心痛定

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硝苯地平第一鈣拮抗劑,為抗高血壓、防治心絞痛藥物,是20世紀80年代中期世界暢銷的藥物之一。該葯的特點是:起效快,峰/谷比值高,導致了神經體液活化,經多年臨床使用,該葯的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也佔據了強有力的優勢。但藥效時間短,血壓波動大,尚有負性肌力和負性傳導作用。增加冠心病患者的死亡率。

基本資料

  通用名:硝苯地平 化學名稱:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二1甲酸二甲酯   英文名:NIFEDIPINE   分子式:C17H18N2O6   分子量:346.34

硝苯地平分子結構

  主要成分心痛定nifedipine   性狀片劑膠囊劑,噴霧劑。   藥品類別抗心絞痛葯   原料藥名稱:硝苯地平   CAS號:21829-25-4   作用類別:降血壓葯   質量指標:註冊標準   注意事項   1. 硝苯地平的血管擴張作用會導致血壓的明顯下降。下列患者慎用低血壓患者、心力衰竭患者,需要調整糖尿病治療的糖尿病患者,接受透析治療的惡性高血壓患者和不可逆腎衰竭患者。   2. 因為硝苯地平無β-腎上腺受體阻滯的活性,因此不能防止以前服用的任何β- 受體阻滯劑突然停葯的反跳危險,因此,對需停用β-受體阻滯劑的患者應逐漸減量,最好不少於8~10天,以免發生反跳。   3.已有少數報道關於病人服藥30分鐘內出現由於心肌缺血導致的心絞痛。   4.低血壓。絕大多數患者服用硝苯地平后僅有輕度低血壓反應,個別患者出現嚴重的低血壓癥狀。這種反應常發生在劑量調整期或加量時,特別是合用?-受體阻滯劑時。在此期間需監測血壓,尤其合用其他降壓藥時。   5.心絞痛和/或心肌梗死極少數患者,特別是嚴重冠脈狹窄患者,在服用硝苯地平或加量期間,降壓后出現反XXXX感XX而心率加快,心絞痛或心肌梗塞的發生率增加。可用利尿劑治療。對於伴充血性心力衰竭的患者,需分辯水腫是否由於左室功能進一步惡化所致。   6.對診斷的干擾。應用本品時偶可有鹼性磷酸酶、肌酸磷酸激酶乳酸脫氫酶門冬氨酸氨基轉移酶丙氨酸氨基轉移酶升高,一般無臨床癥狀,但曾有報道膽汁淤積黃疸;血小板聚集度降低,出血時間延長;直接Coomb實驗陽性伴/不伴溶血性貧血。   7.外周水腫。10%的患者發生輕中度外周水腫,與動脈擴張有關。水腫多初發於下肢末端。   生產企業:威海迪素製藥有限公司

功能主治

硝苯地平緩釋片

  硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種,其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用最強,抑制血管痙攣效果顯著,是變異型心絞痛的首選藥物,臨床適用於預防和治療冠心病心絞痛,特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用於各種類型的高血壓,對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由於能降低負荷,對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效,宜於長期服用。另外,也適用於患有呼吸道阻塞疾病的心絞痛病人,其療效優於β受體阻滯劑

用法用量

  口服:1次5~10mg,每日3次。急用時可舌下含服。對慢性心力衰竭,每6小時20mg。咽部噴葯:每次1.5~2mg(約噴3~4下)。可配合李氏葯貼使用,效果會更好。

藥理作用

  1.選擇性抑制心肌細胞膜的鈣內流,阻斷心肌細胞XX- 收縮偶聯,減弱心肌收縮力減少心肌能量及氧的消耗,通過防止鈣超負荷直接保護心肌細胞。

硝苯地平

2.抑制血管,支氣管和XX平滑肌的XX-收縮偶聯,擴張全身血管(包括肺、肝、腎、腦、股及腸系膜動脈)和冠脈。其擴張血管平滑肌的機制較複雜。   1)阻止鈣內流;   2)阻礙細胞壁內鈣的釋放;   3)阻斷血管膜上α-腎上腺能受體;   4)抑制磷酸二酯酶的活性;   5)與鈣調節素相作用;   6)激活Na+,K+ -ATP酶;   7)激活鈣離子泵;   3.抑制血小板聚集 硝苯地平在濃度50ug/ml時能抑制ADP和膠原誘導的人血小板聚集。

藥物分析

  方法名稱:   硝苯地平的測定—中和滴定法   應用範圍:   本方法採用滴定法測定硝苯地平的含量。   本方法適用於硝苯地平。   方法原理:   供試品加無水乙醇使溶解后,加高氯酸溶液、鄰二氮菲指示液,立即用硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,在水浴中加熱至50℃左右,繼續緩緩滴定至橙紅色消失,並將滴定的結果用空白實驗校正,記錄硫酸鈰滴定液的使用量,計算,即得。   試劑:   1. 水(新沸放置至室溫)   2.硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)   3.鄰二氮菲指示液   4. 無水乙醇   5. 基準氧化二砷   6. 高氯酸溶液:取70%高氯酸8.5mL,加水至100mL。   儀器設備:   試樣製備:   1.硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)   配製:取硫酸鈰42g(或硫酸鈰銨70g),加含有硫酸28mL的水500mL,加熱溶解后,放冷,加水適量使成1000mL,搖勻。   標定:取在105℃乾燥至恆重的基準三氧化二砷約0.15g,精密稱定,加氫氧化鈉滴定液(1mol/L)10mL,微熱使溶解,加水50mL、鹽酸25mL、一氧化碘試液5mL與鄰二氮菲指示液2滴,用本液滴定近終點時,加熱至50℃,繼續滴定至溶液由淺紅色轉變為淺綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當於4.946mg的三氧化二砷。根據本液的消耗量與三氧化二砷的取用量,算出本液的濃度,即可。   2.鄰二氮菲指示液   取硫酸亞鐵0.5g,加水100mL使溶解,加硫酸2滴與鄰二氮菲0.5g,搖勻,即得。本液應臨用新制。   操作步驟:   精密稱取本品0.4g,加無水乙醇50mL,微溫使溶解,加高氯酸溶液50mL、鄰二氮菲指示液3滴,立即用硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,在水浴中加熱至50℃左右,繼續緩緩滴定至橙紅色消失,並將滴定的結果用空白實驗校正,記錄消耗硫酸鈰滴定液的體積數(mL),每1mL硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當於17.32mg的硝苯地平(C17H18N2O6),即得。   注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   方法名稱:硝苯地平有關物質檢查   避光操作。取本品,精密稱定,加甲醇溶解並分別製成每1ml中含1mg與0.2mg的溶液,作為供試品溶液(1)和(2);取硝苯地平雜質對照品A與B各10mg,精密稱定,置50ml量瓶中,用甲醇溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液(1)。分別精密量取供試品溶液(2)與對照品溶液(1)各1ml,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液(2)。照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以甲醇-水(3:2)為流動相;檢測波長為235nm。取對照品溶液(2)20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使雜質A和B色譜峰的峰高約為滿量程的20%;雜質A、B與硝苯地平之間的分離度均應符合要求。再精密量取供試品溶液(1)與對照品溶液(2)各20μl,分別注入液相色譜儀。記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液(1)色譜圖中如有與對照品溶液(2)色譜圖中雜質A與B相應的峰,其峰面積不得大於對照品溶液(2)色譜圖中雜質A和B的面積;如有其他雜質峰,單個雜誌峰面積不得大於對照品溶液(2)中硝苯地平的峰面積;雜質總量不得大於0.5%。供試品溶液(1)色譜圖中小於對照品溶液(2)色譜圖中硝苯地平峰面積的10%以下的雜質峰忽略不計。    參考文獻:   中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.703。

葯代動力學

  硝苯地平口服或舌下含化后,90%以上迅速地被吸收,在2- 3分鐘內即出現在血漿,口服后一小時血漿藥物濃度達到高峰,血漿半衰期為4-5小時,90%以上與血漿蛋白相結合代謝為無作用物,75%由尿排出,15%由糞便排出,血漿有效濃度為1-10ug/ ml,口服10-20mg后6小時其血漿濃度仍超過有效濃度,其最高血漿水平並不與臨床療效及時作用直接相關,故臨床應用不需進行血葯濃度的監測。

藥物相互作用

  1.硝酸酯類與硝苯地平片合用控制心絞痛發作,有較好的耐受性。

硝苯地平控釋片降壓平穩

2.β-受體阻滯劑絕大多數患者合用硝苯地平片有較好的耐受性和療效,但個別患者可能誘發和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛。   3.洋地黃硝苯地平片可能增加血地高辛濃度,提示在初次使用、調整劑量或停用硝苯地平片時應監測地高辛的血葯濃度。   4.蛋白結合率高的藥物如雙香豆素類、苯妥英鈉奎尼丁奎寧、華法林等與硝苯地平片同用時,這些葯的遊離濃度常發生改變。   5.西咪替丁與硝苯地平片同用時硝苯地平片的血漿峰濃度增加,注意調整劑量。[1]

臨床新用途

  1.原發性肺動脈高壓   肺動脈高壓可能與肺動脈血管平滑肌收縮作用有關,實驗證明硝苯地平能抑制肺動脈血管痙攣的作用。Melot觀察了2例肺動脈高壓的病人,舌下含服硝苯地平 20mg,60分鐘后1例肺動脈壓有中度下降,1例無改變;但2例均見肺循環體循環阻力下降,心排出量增加,血液氧合改善。   2.心力衰竭   由於硝苯地平有擴張體循環血管的效應,因而在左心衰竭時可作為減低后負荷藥物來使用。有資料報道上海市第三人民醫院用硝苯地賓士療不同病因引起的充血性心衰竭29 例;心肌梗塞7例;高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒症各1例;風心聯合瓣膜病11;哦;擴張型心肌病9例。結果:心梗高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒症合併左心衰竭的9例病人都迅速取得滿意療效,對風心及擴張型心肌病合併左心衰各7例療效亦滿意,但作用不及前者迅速。Klugman認為本藥用于冠心病併發心力衰竭者 最為適宜。其治療心力衰竭作用機制,一是擴張冠脈,改善心肌供氧,提供心肌的機械效能;二是擴張體循環血管,降低后負荷而增加心排血量。此外硝苯地平可減少二尖瓣主動脈瓣主動脈瓣關閉不全時的飯流量並增加向前排血量,也有利於心功能改善。   3.雷諾氏現象   Smith報告一組雙盲對照資料:17例病人病程2-3年,治療前日發作1-10次,平均2.8次/日,用硝苯地平10mg/每日4次或安慰劑各兩周,12例有效,5例無效,全組在用安慰劑階段發作平均2.5次/日,而在用藥階段1.3次/日,程度也減輕Rodeheffer報告一組15例,5例雷諾氏現象無其他全身性疾病,1例為紅斑性狼瘡冷凝球蛋白血症雷諾氏現象,9 例又全身性硬化雷諾氏現象這些患者其發生雷諾氏癥狀病程平均為5.9年。每例患者皆先用安慰劑兩周,再採用雙盲交叉自身對照,隨機分配硝苯地平及安慰劑,每日三次,每次一粒膠囊(含葯的膠囊,每粒內含硝苯地平10mg)連服3天若無不良反應,改為每日三次,每次2粒,連用一周再交替換安慰劑或硝苯地平,分別用於葯和安慰劑的不同階段記錄血管痙攣的狀況,指動脈壓以及手指對冷的蒼白變化等評價療效。結果:用藥期15例種僅2例改善,13例無變化,做冷水(15攝氏度)激發試驗,在用安慰劑階段全組有11例手指蒼白改變,而其中的五例在用硝苯吡啶時沒有發生。[2]   4.頭痛   由於硝苯地平能治療雷諾氏現象,提示了它在治療某些血管痙攣疾病的價值。Kahan 報告8例伴有特發性雷諾氏現象的偏頭痛患者採用雙盲隨機自身交叉對照試驗,病人接受硝苯地平每日3次,每次10mg,連續一個月,再更換安慰劑(每日3次)一個月,或先給安慰劑一個月在給硝苯地平一個月,記錄偏頭痛發作的頻率和發作的程度(以0-10記分作判斷標準「0」 表示最小,「10」表示最大),結果用安慰劑期發作頻率為7.62± 1.30,而用硝苯地平期為1.50±1.5,統計學處理有顯著差異。說明硝苯地平能顯著減少偏頭痛發作的頻率和程度。   5.支氣管哮喘   哮喘發作氣道平滑肌收縮,腺體分泌亢進而引起呼吸道阻塞的一系列癥狀.氣道平滑肌收縮作用也有賴於鈣離子,哮喘發作時膽鹼能受體敏感,引起迷走神經XX,使大量乙酰膽鹼釋放,導致氣道平滑肌上的鈣離子專用通道(即受體幻化鈣離子通道Receptor Operated Calcium Channel)開放鈣離子內流增加,同時使細胞內Cgmp水平升高,後者有促進肌膜及肌漿網釋放鈣離子XX肌漿,進一步使鈣離子內流增加,其結果致氣道平滑肌的XX-收縮偶聯加強,平滑肌張力增高,引起強烈的收縮。硝苯地平有拮抗鈣離子作用,從而阻斷了鈣離子專用通道,抑制氣道平滑肌收縮偶聯,使平滑肌鬆弛,腺體分泌減少,因此可用於治療哮喘,Corri-s比較硝苯地平對運動性哮喘組胺誘發哮喘的緩解作用。8例運動性哮喘患者,隨機分成2組,給硝苯地平和安慰劑進行4次試驗,每例在服用硝苯地平20mg或安慰劑后運動試驗或組胺激發試驗。結果在用硝苯地平之後,運動性哮喘的嚴重程度明顯減輕,運動誘發FEV1下降平均為6%,而用安慰劑后運動誘發的FEV1下降24%。氣道對組胺的反應性減弱,用硝苯地平後為1.68mg,而用安慰劑後為0.46mg/ ml,說明了硝苯地平有直接抑制支氣管平滑肌收縮或有阻止肥大細胞釋放組胺等介質作用。[3]

不良反應

硝苯地平引起的牙齦增生

  硝苯地平的不良反應發生頻率較高,(據5008名病人統計,副反應發生率17%)但易於耐受,且隨劑量的減小輕,常見的不良反應為頭暈及頭痛,其次有發熱感,面朝紅,足部水腫及液體瀦留等,這些實際上是廣泛性的血管擴張影響。不良反應一般在用藥后1.2周出現,以後逐漸消退,一般副作用發生后不需停葯。 5Terry報告3081例心絞痛患者因不能耐受副作用而需停葯者僅占5%。此外,有低血壓(3.4%),一過性腦缺血發作(0.3%),低血壓的發生與劑量有關(主要見於>100mg/日)。長期用藥對血象血沉腎功能均無影響,少數病人在體力負荷時有肌酸激酶輕度到中度升高,但沒有心肌缺血的證據。動物實驗有潛在的致畸胎影響,因此育齡婦女在服藥階段宜避孕。另外,少數報道硝苯地平可引起肝炎高血糖,因體外試驗它可抑制大鼠胰腺 β的細胞分泌,此外,硝苯地平應避免用於主動脈狹窄和左室攝血障礙的病人。[3]