可XX腦脊液(正常人腦脊液中的濃度可達血液的50%)。在體內,經側鏈氧化或與葡萄糖醛酸結合而代謝,有20%藥物則不經代謝。其代謝物也有一定活性。甲硝唑及其代謝物大量由尿排泄(占總量的60%一80%),少量由糞排出(6%一15%)。t1/2約為8小時。   5.主要用於治療或預防上述厭氧菌引起的系統或局部感染,如腹腔、消化道、女性XX系、下呼吸道、皮膚及軟組織、骨和關節等部位的厭氧菌感染,對敗血症、心內膜炎、 腦膜感染以及使用抗生素引起的結腸炎也有效。治療破傷風常與破傷風抗毒素(TAT)聯用。還可用於口腔厭氧菌感染。   6.抗原蟲 阿米巴滴蟲性XX炎 藍氏賈第鞭毛蟲 等其他寄生於腔道中的毛滴蟲和鞭毛蟲。   7.1987年,WHO將其列入抗感染的基本藥物。通過近年來的研究應用,發現其有不少新用途,現簡述如下。   高脂血症 國內魏氏報道,用甲硝唑和安妥明對照治療高脂血症患者73例,治療組52例,服甲硝唑每

甲硝唑片

次0.4克,1日3次,10日為1個療程;對照組21例,服安妥明每次0.5克,1日3次,4周為1個療程。結果甲硝唑降低膽固醇甘油三酯的總有效率分別為83.9%和73.7%,與安妥明比較無顯著差異。說明甲硝唑治療高脂血症療效顯著,降脂速度快,療程短,其降血脂的機制不清楚。   消化性潰瘍 現已證明,幽門螺桿菌是非自身免疫性慢性胃炎病原菌,亦是消化性潰瘍的主要致病因素之一。資料表明:約有70%~90%的胃潰瘍患者和95%的以上的十二指腸潰瘍患者胃內有幽門螺桿菌定植,而該菌對甲硝唑敏感。用法:甲硝唑每次0.4克,1日3次,療程4周。   克隆病 國外報道5例克隆病,病程4個月~12年,用甲硝唑0.6~1.8克/日,治療1~4周,癥狀改善,且療效高於硫氮磺胺吡啶。作用機制可能包括:1、抗微生物作用;2、免疫抑製作用;3、對組織愈合的直接作用。   偽膜性腸炎 偽膜性腸炎是腸道急性粘膜壞死炎症,並在壞死的粘膜上有偽膜形成,本病的發生與長期應用抗生素有關。首選藥物為萬古霉素,該葯停用后易複發。文獻報道,用甲硝唑治療偽膜性腸炎同口服萬古霉素同樣有效。用法:甲硝唑每次0.6克,1日3次,7~14日為1個療程。   慢性結腸炎 關於本病病因目前趨向于自身免疫學說,甲硝唑治療有效的原因可能與某種免疫抑製作用有關;亦可能與結腸內菌群密集,硝基還原中間代謝產物形成,對病變粘膜有修復作用有關。用法:甲硝唑每次0.4克,1日3次,口服。15日後改為每次0.2克,1日3次,口服,30日為1個療程。   腸道蛔蟲病 國內秦氏用甲硝唑試驗XX腸道蛔蟲感染150例,每日三餐前半小時服0.4克,連用3日,排蟲總有效率為54%,且副反應少。   慢性肝病牙齦出血 用法:甲硝唑每次0.2克,1日3次,用藥后2~7日牙齦出血完全停止,近期有效率為100%。其作用機製為:甲硝唑具有縮短凝血時間,促進纖維蛋白原轉變為纖維蛋白的作用;亦有抗肝素抗凝血作用。   破傷風 近年來研究發現,甲硝唑具有抗破傷風桿菌作用,適用於對TAT過敏者。用法:甲硝唑每次0.6克,1日3次,連用7日。   肝性腦病 國外有人對18例肝性腦病患者用甲硝唑和新霉素作對照治療,隨機分組,每次口服新霉素1.0克或甲硝唑0.2克,1日4次,療程為1周,結果表明,治療肝性腦病二者療效相仿,因而可彌補新霉素的某些不足,可能與其對小腸厭氧菌的抑制而減少內源性氨的生成有關。

劑量與用法

  1、成人常用量(1)腸道阿米巴病,一次0.4~0.6g,一日3次,療程7日;腸道外阿米巴病,一次0.6~0.8g,一日3次,療程20日。(2)賈第蟲病,一次0.4g,一日3次,療程5~10日。(3)麥地那龍線蟲病,一次0.2g,療程7日。(4)小袋蟲病,一次0.2g,一日2次,療程5日。(5)皮膚利什曼病,一次0.2g,一日4次,療程10日。間隔10日後重複一療程。(6)滴蟲病,一次0.2g,一日4次,療程7日;可同時用栓劑,每晚0.5g置入XX內,連用7~10日。(7)厭氧菌感染,口服每日0.6~1.2g,分3次服,7~10日為一療程。   2、小兒常用量(1)阿米巴病,每日按體重35~50mg/kg,分3次口服,10日為一療程。(2)賈第蟲病,每日按體重15~25mg/kg,分3次口服,連服10日;治療麥地那龍線蟲病、小袋蟲病、滴蟲病的劑量同賈第蟲病。(3)厭氧菌感染,口服每日按體重20~50mg/kg.

不良反應

  15— 30%病例出現不良反應,以消化道反應最為常見,包括噁心嘔吐食慾不振腹部絞痛,一般不影響治療;神經系統癥狀有頭痛眩暈,偶有感覺異常肢體麻木共濟失調多發性神經炎等,大劑量可致抽搐。少數病例發生等麻疹、潮紅、瘙癢膀胱炎排尿困難、口中金屬味及細胞減少等,均屬可逆性,停葯后自行恢復。   (1)靜脈給葯的不良反應。最嚴重的為癲癇發作周圍神經病變。後者主要表現為肢端麻木和感覺異常。某些病例長程用藥時,周圍神經病變持續。其他常見的不良反應有:①胃腸道癥狀,噁心、嘔吐、腹部不適腹瀉、口腔金屬味;②可逆性粒細胞減少;③紅斑疹、蕁麻疹;④中樞神經系統癥狀,如頭痛、眩暈、暈厥、共濟失調和精神錯亂;⑤局部反應如血栓性靜脈炎;⑥其他有發熱尿色發黑,可能為本品代謝物所致,似無臨床意義。   (2)口服時的不良反應。①腸胃道癥狀,如噁心、厭食、嘔吐、腹瀉、中上腹不適、腹部痙攣便秘。②口腔:偶有口腔明顯金屬異味舌苔厚舌炎和胃炎,可能與念珠菌急劇增長有關。③血液系統:可逆性粒細胞和紅細胞減少。④心血管心電圖 T波平坦。⑤中樞神經系統:癲癇、周圍神經病變、眩暈、共濟失調、精神錯亂、易XX、抑鬱乏力失眠。⑥過敏、蕁麻疹、紅斑疹、潮紅、鼻充血、XX或XX乾燥、發熱。⑦泌尿系:排尿困難、膀胱炎、多尿尿失禁黑尿。⑧其他:XX黴菌過長、XX減退、直腸炎關節痛血清病。應用本品時若飲酒,可出現腹部不適、噁心、嘔吐、潮紅、頭痛、酒味改變;罕見胰腺炎,停葯后即消退;節段性回腸炎患者大劑量長程用藥,其胃腸道癌腫、乳房癌的發病率增高,原因不明。   (3)逾量表現:有報道口服本品 27mg/kg,每日 3次,共 20天;或首劑 75mg/kg,繼以7.5mg/kg維持,未見不良反應。意外頓服 15g,出現噁心、嘔吐和共濟失調。惡性腫瘤患者用本品作為放XX致敏劑,隔日給葯 6一 10.4g,5— 7天後出現癲癇、周圍神經病變等神經毒XX。   可引起胃腸道反應噁心、嘔吐、食慾不振、腹脹、腹瀉。個別病例頭痛、失眠、皮疹白細胞減少,麻木、感覺異常、運動障礙、共濟失調、情緒失常、可引起過敏性暫時近視剝脫性皮炎。   [心血管系統]注XX此葯患者,6%可發生血栓形成性靜脈炎。   [呼吸系統]首次報道此葯可致肺炎,1例有花粉過敏史並口服避孕藥多年,患複發性XX炎,用此葯治療當天即發生高熱咳嗽結膜炎及周身斑丘疹胸部X線檢查示肺浸潤及雙側胸腔積液。   [神經系統]一般劑量可引起頭痛、頭暈、共濟失調、抑鬱、甚至癲癇樣發作但罕見。大劑量或治療時間長可發生嚴重的中樞神經系統毒性作用,如驚厥、共濟失調及意識錯亂,偶爾出現末梢感覺神經病變。靜脈用藥可發生頭痛、發熱、頭暈及虛脫。   [消化系統]可發生食慾不振、口有金屬味、噁心、嘔吐、腹痛及腹瀉,癥狀的嚴重性大多與劑量有關。   [泌尿系統]可出現XX不適及黑色尿。   [造血系統]可有輕度的白細胞及中性細胞減少,1例用藥1周後有骨髓受抑制現象;1例發生粒細胞減少,停葯3天後有改善;2例發生再生障礙性貧血。   [皮膚]此葯可致瘙癢及皮疹。1例發生固定性葯疹玫瑰糠疹樣皮疹。1例首次服0.4g,服后40分鐘感全身皮膚瘙癢,繼而面頸、軀幹四肢出現大小不等淡紅色丘疹,搔之迅速融合成片。

禁忌症

  服藥期間應禁止飲酒,防止發生因乙醛脫氫酶抑制而造成的急型乙醛大量蓄積而引發的生命危險。

藥物毒理

  對大多數厭氧菌具有強大抗菌作用。抗菌譜包括脆弱擬桿菌屬和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。其殺菌濃度稍高於抑菌溶液。甲硝唑的殺菌機制尚未完全闡明,厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。

藥物分析

  方法名稱: 甲硝唑原料葯—甲硝唑的測定—非水滴定法   應用範圍: 本方法採用滴定法測定甲硝唑原料葯中甲硝唑的含量。   本方法適用於甲硝唑原料葯。   方法原理: 供試品加冰醋酸溶解后,加萘酚苯甲醇指示液,用高氯酸滴定液滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正,根據滴定液使用量,計算甲硝唑的含量。   試劑: 1. 冰醋酸   2. 萘酚苯甲醇指示液   3. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)   4. 結晶紫指示液   5. 基準鄰苯二甲酸氫鉀   儀器設備:   試樣製備: 1. 萘酚苯甲醇指示液   取α-萘酚苯甲醇0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。   2. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)   配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70~72%)8.5mL,搖勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙酰化,則須用水分測定法測定本液的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。   標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。   3.結晶紫指示液   取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。   操作步驟: 精密稱取供試品約0.13g,加冰醋酸10mL溶解后,加萘酚苯甲醇指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於17.12mg的C6H9N3O3。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.123。

注意事項

  1.經肝代謝,肝功能不足者藥物可蓄積,應酌情減量;   2.應用期間應減少鈉鹽攝入量,如食鹽過多可引起鈉滯留;   3.服藥期間禁酒;   4.可誘發白色含珠菌病,必要時可並用抗念珠菌葯;   5.可引起周圍神經炎和驚厥,遇此情況應考慮停葯(或減量);   6.可致血象改變,白細胞減少等,應予注意;   7孕婦禁用

製劑

  片劑:每片o.2g;注XX液:50mg(10ml), 100mg(20mI), 500mg(100ml), 1.25g(250ml), 500mg(250ml)。   甲硝唑葡萄糖注XX液:250ml, 含甲硝唑0.5g及葡萄糖12.5g;栓劑:每個0.5g或1g,直腸給葯,0.5g/次,1.5g/日; 甲硝唑XX泡騰片:每片0.2g。XX給葯,一次0.2~0.4g,7天為一療程。

藥效學

  本品為硝基咪唑衍生物,可抑制阿米巴原蟲氧化還原反應,使原蟲氮鏈發生斷裂。體外試驗證明,藥物濃度為l~2??g/ml時,溶組織阿米巴于6~20小時即可發生形態改變,24小時內全部被殺滅,濃度為0.2g/ml時,72小時內可殺死溶組織阿米巴。本品有強大的殺滅滴蟲的作用,其機理未明。抗菌譜包括脆弱類桿菌和其他類桿菌屬、梭形桿菌、產氣芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌屬和消化鏈球菌屬等。其殺菌濃度稍高於抑菌濃度。甲硝唑對缺氧情況下生長的細胞和厭氧微生物起殺滅作用,它在人體中還原時生成的代謝物,也具有抗厭氧菌作用,但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用。厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。藥物的硝基還原成一種細胞毒,從而作用於細菌的DNA代謝過程,抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成,干擾細菌的生長、繁殖,最終導致細胞死亡。而耐葯菌往往缺乏硝基還原酶。

葯動學

  口服或直腸給葯后能迅速而完全地吸收,蛋白結合率<20%,吸收后廣泛分佈于各組織和體液中,且能通過血腦屏障,藥物有效濃度能夠出現在唾液、膽汁、乳汁、羊水、XX、尿液、膿液和腦脊液中。有報道,藥物在胎盤、乳汁、膽汁的濃度與血漿濃度相似。健康人腦脊液中血葯濃度為同期血葯濃度的43%。少數腦膿腫患者,每日服用1.2~1.8g后,膿液的葯濃度(34~45??g/ml)高於同期的血葯濃度(ll~35??g/ml)。耳內感染后其膿液內的藥物濃度在8.5??g/ml以上。口服后l~2小時血葯濃度達高峰,靜脈給葯后20分鐘達峰值。有效濃度能維持12小時。口服0.25、0.4g、0.5g、2g后的血葯峰值分別為6、9、12、40g/ml。肛栓0.5g及1g直腸給葯后8~10小時,血葯峰值分別為5.1及7.3??g/ml。T1/2為7~7.8小時。本品經腎排出60~80%,約20%的原形葯從尿中排出,其餘以代謝產物(25%為葡糖醛酸結合物。14%為其他代謝結合物)形式由尿排出。10%隨糞便排出。14%從皮膚排泄。   有活動性中樞神經系統疾患血液病者禁用。   (1)孕婦藥物可透過胎盤、迅速XX胎兒循環動物實驗發現腹腔內給葯對胎仔具毒性,而口服給葯並無毒性。本品對胎兒的影響尚無足夠和嚴密的對照研究,因此孕婦只有具明確指證時才選用本品。   (2)本品在乳汁中的濃度與血中濃度相似。乳母是否停葯或中斷授乳取決於用藥的必要性。若必須用藥,應中斷授乳。   (3)年人用本品時葯動學有所改變,因此需監測血葯濃度。   (4)對本品和其他咪唑類藥物有過敏史者應禁用。   (5)本品為硝咪唑類藥物,血液惡液質者應慎用。   (6)孕婦及哺乳期婦女禁用。   (7)原有肝臟疾患者,劑量應減少。出現運動失調或其他中樞神經系統癥狀時應停葯。   有活動性中樞神經系統疾患和血液病者亦禁用動物實驗中有致癌、致畸胎、致突變作用。   哺乳期婦女、妊娠3個月內的孕婦、有中樞神經系統病變和血病患者禁用。   有肝臟病者劑量宜減少。

給葯說明

  對某些動物有致癌作用,曾發現接受本品治療患者的尿液對細菌有誘發作用。   重複一個療程之前,應做白細胞計數。厭氧菌感染合併腎功能衰竭者,給葯間隔時間應由8小時延長至12小時。   致癌、致突變動物實驗或體外測定中發現本品具致腫瘤和致突變作用,但人體中尚未證實。   (1)用藥期間不應飲用含酒精的飲料。   (2)肝功能嚴重損害者本品代謝緩慢,藥物及其代謝物易在體內積蓄,應予減量,且應作血葯濃度監測。   (3)某些放置胃管作吸引減壓的患者,本品可經胃液持續清除,引起血葯濃度下降。無尿患者血透時,本品代謝物迅速被清除,故給藥劑量不必減量。   (4)念珠菌感染者應用本品,其癥狀會加重,需同時給抗念珠菌的藥物。   (5)可引起輕度粒細胞減少,用藥前後需檢查血象。   (6)藥物不應與含鋁的針頭和套管接觸,靜滴速度宜饅,並避免與其他藥物一起滴注。   治療滴蟲病時需每日更換衣褲,免致重複感染,配偶也應同時接受治療。採用XX給葯時,可能使並存的念珠菌病惡化。   服藥后尿液可呈深紅色,此系本品代謝產物所致。   應用期間應減少鈉鹽攝入量,如食鹽過多可引起鈉瀦留。

生產企業

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