異煙肼

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異煙肼,本品為無色結晶,或白色至類白色的結晶性粉末;無臭,味微甜后苦;遇光漸變質。本品在水中易溶,在乙醇中微溶,在乙醚中極溶解。熔點 本品的熔點為170~173℃。異煙肼發明於1952年,異煙肼的發明使治療結核病起了根本性的變化。在這接近50年的使用歷史中,雖然有的病人所感染的結核菌已經產生了耐藥性,但絕大多數醫生仍認為它是治療結核病的一個不可缺少的主葯。

化學信息

基本信息

  中文名稱:異煙肼,BR   中文別名:異煙酰肼,雷米封,γ-吡啶甲酰肼,4-吡啶乙酰肼,4-吡啶羧酸肼,吡啶-4-甲酰肼   英文名稱:Isonicotinyl hydrazide   英文別名:Isonicotinic acid hydrazide,Isonicotinic hydrazide   等級:BR   CAS號:54-85-3   EINECS號: 200-214-6[1]   分子式:C6H7N3O   分子量:137.15

異煙肼

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性狀描述

  白色針狀結晶。無氣味。味微甜而後苦。遇光漸變質。溶解度:25℃水約14%,40℃水約26%(水溶液呈中性),25℃乙醇約2%,沸乙醇約10%,氯仿約0.1%。幾乎不溶於苯和乙醚。

物理參數

  熔點:173℃

貯存運輸

  密封避光保存

用途說明

  生化研究。高效液相色譜熒光檢定?4(4上標)-3甾酮類。製藥工業

藥物說明

  片劑:每片0.05g;0.1g;0.3g。注XX液:每支0.1g(2ml)。

性狀特徵

  白色晶體或結晶性粉末。無臭微苦。熔點171.4℃。易溶於水,微溶於乙醇。在水中的溶解度:25℃,約14%;40℃,約26%。在乙醇中的溶解度:25℃,約2%。在沸乙醇中約10%。微溶於氯仿,不溶於乙醚。須避光密封保存。常與鏈黴素一起使用。是抗結核葯。水溶性好,口服吸收毒性很小,穿透性強。能治療浸潤肺結核病,結核性淋巴腺膿瘍等。可由異煙酸水合肼縮合、熔融脫水制得。

製備方法

  由異煙酸與水合肼縮合而得。將異煙酸溶解于水合肼中,加入上批粗製母液,減壓蒸餾至79-82℃(13.3-14.7kpa)為止。升溫至129-130℃,反應3h。加入反應液一半量的母液稀釋,加活性炭脫色過濾。濾液冷卻結晶,在10℃左右過濾,濾餅用粗製母液洗滌,得異煙肼粗品。然後經重結晶、活性炭脫色、過濾,乾燥得成品。收率90%。

功能主治

  對結核桿菌抑制和殺滅作用,其生物膜穿透性好,由於療效佳、毒性小、價廉、口服方便,故被列為首選抗結核葯。[3]異煙肼的口服吸收率為90%;服后1~2小時血清藥物濃度可達峰;Vd為0.61±0.11L/kg,蛋白結合率甚低。該品在體內主要通過乙酰化,同時有部分水解而代謝。由於遺傳差異,人群可分為快乙酰化者與慢乙酰化者。他們的半衰期有顯著差異,快乙酰化者的平均t1/2為1.1小時。慢乙酰化者則為3小時。該品易通過血腦屏障。主要用於各型肺結核的進展期、溶解播散期、吸收好轉期,尚可用於結核性腦膜炎和其他肺外結核等。該品常需和其他抗結核病葯聯合應用,以增強療效和克服耐葯菌。此外對痢疾百日咳麥粒腫等也有一定療效。

抑鬱

  異煙肼也是第一個抗抑鬱藥物,但因為較強的肝臟毒性而退出市場。

用法用量

  (1)口服:成人1次0.1~0.3g,1日0.2~0.6g對急性粟粒性肺結核或結核性腦膜炎,1次0.2~0.3g,1日3次。(2)靜注或靜滴:對較重度浸潤結核,肺外活動結核等,1次0.3~0.6g,加5%葡萄糖注XX液或等滲氯化鈉注XX液20~40ml,緩慢推注。或加入輸液250~500ml中靜滴。(3)細菌性痢疾:1次200mg,1日3次,連服3~7日。(4)百日咳:1日按10~15mg/kg,分為3次。(5)麥粒腫:1日按4~10mg/kg,分為3次。(6)局部胸腔內注XX治療局灶性結核等):一次50~200mg。

注意事項

異煙肼

  (1)不良反應胃腸道癥狀(如食慾不振、噁心嘔吐腹痛便秘等);血液系統癥狀(貧血細胞減少嗜酸細胞增多,引起血痰、咯血鼻出血眼底出血等);肝損害過敏皮疹或其他);內分泌失調(男子女性化乳房泌乳月經不調、XX等);中樞癥狀(頭痛失眠、疲倦、記憶力減退、精神XX、易怒、欣快感、反XX亢進、幻覺抽搐排尿困難昏迷等);周圍神經(表現為肌肉痙攣、四肢感覺異常、視神經炎、視神經萎縮等)。上述反應大多在大劑量或長期應用時發生。慢乙酰化者較易引起血液系統內分泌系統和神經精神系統的反應;而快乙酰化者則較易引起肝臟損害。(2)維生素B6可防治神經系統反應的發生,每日用量10~20mg,分1~2次服,但不應作為一種常規來普遍應用。遇異煙肼急性中毒時,大劑量維生素B6可對抗,並需進行其他對症治療。(3)也可1日300mg1次頓服或1周2次,1次0.6~0.8g,這種給藥方法可提高療效並減少不良反應的發生率。(4)可加強香豆素類抗血凝葯、某些癲癇降壓藥抗膽鹼葯、三環抗抑鬱葯等的作用,合用時須注意。(5)用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病癲癇病史者慎用。(6)孕婦慎用。(7)抗酸葯尤其是氫氧化鋁可抑制該品的吸收,不宜同服。

副作用

  1 有輕度胃腸道反應,如食慾不振、噁心、嘔吐、腹痛及便秘等,孕婦慎用。   2 常有周圍神經炎。   3 有肝損害,肝功能不良者忌用。   4 過敏反應,可出現藥物熱及皮疹。   5 血液系統癥狀:貧血、白細胞減少、嗜酸細胞增多。   6 內分泌失調、男子女性化乳房、泌乳、月經不調、XX等。

實驗室測定方法

  方法名稱:異煙肼原料葯—異煙肼的測定—氧化還原滴定法   應用範圍:該方法採用滴定法測定異煙肼原料葯中異煙肼的含量。   該方法適用於異煙肼原料葯。   方法原理:供試品加水溶解后,加甲基橙指示液,用溴酸鉀滴定液緩緩滴定至粉紅色消失,根據滴定液使用量,計算異煙肼的含量。   試劑:1. 碘化鉀   2. 溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)   3. 稀硫酸   4. 澱粉指示液   5. 硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)   6. 無水碳酸鈉   7. 基準重鉻酸鉀   8. 鹽酸   9. 甲基橙指示液   儀器設備:   試樣製備:1.溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)   配製:取溴酸鉀2.8g,加水適量使溶解成1000mL,搖勻。   標定:精密量取本液25mL,置碘瓶中,加碘化鉀2.0g與稀硫酸5mL,密塞,搖勻,在暗處放置5分鐘后,加水100mL稀釋,用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至近終點時,加澱粉指示液2mL,繼續滴定至藍色消失。根據硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)液的消耗量,算出本液的濃度。室溫在25℃以上時,應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。   2. 稀硫酸   取硫酸57mL,加水稀釋至1000mL。   3. 澱粉指示液   取可溶性澱粉0.5g,加水5mL攪勻后,緩緩傾入100mL沸水中,隨加隨攪拌,繼續煮沸2分鐘,放冷,傾取上層清液,即得,本液應臨用新制。   4. 硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)   配製:取硫代硫酸鈉26g與無水碳酸鈉0.20g,加新沸過的冷水適量使溶解成1000mL,搖勻,放置1個月后濾過。   標定:取在120℃乾燥至恆重的基準重鉻酸鉀0.15g,精密稱定,置碘瓶中,加水50mL使溶解,加碘化鉀2.0g,輕輕振搖使溶解,加稀硫酸40mL,搖勻,密塞,在暗處放置10分鐘后,加水250mL稀釋,用本液滴定至近終點時,加澱粉指示液3mL,繼續滴定至藍色消失而顯亮綠色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當於4.903mg的重鉻酸鉀。根據本液的消耗量與重鉻酸鉀的取用量,算出本液的濃度。   室溫在25℃以上時,應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。   5.甲基橙指示液   取甲基橙0.1g,加水100mL使溶解。   操作步驟:精密稱取供試品約0.2g,置100mL量瓶中,加水使溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取25mL,加水50mL、鹽酸20mL與甲基橙指示液1滴,用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在18~25℃)至粉紅色消失。每1mL溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當於3.429mg的C6H7N3O。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。[4]

葯動學

  口服吸收快而完全,1~2h血葯濃度達峰值,廣泛分佈于全身體液和組織,包括腦脊液胸水中。穿透力強,可滲入關節腔,胸、腹水以 及纖維化或乾酪化的結核病灶中,也易透入細胞內作用於已被吞噬的結核桿菌。異煙肼主要在肝內代謝,由乙酰化酶乙酰化為乙酰異煙肼和異煙酸等,最後與少量原 形葯一同從腎排出。由於乙酰化酶的表現型與人種有明顯關係,異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙酰化異煙肼較多,後者尿中的遊離異煙肼較多。慢 代謝型在白種人中占50%~60%,在中國人中慢代謝型約占25.6%,快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5~1.5h.連續每日給葯情 況下,兩種代謝型療效無大差異,如用間歇療法,則快代謝型療效低於慢代謝型。慢代謝型不良反應較少見。

抗菌作用

  異煙肼對結核分枝桿菌有高度選擇性,抗菌作用強,在試管內0.025~0.05mg/L的濃度均可抑菌,較高濃度10mg/L對 繁殖期細菌有殺菌作用。對靜止期的結核桿菌,提高藥物濃度或延長接觸時間也可有殺菌作用。對細胞內外的結核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產生耐葯 性,聯合用藥可延緩耐藥性產生,並增強療效。異煙肼與其他抗結核葯無交叉耐藥性。   異煙肼耐葯機制可能是抑制分枝桿菌酸合成,使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。這可能是異煙肼抑制結核桿菌獨有的分枝菌酸酶的結果。異煙肼對其他細菌無作用。

臨床應用

  該品為治療結核病的首選藥物,適用於各種類型的結核病,如肺、淋巴、骨、腎、腸等結核,結核性腦膜炎、胸膜炎腹膜炎等。為了預 防和延緩耐藥性的產生,應與其他一線抗結核葯聯合應用。對急性粟粒性結核和結核性腦膜炎應XX劑量,必要時,採用靜脈滴注。異煙肼可用於預防與活動性肺結 核病人接觸的人群。

不良反應

  治療量的異煙肼不良反應少,毒性小,可有頭痛、眩暈等輕微反應。較大劑量(每日超過6mg/kg)常見外周神經炎、四肢感覺異 常、反XX消失、肌肉輕癱和精神失常等,因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關。其發生機制可能是異煙肼與維生素B6結構相似, 而競爭同一酶系或結合成腙,由尿排泄,降低了維生素B6的利用,引起氨基酸代謝障礙,而產生周圍神經炎。而維生素B6缺乏時谷氨酸生成GABA出現障礙, 使中樞抑制性遞質GABA減少,產生中樞XX、失眠、煩躁不安,甚至驚厥誘發精神分裂症和癲癇發作。同服維生素B6可治療或預防之。大劑量異煙肼可損害 肝,引起轉氨酶暫時性升高。快乙酰化、35歲以上及嗜酒者較易發生。因此,用藥期間,應定期檢查肝功能,肝病患者慎用,一旦發現肝炎,嚴禁繼續使用。

其他不良反應

  心血管系統   曾有報告可引起結節性脈管炎,並轉變為結節性紅斑,同時伴有關節痛發熱紫癜、胃腸出血以及腎功能衰竭。呼吸系統   由於脈管炎而引起哮喘或肺損害是罕見的。中國報告過一例每日用該品300mg于第3天出現哮喘,停葯后2天哮喘消失。又1例報在用藥第13天後發生呂弗琉氏綜合征。[神經系統]周圍神經炎較多見於慢乙酰化者,並與劑量有明顯的關係。發生率占1%~2%,最常發生於治療后的第3周。癥狀常自腳及下肢開始,先有感覺異常肌力減退、麻木、反XX減退、繼則發生疼痛,嚴重者有肌肉萎縮共濟失調中樞神經系統受侵害的癥狀為眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、球后視神經炎、紅綠色覺障礙大腦功能失常及抽搐。還可發生暫時性的易激動喜怒無常焦慮、欣快、抑鬱、概念與現實分離酒精中毒病人較為常見。   消化系統除了厭食、噁心及輕度上腹痛外,未見嚴重反應。加用維生素B6后,口腔粘膜反應是罕見的。有時病人由於卧床而發生便秘。該品引起的肝臟不良反應並非少見,且與年齡、劑量、乙酰化類型、合併用藥等因素有關。長期服藥者可發生脂肪肝。   泌尿系統   可致有結節性脈管炎而侵及腎臟,也可出現腎小球腎炎腎功能不全的病人需要很好控製劑量及檢查腎功能。   造血系統   有少數報告由於缺乏5-磷酸維生素B6而發生鐵利用障礙性(Sidero-acrestic)貧血。多年來中國曾報告過個別病例。也有個別出現抗核抗體反應陽性的報告。   內分泌、代謝   糖尿病人應用該品治療,特別同時應用腎上腺皮質激素時,應密切觀察與控制。否則糖尿病加重。偶有報告由於該品使促XX激素的形成增多,而致有早熟,類似柯興綜合征,並伴有食慾增進、超重及紫紋。也有在該品治療幾個月后,男性發生女型乳房、女性發生月經紊亂及無月經。   過敏反應   皮疹(2%)、發熱(1~2%)、黃疸(0.6%)等均有發生。異煙肼可引起風濕性綜合征,表現為關節疼痛強直,常始自近側指關節,以後侵及掌指關節、腕、肘及其他大關節以及脊柱。異煙肼所引起的紅斑狼瘡樣綜合征的嚴重癥狀是關節炎風濕痛或伴有發熱、胸膜炎及白細胞減少,而需停葯。

過量處理

  藥物過量的表現:除上述不良反應外,主要表現為抽搐、神志不清、昏迷等,處理不及時還可發生急性肝壞死藥物過量的處理方法:(1)停葯。(2)保持呼吸道通暢。(3)採用短效巴比妥製劑和維生素B6靜脈內給葯。維生素B6劑量為每1mg異煙肼用1mg維生素B6,如服用異煙肼的劑量不明,可給予維生素B65g,每30分鐘一次,直至抽搐停止,患者恢復清醒。繼以洗胃,洗胃應在服用該品后的2~3小時內進行。(4)立即抽血測定血氣電解質尿素氮血糖等。(5)立即靜脈給予碳酸氫鈉,糾正代謝性酸中毒,需要時重複給予。(6)採用滲透性利尿葯,並在臨床癥狀已改善後繼續應用,促進異煙肼排泄,預防中毒癥狀複發。(7)嚴重中毒患者應及早配血,做好血液透析的準備,不能進行血液透析時,可進行腹膜透析,同時合用利尿劑。(8)採取有效措施,防止出現缺氧血壓吸入性肺炎

相互作用

  1.服用異煙肼時每日飲酒,易引起該品誘發的肝臟毒XX,並加速該品的代謝。因此須調整該品的劑量,並密切觀察肝毒性徵象。應勸告患者服藥期間避免酒精飲料。   2.與腎上腺皮質激素(尤其潑尼松龍)合用時,可增加該品在肝內的代謝及排泄,導致該品血葯濃度減低而影響療效,在快乙酰化者更為顯著,應適當調整劑量。   3.抗凝血葯(如香豆素或茚滿雙酮衍生物)與該品合用時,由於抑制了抗凝葯的酶代謝,使抗凝作用增強。   4.異煙肼為維生素B6的拮抗劑,可增加維生素B6經腎排出量,易致周圍神經炎的發生。同時服用維生素B6者,需酌情增加用量。   5.該品不宜與其他神經毒藥物合用,以免增加神經毒性。   6.與環絲氨酸合用時可增加中樞神經系統的不良反應(如頭昏嗜睡),需調整劑量,並密切觀察中樞神經系統毒性徵象,尤其對於從事需要靈敏度較高工作的患者。   7.與乙硫異煙胺吡嗪酰胺利福平等其他有肝毒性的抗結核葯合用時,可增加該品的肝毒性,尤其是已有肝功能損害者或為異煙肼快乙酰化者,因此應盡量避免合用或在療程的頭3個月密切隨訪有無肝毒性徵象出現。   8.該品可抑制卡馬西平的代謝,使其血葯濃度增高,引起毒XX;卡馬西平則可誘導異煙肼的微粒體代謝,形成具有肝毒性的中間代謝物增加。   9.與對乙酰氨基酚合用時,由於異煙肼可誘導肝細胞色素P-450,使前者形成毒性代謝物的量增加,可增加肝毒性及腎毒性。   10.與阿芬太尼合用時,由於異煙肼為肝葯酶抑製劑,可延長阿芬太尼的作用;與雙硫侖合用可增強其中樞神經系統作用,產生眩暈、動作不協調、易激惹、失眠等;與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無機氟代謝物的形成。   11.該品不宜與酮康唑或咪康唑合用,因可使后兩者的血葯濃度降低。   12.與苯妥因鈉或氨茶鹼合用時可抑制二者在肝臟中的代謝,而導致苯妥因鈉或氨茶鹼血葯濃度增高,故該品與兩者先後應用或合用時,苯妥因鈉或氨茶鹼的劑量應適當調整。   13.不可與麻黃鹼顛茄同時服用,以免發生或增加不良反應。

歷史故事

  1952年的紐約,一種能治愈肺結核的神奇新葯的消息迅速地佔領了各大報紙的頭版,並且配以紐約斯坦特島上的海景醫院的病人們興高采烈跳舞的照片。時代周刊甚至歡呼:「在人類和肺結核病鬥爭的漫長曆史中還從來沒有對一種藥物如此XX過!」   雖然當時某些謹慎的觀察家們提醒人們:「現在還為時太早預言關閉結核病醫院。」但是時代周刊的結論被證明還是很靠譜的。異煙肼問世之後沒有多久,從十九世紀後期到二十世紀前半段曾經遍布歐洲和美國的結核病療養院就紛紛關門了。   這種神奇的藥物就是異煙肼, 又叫雷米封。   結核俗稱「癆病」,它和人類的歷史幾乎一樣長。它曾在全世界廣泛流行,奪去了數億人的生命,人們稱之為白色瘟疫。   結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病,可累及全身多個器官,但以肺結核最為常見。結核病臨床上多呈慢性過程,少數可急起發病。常有低熱乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統表現。   在異煙肼等特效藥發明之前,人類對付結核病幾乎沒有什麼有效手段。在西方國家,大半個世紀里醫生們通常讓病人們呆在療養院里通過休息和呼吸新鮮空氣來治療。如果這種療法沒有效果的話,醫生們就只有採用萎陷療法(用人工氣胸人工氣腹等方法,使肺的有病變的部分萎縮,減少活動而逐漸愈合。也叫壓縮療法。)。中國著名作家冰心在美國留學的時候就因為被診斷為肺結核而不得不在療養院住了很久。   1944年,美國生物化學家瓦克斯曼(Selman A. Waksman)發現了第一種有效治療結核病的藥物鏈黴素。但是幾個月之後具有抗藥性的結核桿菌就被發現了。同年,瑞典藥學家雷曼(Jorgen Lehman)合成了對氨基水楊酸。這兩種藥物的組合被證明能有效防止產生抗藥性。   然而最有效的武器還是在1952年發現的異煙肼,一種非常簡單而且便宜的藥物。「三合療法」,當時對三種藥物結合使用的叫法,得到了百分之九十到九十五的治愈率。正是這種療法導致了結核病療養的關閉。   異煙肼最初是由布拉格的查爾斯大學(當時屬德國)化學系的研究生梅耶爾(Hans Meyer)和莫里(Josef Mally)于1912年做博士論文的時候合成的。他們完全沒有意識到他們的產品的巨大藥用價值。在被遺忘了約四十年之後,美國的羅斯公司和施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員分別獨立地發現了異煙肼有極強的抗結核菌的活性。   這個發現最早是始於兩個美國醫生的研究,他們是斯坦福大學的欣肖(H. Corwin Hinshaw)和康奈爾醫學院的麥克德莫特(Walsh McDermott)。他們到西德去研究了7000份用一種新合成的磺胺類藥物治療結核病的病歷。這些都是著名德國病理學家和細菌學家多馬克做的研究。多馬克(Gerhard Johannes Paul Domagk,1895-1964)是磺胺類藥物的發明人,諾貝爾獎得主。   欣肖和麥克德莫特帶了一些氨硫脲(conteben, 又名結核安)回到美國進行更深入的研究。他們發現了吡啶類酰胺的抗結核菌活性,於是導致了大規模的測試吡啶類酰胺衍生物。在試驗了幾千個衍生物之後,美國的羅氏公司,施貴寶公司和西德的拜耳公司的研究人員幾乎同時找到了異煙肼。異煙肼的臨床試驗于1951年在紐約開始。1952年,異煙肼由羅氏公司首先在美國上市,商品名雷米封。   異煙肼的分子結構   經過多年的使用,人們發現異煙肼具有殺菌力強,選擇性高,副作用少。尤其是它的價格便宜,可以被一些貧困地區的人們消費得起。異煙肼的滅菌特性在於:它可以抑制結核菌菌壁分枝菌酸成份的合成,從而使結核桿菌喪失多種能力(耐酸染色,增殖力,疏水性)而死亡,異煙肼還能與結核菌菌體輔酶結合,起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用,從而達到殺滅結核菌的目的。研究還發現異煙肼對代謝活力強的結核菌作用更強。   這些特效藥鏈黴素,異煙肼,利福平的問世使肺結核不再是不治之症;在預防方面,主要以卡介苗(BCG) 接種預防為主,全球肺結核患者的人數在二十世紀六十年代之後大幅減少。抗生素、卡介苗和化療藥物的問世是人類在與肺結核抗爭史上里程碑式的勝利,為此,美國在二十世 紀八十年代初甚至認為人類二十世紀末即可消滅肺結核。   然而,近年來頑固的「癆病」又向人類發起了新一輪的挑戰。肺結核近年來在全球各地死 灰復燃,1995年全世界有三百萬人死於此病,是該病死亡人數最多的一年,大大超過了肺結核流行的1990年。在2003年3月24日「世界防治結核病 日」之際,「制止結核病」世界行動組織公布的數字顯示,目前全球每天仍有五千人死於結核病,而每年患結核病的人數超過八百萬。一個重要的原因是結核菌逐步發展出來的多種藥物抗藥性(MDR-TB)有使目前的抗結核菌藥物失效的危險。產生抗藥性的主要原因和產生抗生素的抗藥性類似。目前的抗結核藥物通常都需要連續服用六到八個月,而許多患者都不能完成整個療程,使病菌在低劑量的藥物處理下把抗藥性的劍越磨越利。世界衛生組織的數據顯示,在世界範圍內,有約4%的肺結核患者對多於一種的藥物有抵抗性。在某些東歐國家,約一半的結核病患者對至少一種藥物有抵抗性。另一個肺結核病人快速增加的原因是艾滋病的蔓延。艾滋病人感染肺結核的幾率是常人的三十倍,大部分艾滋病患者都死於肺結核。

異煙肼

  目前下一代抗結核病藥物的研發正在緊張進行中。臨床實驗中的有氟喹諾酮類抗生素,以及捲曲霉素,環絲氨酸(惡唑霉素),利奈唑胺等抗生素。這些藥物顯示對具有多種藥物抗藥性(MDR-TB)的結核菌有殺傷力。   五十多年過去了,現在絕大多數醫生仍然認為,在新的特效藥出現以前,異煙肼是治療結核病的一個不可缺少的主葯。對於有藥物敏感性的結核病人,異煙肼也是通常醫生最先開的藥物,許多時候這是能夠最快挽救患者的生命的選擇。

致癲持發作

  【例1】女,40歲。因抽搐、昏迷及呼吸困難3小時急診入院。肺結核史多年,至入院前一直抗結核治療,其中異煙肼每日0.3~0.6g,已連服2年以上,平時除咳嗽及偶伴氣短心悸外,無癲癇及其他神經系統疾病史。查體:昏迷,發紺,全身反覆間歇性抽搐,呼吸急促並間歇性停頓。以肺心病肺性腦病給予相應搶救約3小時,病情未好轉,始考慮系異煙肼中毒所致癲癇發作,立即靜脈滴注維生素B6600mg,1小時后抽搐減輕,意識恢復。再重複給維生素B6600mg,至當日下午抽搐完全停止,生命體征平穩。   酶   【例2】女,32歲。腰椎結核病灶清除術後行抗結核治療,其中異煙肼0.6g加入10%葡萄糖250ml中每日1次靜脈滴注。用藥第6天,病人突然全身抽搐、呼吸急促,繼之意識喪失,呼吸、心跳驟停。當即行氣管插管、給氧、心肺復甦等搶救,約20分鐘后心率恢復,血壓上升,但呼吸仍困難,仍處於昏迷和癲癇持續狀態。當即中止異煙肼,靜脈滴注維生素B6600mg,2小時后重複1次,同時輔以鎮靜、脫水等治療。1小時后抽搐逐漸停止,2小時后意識轉清。以後每日補充維生素B660mg(分3次口服),1周后復用異煙肼0.3g/d口服,未再出現異常。

專家討論

  本文2例既往無神經系統疾病史,在用較大劑量異煙肼治療中突然出現抽搐及癲癇樣發作,當即中止用藥,同時給大劑量維生素B6,使癥狀較快緩解,表明癲癇發作為異煙肼副反應。異煙肼對中樞神經的毒XX,是通過拮抗維生素B6而使γ-氨基丁酸(GABA)合成減少所致。GABA是廣泛分佈于體內的中樞性抑制性遞質,它的減少造成中樞神經XX性過度增強,輕則失眠,反XX亢進,肌肉抽搐,重則癲癇發作[1]。而癲癇一旦發作,表現為持續狀態,即全身抽搐頻繁,緩解期很短,持續昏迷。   少數病人應用異煙肼后引起中毒反應的原因:一是劑量大,如0.6g/d,採取一次性靜脈給葯,使異煙肼血液濃度迅速提高,療程過長會造成維生素B6嚴重不足。二是受遺傳因素影響,肝臟對異煙肼乙酰化速率有明顯差異,因而有快、慢兩種代謝型。慢代謝型肝細胞中缺乏乙酰轉移酶,異煙肼在其體內半衰期長達3小時,血中有效藥物與尿中原型藥物濃度較高,易造成維生素B6缺乏。同樣劑量的異煙肼在快代謝型不會發生中毒,而在慢代謝型可能會導致中毒,因此遺傳因素是主要的。由於國人慢代謝型只約占25.6%[2],一般治療劑量的異煙肼引起毒XX者少見。   用異煙肼治療結核病,既要足夠的劑量和療程以保證療效,又要防止副反應發生。因此,提高醫護人員的警惕性,向病人宣傳抗結核藥物的藥理常識,都非常重要,一旦出現中毒跡象可及早引起注意。接受異煙肼抗結核治療的病人,臨床上出現原因不明的抽搐或癲癇發作,應首先想到異煙肼的副反應。