別嘌醇

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別嘌醇藥名。可有抑制嘌呤氧化酶使尿酸酸成減少,降低血中尿酸濃度功效

簡介

  別嘌呤醇(allopurinol):是結構上環繞于黃嘌呤的化合物(在嘌呤環上第七位是C,第八位是N),對黃嘌呤氧化酶有很強的抑製作用,常用來治療痛風。 別嘌醇   通用名稱:別嘌

分子

醇   拉丁名:Allopurinol   中文別名:阿羅嘌呤、別嘌呤醇、塞洛力、羥吡唑嘧啶   英文別名:Adenock、Allural、Bleminol、Capurate、Foligan、Isopurinol、Lopurin、Lupuric、Purinol、Uroquad、Zyloprim   化學名稱:1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4醇。   化學結構式:見圖片   分子式:C5H4N4O   分子量:136.11

類別

  抗痛風葯

規格

  片劑:100mg、300mg。

性狀

  該品為白色或類白色結晶性粉末;幾乎無臭。該品在水或乙醇中極溶解,在氯仿乙醚中不溶;在氫氧化鈉氫氧化鉀溶液中易溶。

作用和用途

  別嘌醇主要在痛風發作間期慢性使用,適用於尿酸生成過多、對排尿酸葯過敏或無效,以及不宜使用排尿酸藥物(如有腎功能不全)的原發性繼發性痛風病人,以控制高尿酸血症。本葯也可與排尿酸葯合用,以加強療效,特別適用於痛風石嚴重而腎功能尚好的病人。

不良反應

  個別病人可出現皮疹腹瀉腹痛低熱、暫時性轉氨酶升高或細胞減少。服用初期誘發痛風,開始4-8周內可與小劑量秋水仙鹼合用。由於別嘌醇是減少嘌呤合成的藥物,同時採用防止DNA,RNA等核酸氧化分解的強抗氧化劑蝦青素(ASTA),花青素等,可顯著減少痛風緩解期的嘌呤、尿酸產生,這樣可以大大減少別嘌純的用量和副作用

注意事項

  服藥期間應多飲水,與6巰嘌呤(6MP)合用時,可使後者分解代謝減慢而增加毒性,不與氧化鈣維生素C磷酸鉀(鈉)同服,腎功不良的病人可使別黃嘌呤體內蓄積,使本葯不良反應增多。

藥理

藥效學

  該品及其代謝產物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性(後者能使次黃嘌呤轉為黃嘌呤,再使黃嘌呤轉變成尿酸),使尿酸生成減少,血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平,從而防止尿酸結石的沉積, 有助於痛風結節尿酸結晶的重新溶解。

葯動學

  口服溶易吸收,自胃腸道可吸收80-90%。約有70%的給藥量在肝內代謝為具有活性的氧嘌呤醇,兩者都不能與蛋白結合。口服后2-6小時血葯濃度達峰值,單劑300mg時血漿中別嘌醇濃度為2- 3μmg/ml,腎功能損害者可達30-50μg/ml。半衰期β為1-3小時,氧嘌呤醇為12-30小時(平均15小時),腎功能損害者大大延長。該品由腎排泄,約10%以原形、70%以代謝物隨尿排出。

藥理作用

  該品可被體內黃嘌呤氧化酶催化成為別黃嘌呤,別黃嘌呤與該品對黃嘌呤氧化酶有抑製作用。由於黃嘌呤氧化酶對別黃嘌呤的親和力比對黃嘌呤和次黃嘌呤大,因而使黃嘌呤和次黃嘌呤不能利用該酶轉化為尿酸,使血中尿酸的濃度降低。而黃嘌呤及次黃嘌呤在體內的濃度及尿中的排泄量增加,因它們的溶解度比尿酸大,故在泌XX中不易析出,易於被腎清除。又由於尿酸在血漿中濃度降低至其溶解度水平之下,這不僅避免尿酸結石的沉積,還可以有助於結石的重新溶解。

藥物分析

  方法名稱:別嘌醇原料葯—別嘌醇的測定—分光光度法   應用範圍:該方法採用分光光度法測定別嘌醇原料葯中別嘌醇的含量。   該方法適用於別嘌醇原料葯。   方法原理:供試品加0.4%氫氧化鈉溶液溶解,再加鹽酸溶液定量稀釋製成供試液,置紫外可見分光光度計,于250nm波長處測定吸收度,計算出其含量。   試劑:1. 0.4%氫氧化鈉溶液   2. 鹽酸溶液(9→1000)   儀器設備:紫外可見分光光度計   試樣製備:1. 鹽酸溶液(9→1000)   取鹽酸9mL,加水適量使成1000mL,搖勻。   2. 供試品溶液的製備   精密稱取供試品約20mg,加0.4%氫氧化鈉溶液10mL使溶解,加鹽酸溶液(9→1000)定量稀釋製成每1mL中約含10µg的溶液,即得供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟:取供試品溶液照紫外-可見分光光度法,于波長250nm處測定吸收度,按C5H4N4O的吸收係數(E1m)為571計算,即得。   注:分光光度法應以配製供試品的同批溶劑為對照,採用1cm的石英吸收池。以吸收度最大的波長作為測定波長,一般供試品的吸收度讀數,以在0.3-0.7之間的誤差較小。儀器的狹縫波帶寬度應小於供試品吸收帶的半寬度,否則測得的吸收度偏低。狹縫寬度的選擇,應以減少狹縫寬度時供試品的吸收度不再增加為準。由於吸收池和溶劑本身可能有空白吸收,因此測定供試品的吸收度后應減去空白讀數,再計算含量。   參考文獻:中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.259。

治療新進展

  近年來「痛風的自然療法」受到醫學專家的倡導和推崇,並逐步在醫療實踐中成為痛風的主流療法。   中外醫學專家研究發現「飲用多酚咖啡可有效防止痛風複發」,而又很安全。   多酚咖啡針對痛風的防治作用主要是通過下面三個方面實現的:   1. 抗營養性:多酚咖啡易與食物中的蛋白質和嘌呤結合,降低機體對外源性嘌呤的吸收;   2. 抗氧化性:多酚咖啡能保護細胞免受酸性物質氧化和破壞,減少內源性嘌呤轉化為尿酸;   3. 與金屬離子螯合:多酚咖啡中多個鄰位羥基可與體內過量的鈉離子螯合,避免或減少鈉離子與尿酸結合,形成尿酸鈉結晶,進而減少或停止痛風複發。

適應症

  該品為抗痛風葯,適用於:①慢性原發性或繼發性痛風的治療,而對急性痛風發作無效,因該品無消炎作用,並有可能加重或延長急性期的炎症。控制急性痛風發作時,須同時應用秋水仙鹼或其他消炎藥,尤其是在治療開始的幾個月內;②用於治療伴有或不伴有痛風癥狀尿酸性腎病;③用於反覆發作性尿酸結石患者, 以預防結石的形成;④用於預防白血病淋巴瘤或其他腫瘤化療放療後繼發的組織內尿酸鹽沉積、腎結石等。對於已經形成的尿酸結石,也有助於結石的重新溶解。   該品主要用於治療痛風和防止痛風性腎病、繼發性高尿酸血症以及重症癲癇輔助治療

用法用量

成人常用量口服

  ①治療痛風,一次 0.1g,每日 2—3次;或一次0.3g,每日 1次;為了減少急性痛風發作,開始用量每日 0.1g,以後逐漸增加,直到血清尿酸濃度接近6mgJ100ml,每日最大用量不宜超過 0.3g。由於該品代謝產物氧嘌呤醇均由腎臟排泄,腎功能不全時用量可根據肌酐清除率減少,肌酐清除率每分鐘 10—20ml時每日用量為 0.2g,每分鐘 3—10ml時,為 0.1g,每分鐘小於 3ml時,則每隔 24小時以上給葯 0.1g。②治療腎結石,一次 0.1—0.2g,每日 1—4次;或一次 0.3g,每日 1次。

小兒常用量口服

  限用於惡性腫瘤的繼發性高尿酸血症,6歲以內一次 50mg,每日 3次;6~10歲一次 100mg,每日 3次,或 300mg每日 1次。給葯 48小時后,根據病人反應調整用量。   [製劑與規格]別嘌醇片0.1g   1、用於降低血中尿酸濃度,口服,開始每次50mg,一日2-3次,劑量漸增,2-3周后達一日0.2-0.4g,分2-3次服。維持量每次0.1-0.2g,每日2-3次。兒童劑量每日8mg/kg。2、治尿酸結石,口服每次0.1-0.2g,一日4次,或每日一次300mg.

分類劑量

  1.治療痛風:初始劑量每次0.05g,每日2~3次,2~3周后增至每日0.2~0.4g,分2~3次服;嚴重痛風每日可用至0.6g。小兒每日8mg/kg。維持量成人每次0.1~0.2g,每日2~3次。   2.治療繼發性高尿酸血症:一般劑量為每日0.1~0.6g,分2~3次。高尿酸血症伴有白血病者,初始劑量每次0.2g,每日3次;維持量每日0.3~0.4g,分次服用。   3.治療重癲癇:在使用原抗癲癇藥物治療的基礎上,每日午後加服該品0.3g(10歲

別嘌醇

以下小兒每日0.15g)。   該品服初期可誘發急性痛風,增加急性痛風的發作頻率及嚴重程度,故在開始4~8周內應與小劑量秋水仙鹼合用。   服藥期應多飲水,並使尿呈中性或鹼性以利於尿酸排出。同時宜食低嘌呤飲食,並應飯後服藥以減少對胃的刺激。   [劑型與規格]片劑:0.1g/片。

禁用慎用

  ⑴孕婦哺乳期婦女慎用。   ⑵下列情況應慎用:①特發性血色病(Idiopathic hemochromatosio),該品可使肝內鐵含量增多;②腎功能不全時該品排泄受阻,致使體內蓄積,不良反應增加,應適當減少用量。   對該品有過敏史或目前正在急性痛風期的患者,有肝、腎病史及孕婦慎用或忌用老年人由於腎功能衰減宜用較小劑量。

給葯說明

  ①全天藥量可一次服,也可分次服,每次量不要超過 300mg,每天量超過300mg時須分次服用;②鬚根據血清尿酸濃度調整用量;③服藥期間應大量飲水,並維持尿液呈中性或微鹼性,以減少黃嘌呤結石及腎臟內尿酸沉積的危險;④治療最初幾個月內,痛風的急性發作可能更頻繁,用藥最初 3~6個月內應同時服用預防量的秋水仙鹼,但仍有發作可能,遇有急性發作,應及時給予足量的秋水仙鹼或消炎藥;⑤當治療從排尿酸葯換成該品時,排尿酸葯的用量應在數周內逐漸減少,該品用量逐漸加多,直到能維持正常血清尿酸濃度。   用藥期間應定期檢查血象及肝、腎功能。為調整用量,應定期檢測血清尿酸含量。   該品服初期可誘發急性痛風,增加急性痛風的發作頻率及嚴重程度,故在開始4~8周內應與小劑量秋水仙鹼合用。   服藥期應多飲水,並使尿呈中性或鹼性以利於尿酸排出。同時宜食低嘌呤飲食,並應飯後服藥以減少對胃的刺激。

不良反應

  ①皮疹(常為斑丘疹)、皮膚瘙癢蕁麻疹等較常見,發生率 3—9%。重症還可能發生其他過敏XX,如剝脫性和紫癜XX變、多形性紅斑等。一旦出現皮膚病變,應即停葯;②腹瀉、噁心嘔吐胃痛陣發性腹痛等,發生率 1—3%。重症或持續存在時應作適當的對症處理;③手腳麻木感、刺痛疼痛乏力末梢神經炎癥狀,以及粒細胞缺乏症貧血血小板減少血細胞減少骨髓抑制等極少見,發生率<1%;④全身過敏性血管炎,能導致不可逆的肝臟中毒,應及早發現,及時停葯。   少數人有皮疹,食慾不振,腹瀉腹痛,低熱。暫時性轉氨酶升高,粒細胞減少。服藥初期可誘發痛風,故開始4-8周內可與小量秋水仙礆合用。劑量過大時可引起肝損害,死亡。   少數患者可有頭暈頭痛嗜睡關節痛、胃腸道反應、肝功能異常、白細胞減少間質性腎炎脈管炎、末梢神經炎、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、脫髮、皮膚及齒齦出血口腔潰瘍、低熱等,偶可引起寒顫高熱腺體腫大、眼及皮膚黃染中毒性肝炎肝細胞壞死、腎功能衰竭、黑色尿、大泡性或剝脫性皮炎等嚴重反應。   雖然此葯可誘發中毒性肝炎,但全身性和中毒XX並不常見。可能生成腎結石及血液不良反應。過敏反應常見,有時誘發全身性脈管炎可導致死亡,此種反應通常發生在用藥數周之後(較少在治療后立即出現),表現為各種皮疹、發熱、非局限性淋巴結病和嗜酸細胞增多;皮膚反應可發展至大皰性或中毒性剝脫性皮炎;假若反應嚴重可導致腎、眼、血液及肝臟損害,包括急性肝細胞壞死。即使經過適當治療,恢復也較緩慢,且預后不定。   伴隨著全身性過敏反應可發生中毒性肝炎,甚至發展為嚴重的肝細胞壞死。給與大劑量別嘌醇后,由於腎臟損害易誘發急性大面積肝壞死而致死亡,這種病例屢見報道。   在治療期間可出現糖耐量減低糖尿病,有報告發生白內障者。

相互作用

  ⑴飲酒,氯噻酮依他尼酸呋塞米、美托拉宗(metolazone)、吡嗪酰胺或噻嗪類利尿葯等均可增加血清中尿酸含量。控制痛風和高尿酸血症時,應用該品要注意用量的調整。對高血壓或腎功能差的患者,該品與噻嗪類利尿葯同用時,有發生腎功能衰竭及出現過敏的報道。   ⑵與氨苄西林同用時,皮疹的發生率增多,尤其是在高尿酸血症患者。   ⑶與抗凝葯如香豆素、茚滿二酮衍生物等同用時,後者的效應可加強,應注意調整用量。   ⑷與硫唑嘌呤或巰嘌呤同用時,後者可因酶的氧化受阻效應更顯著,用量一般要減少1/4—1/3。   ⑸與環磷酰胺同用時,對骨髓的抑制可更明顯。   ⑹與尿酸化葯同用時,可增加腎結石形成的可能。   ①該品與卡托普利合用偶可引起阿斯綜合征。②與鐵劑同時服用可致鐵在組織內過量積蓄。③該品可抑制香豆素類抗凝葯的代謝。④該品與茶鹼等黃嘌呤類藥物同用,可使茶鹼的清除率顯著減少,血葯濃度明顯增高。也可使該品的作用減弱。⑤該品與噻嗪類利尿劑及依他尼酸、丁脲胺等合用可拮抗該品的抗痛風作用。⑥該品與磺酰脲類口服降糖葯合用,延長磺酰脲類半減期,增強其作用。⑦該品與維生素C、氯化鈣、磷酸鉀(或鈉)合用可增加腎臟中黃嘌呤結晶的形成。   若患者同時用別嘌醇和氨苄青黴素過敏性皮膚反應發生率會迅速XX。氫氧化白蛋白使別嘌醇吸收減少,二者同時應用則血清尿酸增多。   別嘌醇能明顯增強6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤的治療作用和毒性,如它與6-巰基嘌呤同時應用,6-巰基嘌呤的標準劑量應減少至1/4。別嘌醇還可增加環磷酰胺和其他細胞抑製劑的毒性,原因不明。

臨床新用途

慢性心力衰竭

  大量研究結果證實別嘌醇可以減少冠脈搭橋及其他心胸外科手術術中術后併發症(如心肌梗死和心律失常等)的發生並改善手術患者心功能。而近年的研究也證實別嘌醇的確可以改善慢性心力衰竭患者的心功能及其預后。

進行性肌營養不良

  20世紀80 年代初期國外作者發現別嘌醇能使部分患兒的肌無力癥狀改善。

非細菌性攝護腺

  由攝護腺尿液反流所致的非細菌性攝護腺炎,其攝護腺液中的尿酸水平明顯升高。使用別嘌醇可降低尿酸水平,從而改善攝護腺癥狀。Persson報道證實:應用別嘌醇,每日300 mg,共治療240天,對慢性非細菌性攝護腺炎安全有效,在3個月內能減輕、緩解攝護腺炎的主要癥狀。

佐治腎臟疾病

  王氏觀察了強的松聯合抗氧化劑別嘌醇對原發性腎病綜合征者的臨床療效。

預防5-FU治療膀胱腫瘤引起藥物性膀胱炎

  多年來,氟脲嘧啶膀胱灌注治療膀胱腫瘤,因嚴重化學性膀胱炎,限制了膀胱內細胞毒因子在抗腫瘤上的應用,魏氏觀察72例高齡多病,用其他治療方法受限制的患者,多發或術后反覆發淺表性移行上皮XX狀癌,用大劑量的氟脲嘧啶膀胱灌注同時口服別嘌醇方法進行治療,治療中均未出現明顯的藥物性膀胱癥狀,治療過程順利,療效明顯。本段來源於參考文獻平成斌陳冠容《別嘌醇的藥理作用及其臨床新用途》   中國杜區醫師 2007年第3期(第23卷總第321期):19詳情請參考此文獻

毒副作用

  別嘌醇(別嘌呤醇)是黃嘌呤氧化酶抑製劑,它是通過抑制該酶的活性,減少次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸,從而降低血尿酸水平。別嘌醇是防治高尿酸血症及痛風等病的常用藥物,不良反應少,比較安全,可以長期服用。但根據我們應用別嘌醇多年的觀察,該葯在臨床應用中,病人也發生了一些不良反應,故提醒病人注意以下毒副作用。   葯疹在用別嘌醇的患者中,有2%~4%的人出現皮膚、黏膜藥物疹。葯疹形式多樣,有斑丘疹、蕁麻疹、皰疹固定性葯疹及黏膜潰瘍等。葯疹是一種過敏反應,它的發生率與用藥劑量無顯著關係,但大劑量用藥者,葯疹常較重。葯疹的發生時間也不盡相同,短者用藥后2~3天,長者數月后才出現。發生葯疹的病人要立即停葯,更換其他降尿酸藥物。較輕葯疹停葯后很快消失;葯疹較重者停葯后需要對症治療。   肝臟損害筆者發現,在用別嘌醇的病人中轉氨酶及轉肽酶升高者約占5%~10%,但發生真正藥物性肝損害者極少,多數患者轉氨酶增高是其他病因引起的。這些疾病有:①痛風肝臟損害,除轉氨酶升高外,肝臟活檢發現,患者肝間質炎症,肝細胞混濁水腫,中心小葉脂肪浸潤、沉積,周圍毛細血管膠原化等。②肥胖痛風者多,大量飲酒者多,這些人多有脂肪肝,脂肪肝常是痛風患者轉氨酶增高的一個重要因素。③痛風同時兼有慢性肝炎等病者也並非少見,這些肝病也是患者肝功能異常的原因。所以痛風患者服別嘌醇後轉氨酶增高時,在停服別嘌醇一月后複查肝功能,如果轉氨酶正常或明顯降低,說明肝功能異常可能是藥物所致,應更換降尿酸葯;如停葯後轉氨酶並不下降,可能肝功能改變與本葯並無關聯,應另找原因。   血細胞減少在我院診治的一千多例服別嘌醇的痛風病人中,血液中單項白血球減少者占3%左右,遠低於國外報道的9%~15%,這可能是與我院病人用藥量小有關;全血細胞減少發生率不足0.9%,而且都發生在院外用藥量每天超過600mg的病人,這些病人在停葯后1~3月,血細胞全部恢復正常。其後有5例又重新接受小劑量(每日200m g)別嘌醇治療,均未再出現血細胞減少,證明該葯的骨髓抑制與用藥劑量有一定關係。   其他不良反應有人報告,因為別嘌醇可阻止黃嘌呤轉為尿酸,使尿中黃嘌呤濃度增加,黃嘌呤在酸性尿中溶解度很低,所以長期接受別嘌醇治療,可致黃嘌呤腎石症和腎功能不全。另外,還有嘌呤醇可 誘發脈管炎的報道。   為了減少別嘌醇的毒副反應,每個接受該葯治療的病人必須進行血常規、肝功能及腎功能等項目的葯前檢測和葯后的定期複查對照發現不良反應要立即停葯,並及時治療。

「別嘌醇」致死案

  八名癌症病人懷疑服食黴菌的痛風葯「別嘌醇」致死案,死因裁判法庭2010年8月19日裁決,三人死於不幸,兩人死因存疑,其餘三人死於自然。死因裁判官陳碧橋建議製藥業,加強藥物生產過程監督規範,半製成品應進行微生物檢測。「別嘌醇」的生產藥廠歐化葯業在庭外向死者家屬致歉,有死者家屬表示,打算透過民事訴訟向藥廠索償。

歐化葯業總經理李漢光尊重法庭裁決

陳官裁決時稱,根據香港大學微生物學繫系主任袁國勇與衛生科學主任張子良早前在庭上供稱,歐化葯業于08至09年間,向瑪麗醫院和屯門醫院出售攜有小孢根黴菌的「別嘌醇」,而兩間醫院藥房的職員供稱,將從歐化葯業購入的「別嘌醇」分配到病房。   裁判官接納袁國勇提出的八項建議,包括藥廠須在藥物生產程序進行微生物檢測、避免用粟米或澱粉作為原材料等,法庭會將有關建議提交政府與歐化葯業,她希望製藥業採納與時並進的藥物生產監管制度。   歐化葯業總經理李漢光于裁決后在庭外表示,尊重法庭裁決,並向家屬致歉:「我謹代表歐化葯業,再次向所有有關人士表示歉意」。他稱藥廠去年4月起已對生產流程及質量管理系統作出監控,廠方會以認真及負責的態度繼續跟進。   衛生防護中心總監曾浩輝于另一場合表示,今次事件屬不幸,對病人及家屬遭遇感同情,衛生署會仔細研究死因庭建議。藥物監管制度檢討委員會去年已就藥物安全提出75項建議,現正逐步落實,當中涉及改例。   醫管局發表聲明,向死者家屬致以深切慰問,並稱醫管局自去年事發后,已實施一系列改善措施,確保在公立醫院使用的藥物質素及安全。醫管局亦已制訂指引,為所有住院的白血病、淋巴瘤及骨髓移植病人,提供煮熟及煮沸的食物及使用消毒的木製壓舌板高危類別病人亦應避免使用木製筷子及牙籤。[1]