強心苷

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苷或稱甙、配糖體,是一類有機化合物,其分子由一個醇基或醇樣基團(配基、苷元或甙元)結合於數量不等的糖分子而構成。若配基中含固醇核(甾核),其17位碳原子連以一個不飽和內酯環,其3位碳原子與糖分子相連,這種苷即為強心苷,其化學結構見左圖。強心苷(cardiac glycoside)是一類具選擇性強心作用的藥物,又稱強心甙或強心配糖體。臨床上主要用以治療功能不全,此外又可治療某些心律失常,尤其是室上性心律失常

藥物簡介

  英文名稱:cardiac glucoside

心臟

強心苷是一類選擇性作用於心臟,加強心肌收縮力的藥物。又稱強心甙或強心配糖體。   臨床上主要用於治療心功能不全。臨床上常用的有洋地黃甙,地高辛去乙酰毛花甙丙和毒毛旋花子甙K,它們具有相似的藥效學特徵,但藥物代謝動力學和作用強度有差別,可根據作用發生的快慢及維持時間的長短分類。

藥物分佈

  強心苷僅分佈于被子植物中。

毛花洋地黃

  (1)甲型強心苷:主要分佈于玄參科(洋地黃屬)、夾竹桃科(黃花夾竹桃屬、羊角拗屬)、蘿藦科(杠柳屬、馬利筋屬)、百合科(鈴蘭屬、萬年青屬)、十字花科(糖介屬)、毛茛科(側金盞花屬)等。   (2)乙型強心苷:主要分佈于百合科(海蔥屬)、毛茛科(鐵筷子屬)等。   迄今從各種植物中已發現的強心苷有數百種,但用於和曾用於臨床的種類不過20~30種,常用的只不過6、7種。目前全世界發現的甲型強心苷主要分佈在17個以上的科,70~80個屬的數百種植物中。   含強心苷的中藥通常以葉佔多數,種子和根次之,莖較少。   如毛花洋地黃中所含的洋地黃毒苷以葉和托葉含量最高,花萼和花被片次之,莖最少。葉含量又以花前期最高,花後期到結實時期漸少。強心苷的含量與葉綠體呈成正比,強心苷的形成與葉綠體有關。洋地黃類中藥在花前期,特別是葉綠體濃郁時採收,對提高強心苷的含量具重要意義。

藥物鑒別

  Keller-Kiliani(K-K)反應   試劑三氯化鐵、冰乙酸濃硫酸   顯色:醋酸層呈藍色或藍綠色    適用範圍遊離或可水解的2-去氧糖   鑒別流程:取樣品1mg,用冰乙酸5ml溶解,加20%的三氯化鐵水溶液1滴,混勻后傾斜試管,沿管壁緩慢加入濃硫酸5ml,觀察界面和乙酸層的顏色變化.如有α-去氧糖,乙酸層顯藍色.界面的呈色,由於是濃硫酸對苷元所起的作用逐漸向下層擴散,其顯色隨苷元羥基,雙鍵的位置和數目不同而異,可顯紅色,綠色,黃色等,但久置后因炭化作用,均轉為暗色。

藥物分類

  
類別藥物名稱給葯顯效時間高峰時間
(小時)
作用消失時間
(日)
慢效洋地黃毒甙口服4小時 12 14~21
中效地高辛口服1~2小時 4~8 3~6
速效去乙酰毛花甙丙
西地蘭
靜脈10~30分 1~2 3~6
速效毒毛旋花子甙k靜脈5~10分 0.5~2 3

作用機制

  地高辛等強心苷的正性肌力作用的機制主要是抑制細胞膜結合的Na,K-ATP酶,使細胞內Ca增加。目前認為Na,K-ATP酶是強心苷的特異性受體,它由α及β亞單位組成的一個二聚體。α亞單位是催化亞單位,貫穿膜內外兩側,分子量112000。β亞單位為一糖蛋白,分子量約35000,可能與α亞單位的穩定性有關。強心苷與Na,K-ATP酶結合,抑制酶的活性,使Na,K離子轉運受到抑制,結果細胞內Na逐漸增加,K逐漸減少。強心苷的作用機制:阻斷Na,K-ATP酶后,使細胞內鈉離子濃度升高,通過細胞膜上Na-Ca交換系統,不是使胞內Ca2與胞外Na進行交換,而是使胞內Na與胞外Ca進行交換,使細胞內Ca濃度升高。   體內過程   口服者主要在腸道吸收,在胃中吸收極微,洋地黃毒苷吸收最完全而恆定,地高辛稍差。通常,作用迅速而短暫的強心苷脂溶性低,在腸道中吸收不良,這些藥物常注XX葯。強心苷XX血液后,與血清蛋白有一定程度的結合。洋地黃毒苷主要在肝內代謝轉化,其亦具強心作用的代謝產物及未變化的原形從膽汁排出,這些物質在腸內又被吸收,從而形成一個腸肝循環,因此洋地黃毒苷的蓄積性最強,作用最為持久。作用快的強心苷,如地高辛主要以原形從腎排出,因此其排泄腎功能的影響。   強心苷與心肌並無特殊親和力,分佈在心髒的強心苷遠較分佈于肝臟骨骼肌者為少,但心肌對強心苷有特高的感受性。強心苷在視網膜中有分佈。洋地黃毒苷的吸收既完全,又不受腎功能影響,故在血中濃度較恆定。地高辛的吸收既不完全,又有較大的個體差異,更受腎功能的影響,故在血中濃度,個體相差可達數倍。因此,地高辛血葯濃度測定受多種因素影響,在判斷中毒診斷時,應結合臨床具體情況。

藥理作用

加強心肌收縮力

  即正性肌力作用。   強心苷具有直接加強心肌收縮力作用,這一作用在衰竭的心臟表現特別明顯,具有選擇性。治療劑量對其他組織器官無明顯作用時,已能增強心肌收縮力。實驗證明,不論在整體動物,還是在沒有神經支配的雞胚心臟或XX肌都可觀察到增強心肌收縮力的作用。而且這種強心作用不被β受體阻斷葯所取消,說明它與交感神經遞質及其受體無關,強心作用是直接的。    正性肌力作用表現為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高,使心臟收縮有力而敏捷,表現為心室壓力最大上升速率XX,和達到一定程度最高張力所需時間減少,在心臟前後負荷不變的情況下,心臟每搏作功明顯增加。 強心苷對正常人和心力衰竭患者心臟都有正性肌力作用,但只增加心力衰竭患者心搏出量;因為強心苷對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用,所以不增加心搏出量。心力衰竭患者用強心苷后,反XX性降低交感神經活性,不增加外周阻力。    強心苷對衰竭且已擴大的心臟,在加強心肌收縮力時,不增加甚至可減少心肌的耗氧量,對正常心臟,卻可使心肌耗氧量增加。心力衰竭患者由於心臟擴大,心室壁張力提高,以及代償性的心率加快,使心肌耗氧量增加,應用強心苷后,心肌收縮力增強雖可增加心肌耗氧量,但又能使心室排空完全,循環改善,靜脈壓降低等,因而使心力衰竭時擴大的心臟體積縮小,心室張力降低,同時還使心率減慢,這兩方面的作用使心肌耗氧量降低,提高了心髒的工作效率。對正常心臟,由於加強心收縮力,而對心室壁張力無明顯影響,心率僅稍減弱,故總耗氧量增加。

減慢心率

  即負性頻率作用。   慢性心功能不全時,由於心搏出量不足,通過頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器的反XX性調節,出現代償性心率加快。心率加快超過一定限度時,心臟舒張期過短,回心血量減少,心排出量反而降低。同時,心率過快冠狀動脈受壓迫的時間亦較長,冠狀動脈流量減少,不利於心肌的血液供應,強心苷可使心率減慢。長期以來認為其負性頻率作用是由於心收縮力增強,心排出量增加,反XX性提高迷走神經XX性的結果。目前通過實驗表明,在正性肌力作用出現之前已見明顯的心率減慢,認為地高辛具有增強迷走神經活性和抑制交感神經活性的作用。負性頻率作用對心力衰竭患者十分有利。

對心肌電影響

  (1)傳導性 強心苷在小劑量時,由於增強迷走神經的作用,使Ca2+內流增加,房室結除極減慢,房室傳導速度減慢;較大劑量時,由於抑制Na+,K+-ATP酶,使心肌細胞內失K+,最大舒張電位減小,而減慢房室傳導。    (2)自律性 治療量的強心苷對竇房結及心房傳導組織的自律性幾無直接作用,而間接地通過加強迷走神經活性,使自律性降低;中毒量時直接抑制浦肯野纖維細胞膜Na+,K+-ATP酶,使細胞內失K+,自律性增高,易致室性早搏。    (3)有效不應期 強心苷由於加速K+外流,使心房肌復極化加速,因而有效不應期縮短;對心室肌及浦肯野纖維,由於抑制Na+,K+-ATP酶,使最大舒張電位減小,有效不應期縮短;房室結主要受迷走神經XX的影響,有效不應期延長。

強心藥

  治療心功能不全的藥物稱為強心藥,其中最重要的是強心苷類、非苷類強心藥(如腎上腺素、麻黃鹼等),均有增強心排血量的功能。樟腦及其某些衍生物、庚胺醇、肌肉磷酸醇、癸烯醇等也有強心功能。某些血管舒張葯(如氨茶鹼、硝普鹽、硝酸甘油及□-腎上腺素能拮抗劑)對某些類型的心力衰竭有效。某些β-腎上腺素能XX劑可望用為強心藥。俗話常稱中樞XX葯為「強心藥」,將注XX這類藥物稱為「打強心針」,這是不正確的。

配基

  配基是強心苷的藥理活性部分,配基本身對心肌的作用微弱而短促,但與糖結合后其作用的強度和持久性均增加。糖的部分影響強心苷的藥物動力學性質(吸收、半衰期、代謝等)。在中國,已從30余種植物中提出可供臨床應用的強心苷類。3000年前,古埃及人已知多種含強心苷的藥用植物。18世紀末,英格蘭醫師、植物學家W.威瑟靈著書論述洋地黃后,洋地黃製劑得到廣泛應用。這些藥物包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、去乙酰毛花苷C等,均取自玄參科植物紫花洋地黃及狹葉洋地黃。其他強心苷如毒毛旋花子苷 □取自夾竹桃科植物綠毒毛旋花;黃夾苷取自夾竹桃科植物黃花夾竹桃;羊角拗苷取自夾竹桃科植物羊角拗;鈴蘭毒苷取自百合科植物鈴蘭(君影草)。福壽草羅布麻、萬年青及夾竹桃等亦含強心苷。蟾蜍皮膚腺體中也提取一種強心苷,但其內酯環為六角形。強心苷類在避光處及pH低的條件下容易保存失效期達1~5年。臨床上常用的強心苷是洋地黃類及毒毛旋花子苷□等。強心苷仍不失為治療心力衰竭的重要藥物之一。但這些製劑的安全範圍很小,治療量與中毒量相差不大,用量掌握不當即易引起中毒乃至死亡。現在人們正研究改變其結構以加大治療寬度的工作。

使用分類

  強心苷對不同原因引起的CHF,在對症治療的效果上卻有很大差別。   1、它對瓣膜病高血壓先天性心臟病等所引起者通過改善心肌收縮性能、降低心臟前後負荷、增加心輸出量因而療效良好。   2、對繼發於嚴重貧血甲亢維生素 B1缺乏症的CHF則療效較差,因這些情況下,心肌能量生產已有障礙,而強心甙又不能改進能量的生產。對肺原性心臟病、嚴重心肌損傷或活動性心肌炎風濕 活動期的CHF,強心甙療效也差,因為此時心肌缺氧,既有能量生產障礙,又易發生強心甙中毒,使藥量也受到限制,難以發揮療效。   3、對心肌外機械因素引起的 CHF,包括嚴重二尖瓣狹窄縮窄性心包炎,強心甙療效更差甚至無效,因為此時左室舒張充盈受限,搏出量受限,難以緩解癥狀

臨床應用

慢性心功能不全

  強心苷由於增強心肌收縮性,使心排出量增加,從而改善動脈系統供血狀況;由於心排空完全,舒張期延長,使回心血量增多,靜脈壓下降,從而解除靜脈系統淤血癥狀。慢性心功能不全對強心苷的反應取決於心肌的功能狀況及心力衰竭的病因,在療效上差距很大。   (1)強心苷對伴有心房撲動顫動的心功能不全療效最好。   (2)對心臟瓣膜病、先天性心臟病及心臟負擔過重(如高血壓)引起的心功能不全療效良好。   (3)對甲狀腺功能亢進、嚴重貧血及維生素B,缺乏引起的心力衰竭療效較差,因為這些疾病主要由於心肌收縮所需能量的產生或貯存發生障礙,強心苷對此很難奏效。   (4)對肺源性心臟病、活動性心肌炎以及嚴重心肌損害引起的心功能不全,療效也較差,因為這些情況下,心肌伴有嚴重缺氧,能量產生有障礙。   (5)對機械性阻塞如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄等引起的心力衰竭,強心苷療效很差或無效,因為這些情況主要矛盾是心室舒張受到限制,心收縮力雖可增加,但心排出量仍少,不能改善心力衰竭的癥狀,應進行手術治療。   (6)對急性心力衰竭或伴有肺水腫的患者,宜選用作用迅速的毒毛花苷K或毛花苷C靜脈注XX。待病情穩定后改用口服地高辛維持。

心律失常

  強心苷抑制房室傳導和減慢心率的作用,可用於治療房顫、心房撲動和陣發性室上性心動過速。   (1)心房纖顫即心房肌發生細弱而不規則纖維顫動,每分鐘頻率達400~600次,其主要危害在手發生心房過多的衝動經傳導系統到達心室,引起心室頻率過快,降低心室排血功能。強心苷可減慢房室傳導,阻止過多的衝動由心房傳到心室,使心室頻率減慢。改善心室泵血功能,但對多數患者並不能消除房顫。   (2)心房撲動系快速而規則的心房異位節律,每分鐘250~300次,頻率雖較心房顫動少,但心房過快的衝動易傳到心室,引起心室率過快。強心苷能縮短心房有效不應期,使撲動轉變為顫動,而顫動時的XX衝動較撲動為弱,易被強心苷抑制房室傳導作用阻滯,故可使心室頻率減慢,強心苷對有無心力衰竭存在的心房撲動都是最有效的藥物。   (3)陣發性室上性心動過速靜注強心苷常常有效,可能是增強迷走神經XX性降低心房自律細胞的自律性來終止室上性心動過速。但強心苷有誘發心室顫動的危險,因此室性心動過速禁用強心苷。

用藥方法

  強心苷的用藥方法為口服或靜脈注XX。按其作用的快慢分為兩類:   1、慢作用類。作用開始慢,在體內代謝及排泄亦慢,作用時間長。本類均為口服藥,包括洋地黃葉末、洋地黃毒苷等。   2、快作用類。作用開始快,在體內代謝及排泄亦快,作用時間短。適用於急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性加重時。靜脈注XX或口服。本類藥包括地高辛、毛花苷 C、毒毛旋花子苷、羊角拗苷、鈴蘭毒苷、福壽草等

不良反應與防治

不良反應

  1.胃腸道反應:厭食噁心嘔吐腹瀉腹痛   2.神經系統頭痛疲乏眩暈惡夢視力模糊、色視障礙(黃、綠視)   3.心臟毒性:室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯

中毒防治

  首先應根據患者的機體狀況及近期是否用過長效強心苷等情況,選擇適當製劑、用量及給藥方法,減少中毒機會。在用藥過程中應密切注意患者的反應,一旦出現中毒癥狀應立即停葯。強心苷引起的快速型心律失常用鉀鹽治療常有效,鉀鹽對異位起搏點的自律性有顯著抑製作用。但應注意,鉀離子能直接減慢心率和傳導速度,加重強心苷引起的傳導阻滯,有明顯房室傳導阻滯心動過緩者不宜採用。   苯妥英鈉利多卡因等抗心律失常葯對強心苷引起的快速型心律失常非常有效,它們既能降低異位節律點的自律性,又不抑制房室傳導,苯妥英鈉還可改善房室傳導,更為適用。   對強心苷引起的竇性心動過緩及傳導阻滯使用阿托品治療。此外,考來烯胺能與洋地黃毒苷結合,阻斷肝腸循環減輕中毒。地高辛抗體Fab片段靜脈注XX,可迅速與地高辛結合,解除地高辛對Na+,K+-ATP酶的抑制。

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