地高辛

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一譯狄戈辛,Digoxin (Davoxin)。化學名 3β-O-2,O-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羥基-5β-心甾-20(22)烯內酯

簡介

  【英文名稱】 Digoxin

地高辛

【其他名稱】 狄戈辛,異羥基洋地黃毒苷,強心素,拉諾辛,Cardiox,Cardoxin,Cedoxin   【適應證】   1.用於治療充血性心力衰竭,對於高血壓瓣膜病先天性心臟所引起的充血性心力衰竭療效良好。對繼發於嚴重貧血、甲狀腺功能低下及維生素Bl缺乏症的充血性心力衰竭則治療效果差;對於肺源性心臟病心肌嚴重缺血或活動性心肌炎及心肌外機械因素所致心力衰竭療效也差。   2.用於控制快速性心房顫動、房撲心室率。   【藥品分類】 心血管系統用藥-抗心力衰竭葯[1]

成分

  拼音名 DIGAOXIN   英文名 DIGOXIN   CAS No. 20830-75-5   結構式   【化學成分】 該品化學名稱為:3β-[[O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代]-12β,14β-二羥基-5β-心甾-20(22)烯內酯。   分子式:C41H64O14   分子量:780.95。   規 格 0.25mg   性狀:為白色結晶或結晶性粉末;無臭,味苦。   該品在吡啶中易溶,在稀醇中微溶,在氯仿中極溶解,在水或乙醚中不溶。

  熔點 該品的熔點(附錄Ⅵ C)為235~245 ℃,熔融時同時分解。   比旋度 取該品,精密稱定,加吡啶溶解並定量稀釋製成每1ml 中約含20mg的溶液,   依法測定(附錄Ⅵ E),比旋度為+9.5°至+12.0 °。

製備

  方法名稱:地高辛原料葯-地高辛-高效液相色譜法   應用範圍:該方法採用高效液相色譜法測定地高辛原料葯中地高辛的含量。   該方法適用於地高辛原料葯。   方法原理:供試品經稀乙醇溶解並定量稀釋,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長230nm處檢測地高辛的峰面積,計算出其含量。   試劑:1.乙腈   2.稀乙醇   儀器設備:1.儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按地高辛峰計算應不低於2000。   1.3 紫外吸收檢測器   2.色譜條件   2.1 流動相:流動相A:乙腈 水=10 90,流動相B:乙腈 水=60 40   時間(min)   流動相A(%)   流動相B(%)   0   60   40   5   60   40   15   0   100   15.1   60   40   20   60   40   2.2 檢測波長:230nm   2.3 柱溫:室溫   2.4 流速:1.5mL/min   試樣製備:1.稀乙醇   取乙醇529mL,加水稀釋至1000mL。   2對照品溶液的製備   精密稱取地高辛對照品適量,加稀乙醇製成每1mL中約含0.1mg的溶液,即為對照品溶液。   3供試品溶液的製備   精密稱取供試品適量,加稀乙醇製成每1mL中約含地高辛0.1mg的溶液,即為供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟:分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長230nm處測定地高辛(C41H64O14)的峰面積,計算出其含量。[2]

應用

  【藥物相互作用】   1.與兩性霉素B皮質激素或失鉀利尿劑如布美他尼依他尼酸等同用時,可引起低血鉀而致洋地黃中毒。   2.與制酸葯(尤其三硅酸鎂)或止瀉吸附葯如白陶土果膠考來烯胺和其他陰離子交換樹脂柳氮磺吡啶新霉素同用時,可抑制洋地黃強心苷吸收而導致強心苷作用減弱。   3.與抗心律失常葯、鈣鹽注XX劑、可卡因泮庫溴銨蘿芙木鹼、琥珀膽鹼或擬。腎上腺素類葯同用時,可因作用相加而導致心律失常。   4.β-受體阻滯劑與該品同用可導致房室傳導阻滯而發生嚴重心動過緩,但並不排除用於單用洋地黃不能控制心室率的室上性快速心律。   5.與奎尼丁同用,可使該品血葯濃度提高一倍,甚至達到中毒濃度,提高程度與奎尼丁用量相關,合用后即使停用地高辛,其血葯濃度仍繼續上升,這是奎尼丁從組織結合處置換出地高辛,減少其分佈容積之故,一般兩葯合用時應酌減地高辛用量。   6.與維拉帕米、地爾硫卓或胺碘酮同用,由於降低腎及全身對地高辛的清除率而提高其血葯濃度,可引起嚴重心動過緩。   7.螺內酯可延長該品半衰期,需調整劑量給葯期間,隨訪該品的血葯濃度。   8.依酚氯銨與該品同用可致明顯心動過緩。   9.卡托普利亦可使該品血葯濃度增高。   10.吲哚美辛可減少該品的腎清除,使該品半衰期延長,有洋地黃中毒危險,需監測血葯濃度及心電圖。   11.與肝素同用,由於該品可能部分抵消肝素的抗凝作用,需調整肝素用量。   12.洋地黃化時靜脈硫酸鎂應極端謹慎,尤其是也靜脈注XX鈣鹽時,可發生心臟傳導變化和阻滯。   13.紅黴素由於改變胃腸道菌群,可增加該品在胃腸道吸收。   14.甲氧氯普胺因促進腸運動而減少地高辛的生物利用度約25%。普魯本辛因抑制腸蠕動而提高地高辛生物利用度約25%。   【葯動學特點】 口服吸收率約為75%,血漿蛋白結合率25%,肝腸循環率7%。血漿半衰期33~36小時,主要經腎臟排泄。   【作用與用途】   該品為中效強心甙,能有效地加強心肌收縮力,減慢心率,抑制心臟傳導。排泄快,蓄積性較小。用於充血性心力衰竭,室上性心動過速心房顫動和撲動。   治療劑量時 1、正性肌力作用:該品選擇性地與心機細胞膜Na+--K++ATP酶結合而抑制該酶活性,使心肌細胞膜內外Na+﹣K+主動偶聯轉運受損,心肌細胞內Na+濃度升高,從而使肌膜上Na+Ca2+交換趨於活躍,使細胞漿內Ca2+增多,肌漿網內Ca2+ 儲量亦增多,心肌XX時,有較多的Ca2+釋放;心肌細胞內Ca2+濃度增高,激動心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。2、負性頻率作用:由於其正性肌力作用,使衰竭心髒心輸出量增加,血流動力學狀態改善消除交感神經張力的反XX性增高,並增強迷走神經張力,因而減慢心率。此外,小劑量時提高竇房結對迷走神經衝動的敏感性,可增強其減慢心率作用。大劑量(通常接近中毒量)則可直接抑制竇房結、房室結和希氏束而呈現竇性心動過緩和不同程度的房室傳導阻滯。3、心臟電生理作用:通過對心肌電活動的直接作用和對迷走神經的間接作用,降低竇房結自律性;提高普肯野氏纖維自律性;減慢房室結傳導速度,延長其有效不應期,導致房室結隱匿性傳導增加,可減慢心房纖顫或心房撲動的心室率;由於本葯縮短心房有效不應期,當用於房性心動過速和房撲時,可能導致心房率的加速和心房撲動轉為心房纖顫;縮短普肯野氏纖維有效不應期。【給葯說明】   1.地高辛中毒濃度為>2.0ng/ml。   2.給予負荷量之前,需了解患者在2~3周之前是否服用任何洋地黃製劑,如有洋地黃殘餘作用需減少地高辛所用劑量,以免中毒。   3.強心苷劑量計算應按標準體重,因脂肪組織不攝取強心苷。   4.推薦劑量只是平均劑量,必須按患者需要調整每次劑量。   5.肝功能不全者應選用不經肝臟代謝的地高辛。   6.腎功能不全者選用洋地黃毒苷,因為尿中排泄的代謝產物大多是無活性的,並不影響該品的半衰期。   7.心律失常需用電復律前應調整該品劑量,洋地黃化患者常對電復律更為敏感。   8.透析不能從體內迅速去除該品。   9.在該品引起嚴重或完全性房室傳導阻滯時,補鉀不宜。   10.傳統的治療心力衰竭是在數日(1~3日)內給該品較大劑量(負荷量)以達到洋地黃化。然後逐日給以維持量來彌補消除量。目前認為半衰期較短的該品(半衰期平均為36小時),每日口服0.25mg,經5個半衰期(約6~8日)亦可達最終血葯濃度(洋地黃化)的96%,即達到治療效果,又可避免洋地黃中毒。如不能達到治療效果,可適當增加劑量。但如病情較急,為較快達到有效濃度,仍需先給負荷量,但劑量需個體化。   11.當患者由強心苷注XX液改為該品時,為補償藥物間葯動學差別,需要調整劑量。   12.注XX給葯時最好選用靜脈給葯,因為肌肉注XX有明顯局部反應,且作用慢、生物利用度差。   心律失常者可用:①氯化鉀靜脈滴注,對消除異位心律往往有效。②苯妥英鈉,該葯能與強心苷競爭性爭奪膜Na+-K+-ATP酶,因而有解毒效應。成人用100~200mg加註XX用水20ml緩慢靜注,如情況不緊急亦可口服給葯,每次100mg,每日3~4次。③利多卡因,對消除室性心律失常有效,成人用50~100mg加入葡萄糖注XX液中靜脈注XX,必要時可重複。④阿托品,成人用0.5~2mg,皮下或靜脈注XX,對緩慢性心律失常者可用。⑤異丙腎上腺素,可以提高緩慢心率,如心動過緩或完全性房室傳導阻滯有發生阿一斯綜合征可能,必要時可安置臨時起搏器。⑥活性炭,用以吸附洋地黃苷。⑦依地酸鈉以其與鈣螯合的作用,也可用於治療洋地黃所致的心律失常。⑧對可能有生命危險的洋地黃中毒可經膜濾器靜脈給予地高辛免疫Fab片段,每40mg地高辛免疫Fab片段,大約結合0.6mg地高辛或洋地黃毒苷。   【用法與用量】

1.成人常用量:①口服,快速洋地黃化,每6~8小時給0.25mg,總量0.75~1.25mg;緩慢洋地黃化,0.125~0.5mg,每日1次,共7日;以後維持量,每日1次,0.125~0.5mg。②靜脈注XX:洋地黃化。0.25~0.5mg,用5%葡萄糖注XX液稀釋后緩慢注XX.以後可用0.25mg,每隔4~6小時按需注XX,但每日總量不超過lmg;維持量,0.125~0.5mg,每日1次。   2.小兒常用量:①口服,洋地黃化總量.早產兒按體重0.02~0.03mg/kg;1月以下新生兒按體重0.03~0.04mg/kg;1月~2歲,按體重0.05~0.06mg/kg;2~5歲,按體重0.03~0.04mg/kg;5~10歲,按體重0.02~0.035mg/kg;10歲或10歲以上,照成人常用量;洋地黃化總量分3次或每6~8小時給予。維持量為洋地黃化總量的1/5~1/3,分2次,每12小時1次或每日1次。②靜脈注XX,按下列劑量分3次或每6~8小時給予,洋地黃化,早產新生兒,按體重0.015~0.025mg/kg;足月新生兒,按體重0.02~0.03mg/kg;1月~2歲,按體重0.04~0.05mg/kg;2~5歲,按體重0.025~0.035mg/kg;5~10歲,按體重0.0l5~0.03mg/kg;10歲或10歲以上,照成人常用量。維持量:洋地黃化后24小時內開始。早產新生兒.為洋地黃化總量的20%~30%,分2~3次等份給予;足月新生兒、嬰兒和10歲以下小兒,為洋地黃化總量的25%~35%,分2~3次等份給予;10歲或10歲以上.洋地黃化總量的25%~35%,每日1次。在小嬰幼兒(尤其早產兒)需仔細滴定劑量和密切監測血葯濃度和心電圖。   【製劑與規格】   1.地高辛片:0.25mg。   2.地高辛注XX液:2ml:0.5mg。   3.地高辛酏劑:①10ml:0.5mg;②30ml:1.5mg;③100ml:5mg(主要用於兒童)。   【不良反應】   1.常見的反應包括:出現新的心律失常、胃納不佳或噁心嘔吐(刺激延髓中樞)、下腹痛、異常的無力軟弱(電解質失調)。   2.少見的反應包括:視力模糊或「黃視」(中毒癥狀)、腹瀉(電解質平衡失調)、中樞神經系統反應如精神抑鬱或錯亂。   3.罕見的反應包括:嗜睡頭痛皮疹蕁麻疹過敏反應)。   4.洋地黃中毒表現中心律失常最重要,最常見者為窒性早搏,約占心臟反應的33%。其次為房室傳導阻滯,陣發性或非陣發XX界性心動過速,陣發性房性心動過速伴房室傳導阻滯室性心動過速竇性停搏等。致死的機製為心室顫動。兒童心律失常比其他反應多見,但室性心律失常比成人少見。新生兒可有P-R間期延長。   【禁忌證】   1.任何強心苷製劑中毒;   2.室性心動過速、心室顫動;   3.梗阻肥厚型心肌病(若伴收縮功能不全或心房顫動仍可考慮);   4.預激綜合征伴心房顫動或撲動。   ① 與鈣注XX劑合用;   ② 任何洋地黃類製劑中毒;   ③ 室性心動過速、心室顫動;   ④ 梗阻性肥厚型心肌病(若伴收縮功能不全或心房顫動仍可考慮);   ⑤ 預激綜合征伴心房顫動或撲動。

孕婦哺乳期婦女用藥

  該品可通過胎盤,故妊娠後期母體用量可能增加,分娩后6周須減量。本   品可排入乳汁,哺乳期婦女應用須權衡利弊。

兒童用藥

  新生兒對該品的耐受性不定,其腎清除減少;早產兒與未成熟兒對該品敏   感,按其不成熟程度而減小劑量。按體重或體表面積,1月以上嬰兒比成人用量   略大。

老年患者用藥

  老年人腎功能不全表觀分佈容積減小或電解質平衡失調者,對該品耐   受性低,必須減少劑量。

誤服后搶救護理

  搶救措施 (1)立即予以吸氧,建立靜脈通路,心電圖監護,血壓監護,急查血心肌酶譜血生化及血常規.無高鉀血症,即在血鉀監測下補充鉀,給予苯妥英鈉0.1g口服,並以125~250mg加註XX用水適量使其溶解,再用5%葡萄糖液稀釋,緩慢靜脈注XX.由於患者房室傳導阻滯,予阿托品1mg口服.(2)針對地高辛同血漿蛋白結合后能使血葯濃度降低的特點,予以靜滴白蛋白,提高血漿蛋白的濃度,以促進血清遊離的地高辛與血漿蛋白結合,降低地高辛血葯濃度,減輕不良反應 [3],及時聯繫血液透析,加強腹透超濾,避免靜滴白蛋白后血容量增加加重心臟負擔.   對症護理 如患者出現胃腸道的反應,應注意防止嘔吐物誤吸.若出現視力及精神方面的癥狀,應注意保護患者,免受意外傷害.

注意事項

  1.對竇性心律中的輕、中度充血性心力衰竭患者,地高辛能增加XX血分數,改善左室功能,防止病情惡化。急性心肌梗死後的左心衰竭應少用或慎用。地高辛的主要缺點是缺乏正性心肌鬆弛作用,不能糾正舒張功能障礙。   2.該品可通過胎盤,故妊娠後期母體用量可能增加,分娩后6周劑量需漸減。

3.該品可排入乳汁,哺乳期婦女應用需權衡利弊。   4.新生兒對該品的耐受性不定,其腎清除減少。早產兒與未成熟兒對該品敏感,劑量需減少,按其不成熟程度而適當減小劑量。按體重或體表面積,1月以上嬰兒比成人需用量略大。   5.老年人肝腎功能不全,表觀分佈容積減小或電解質平衡失調者,對該品耐受性低,須用較小劑量。   6.下列情況應慎用:①低鉀血症;②不完全性房室傳導阻滯;③高鈣血症;④甲狀腺功能低下;⑤缺血性心臟病;⑥急性心肌梗死;⑦心肌炎;⑧腎功能損害(洋地黃毒苷可例外)。   7.用藥期間應注意隨訪檢查:①心電圖;②血壓;③心率及心律;④心功能監測;⑤血電解質尤其鉀、鈣和鎂;⑥腎功能;⑦疑有洋地黃中毒時應作地高辛血葯濃度測定。   8.有嚴重或完全性房室傳導阻滯且伴正常血鉀者的洋地黃化患者不應同時應用鉀鹽。但噻嗪類利尿葯與該品同用時常須給予鉀鹽,以防止低鉀血症。   9.該品逾量及毒XX的處理輕度中毒者停用該品及利尿治療。如有低鉀血症而腎功能尚好,可以給鉀鹽。   10.不宜與酸、鹼類配伍。   11.慎用:   ① 低鉀血症;   ② 不完全性房室傳導阻滯;   ③ 高鈣血症;   ④ 甲狀腺功能低下;   ⑤ 缺血性心臟病;   ⑥ 心肌梗死;   ⑦ 心肌炎;   ⑧ 腎功能損害。   12.用藥期間應注意隨訪檢查:   ① 血壓、心率及心律;   ② 心電圖;   ③ 心功能監測;   ④ 電解質尤其鉀、鈣、鎂;   ⑤ 腎功能;   ⑥ 疑有洋地黃中毒時,應作地高辛血葯濃度測定。過量時,由於蓄積性小,   -般于停葯后1-2天中毒表現可以消退。   13.應用時注意監測地高辛血葯濃度。   14.應用該品劑量應個體化。

故事

  洋地黃類藥物地高辛(Digoxin)堪稱是治療心力衰竭歷史最悠久的藥物。人類從毛花洋地黃植物提取出的藥物地高辛治療心臟病已經有200多年的歷史了。洋地黃是一種玄參科二年生或多年生草本植物,原產于歐洲中部與南部山區,在中國的本草中未見有記載,現在中國已有大量栽培。毛花洋地黃   1775年英國植物學家和醫生威日林(William Withering)發現洋地黃類植物可以有效的治療浮腫。在他的一份寫于1785年的報告中,威日林醫生寫道他被要求評估一份由希羅普郡的杭頓夫人(Mrs. Hutton)提供的家庭秘方。在其他的醫師的常規治療都失敗之後,她的草藥製劑取得了不錯的療效。   精通植物學的威日林醫生很快就從杭頓夫人的二十多種草藥的配方中的關鍵成分是洋地黃。威日林醫生於是採用洋地黃的干葉在他的浮腫藥方里。在他的報告中,他指出洋地黃對有猩紅熱咽喉腫痛之後發生浮腫的病人尤其有效。從此,洋地黃類藥物逐漸在歐洲被廣泛應用。   威日林醫生   後來的研究發現,猩紅熱和膿毒性咽喉炎都是由鏈球菌引起的,有可能損傷心臟瓣膜。功能受損的心瓣膜會導致充血性心力衰竭,而心髒的動力不足則直接引起體液累積和浮腫。洋地黃的葉子里含有強心類固醇強心甾苷40余種,其甙元有五種類型,即洋地黃毒甙元(digitoxigenin)、羥基洋 地黃毒甙元(芰毒甙元,gitoxigenin)、異羥基洋地黃毒甙元(地黃甙元,digoxigenin)、洋地黃納甙(地芰納甙 元,diginati-genin)和芰他洛甙元(16- 甲酰芰毒甙元,gitaloxigenin,16-formyl-gitoxi-genin)。洋地黃的花,種子,和漿液里都含有這些成分,只是含量略低。在人體內地高辛的苷鍵被打開,生成洋地黃毒甙和糖。洋地黃毒甙能夠提高心臟里的鈣的含量,增強心肌細胞,減緩心律和提高心臟收縮的力量和速度。   地高辛的分子結構   1930年,Burroughs Wellcome製藥公司的研究人員斯密斯(Sydney Smith)成功分離出了這幾種強心類固醇強心甾苷,其中就有地高辛。Burroughs Wellcome的後繼公司葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)後來生產的地高辛的商品名是LANOXIN,又叫DIGITEK。幾十年來,地高辛被廣泛用於臨床,都被開給充血性心力衰竭以及心房性心律不齊的患者。目前仍然是治療心力衰竭的基礎藥物,在多數情況下是一線首選藥物之一。   現代的地高辛藥物的生產基本上和威日林醫生的方法差不多。和很多化學合成西藥不同,地高辛現在仍然是從毛花洋地黃植物中提取。根據葛蘭素史克公司的數據,他們的洋地黃的主要來自荷蘭的農場,干葉被運到美國以後經處理萃取最終得到地高辛。大約一噸的干葉可以提取出一公斤的純地高辛。   XX二十一世紀以來,研究人員開始懷疑起地高辛的藥效來。一組耶魯大學的2002年的研究數據表明地高辛可以降低心臟病患者住院治療的比例,然而並沒有降低患者的死亡率。具體的患者性別分析顯示地高辛實際上還提高了女性患者的死亡率。對於這一結果目前還有爭議,因為這個研究當初並不是針對性別而設計的。一些研究人員認為對即使女性也是一種有效的藥物,如果它的劑量能被有效控制而不導致高血壓。過量的地高辛會引起男女患者驚厥和突發心臟病。   在新的發現得到證實之前,現在仍然普遍認為地高辛的有效治療的安全範圍狹窄,治療量與中毒量非常接近,個體差異亦較大,若服用不當,極易發生中毒反應。因此,在使用地高辛時需注意醫生開處方要做到用法用量準確無誤,病人要絕對遵照醫囑,按時按量應用,不得意更改用藥次數和劑量。正是由於現在對地高辛的用量需要嚴格控制,美國2008,2009接連兩年發生了兩起地高辛藥品召回的事件,因為葛蘭素史克公司公司發現生產的部分批次藥品成分含量不準確。   威日林醫生醫生於1799年去世。他的墓碑上刻著一朵毛花洋地黃花。

2010版中國藥典修訂增訂內容

  地高辛   Digaoxin   Digoxin   書頁號:2005年版二部-181   [刪去]   【鑒別】(2) 取該品與地高辛對照品,分別加甲醇-三氯甲烷(1:1) 製成每1ml 中含2.5ml的溶液。照紙色譜法(附錄Ⅴ A)試驗,吸取上述兩種溶液各10μl ,分別點于同一色譜濾紙 [新華快速1 號,用新制的甲酰胺-丙酮(3:7) 浸漬5 分鐘以上,取出,用潔凈濾紙適當壓干] 上,以新制的甲酰胺的飽和三氯甲烷溶液(取三氯甲烷-甲酰胺(25:1)充分振搖,放置,分取三氯甲烷層,用脫脂棉濾過)為展開劑,照上行法展開后,在100 ℃烘乾,置紫外光燈(365nm) 下檢視,不得有斑點;噴以新制的三氯醋酸的三氯甲烷溶液(取三氯醋酸6g,加三氯甲烷25ml溶解后,加30%過氧化氫溶液0.5ml ,搖勻),再在100 ℃烘乾,放冷,置紫外光燈(365nm) 下檢視。供試品所顯主斑點的熒光和位置應與對照品的主斑點相同。   [增訂]   【鑒別】(2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

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