苯妥英

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  苯妥英分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 )為一種癲癇。英文名Phenytoin。中文別名大倫丁、地倫丁、地侖丁、二苯妥因、二苯乙內酰脲、二苯乙內酰脲或奇非寧。適用於治療全身性強直-陣攣性發作、複雜部分性發作(精神運動性發作、顳葉癲癇)、單純部分性發作(局限性發作)和癲癇持續狀態。也可用於治療三叉神經

藥理作用

  該品屬IB類抗心律失常葯,具有膜穩定性,抑制快鈉離子內流。   其膜效應細胞外鉀離子濃度心肌狀態及血葯濃度有關,當細胞外鉀濃度低時,低濃度葯增加0相除極最大速率及動作電位幅度,加速傳導,有利於消除地黃中毒合併低鉀時的心律失常及單向阻滯所致的折返性心律失常。當細胞外鉀濃度正常或升高,高濃度葯則起抑製作用,但明顯低於其他抗心律失常葯的抑製作用。本品縮短動作電位間期有效不應期,但前者縮短更顯著,故相對延長有效不應期,有利於消除折返性激動所致心律失常。本品還可能抑制鈣離子內流,這是與其他局麻藥抗心律失常作用不同之處。此外還可降低心肌自律性、抑制交感中樞減少其傳出衝動及提高心房顫動與心室顫動閾值。以上作用對心室的影響均大於心房。對心電圖影響小,可縮短P-R及Q-T間期,對QRS波無影響。對原有心臟病變者可抑制收縮力。靜脈用藥可擴張周圍血管

動力學

  口服吸收較慢,85~90%由小腸吸收,新生兒吸收甚差。靜脈注XX吸收快速;肌注吸收不完全且不規則,一次量峰值僅為口服的1/3。口服片劑生物利用度約為75%,吸收後分佈於細胞內外液,細胞內可能多於細胞外。蛋白結合率很高,為88~92%,主要與白蛋白結合,在腦組織內蛋白結合可能還可略高。   口服藥4~12小時血葯濃度達峰值,有效血葯濃度為10~20μg/ml,每日口服300mg時約7~10時可達穩態濃度,血葯濃度超過20μg/ml易產生毒XX,出現眼球震顫,超過30μg/ml出現共濟失調,超過40μg/ml往往出現嚴重毒性半衰期苯妥英平均為22小時,但變異範圍很大(7~42小時);長期服用苯妥英鈉患者半衰期可因人、因濃度而異可為15~95小時不等,甚至更長。主要在肝內代謝,代謝物無藥理活性,其中主要為羥基苯妥英(約占50~70%),經腎排泄,鹼性尿排泄較快。在應用一定劑量藥物肝臟代謝能力達飽和,此時即使增加很小劑量就易造成血葯濃度不成比例地升高,出現毒XX,為零級葯代動力學的典型藥物,所以在有效血葯濃度低值時,每次增加劑量以每日50mg為宜,當血葯濃度達到15μg/ml時,增加劑量以每日25mg為妥。增加劑量后應觀察2~3周以達到新的穩態血葯濃度,因為此時的半衰期變長,所以達到穩態濃度時間也延長,且可避免假穩態現象

適應症

  適用於治療全身性強直-陣攣性發作、複雜部分性發作(精神運動性發作、顳葉癲癇)、單純部分性發作(局限性發作)和癲癇持續狀態。也可用於治療三叉神經痛,隱性營養不良性大皰性表皮鬆解(recessivedystrophicepidermolysisbullosa),發作性舞蹈手足徐動症,發作性控制障礙(包括髮怒、焦慮失眠的XX過度等的行為障礙疾患),肌強直症及三環類抗抑鬱葯過量時心臟傳導障礙等。苯妥英鈉不能控制失神小發作,如伴有失神發作時,需合用其他藥物。   下為苯妥英鈉抗心律失常的敘述:主要適用於洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常(對室性早搏室性心動過速療效較室上性心動過速、心房顫動心房撲動好)。對其他各種原因的心律失常療效則較差,包括合併Q-T間期延長的心律失常,電轉復后的室性心律失常外科術中及術后(尤其是兒童先天心臟病術后合併心力衰竭者)、導管檢查、注XX造影劑全麻所致室性心律失常而利多卡因無效或不能用者。

用法用量

  抗癲癇:   1.口服成人常用量:每日250—300mg,開始時100mg,每日2次,在1—3周內加至每日250—300mg,分3次服用,但由於個體差異及飽和動力學的特點,用藥需個體化。在分次應用達到控制和血葯濃度達穩態后可考慮改用長效製劑一次頓服。如果發作頻繁,需很快達到治療有效血葯濃度,可將按體重12—15mg/kg藥量分成2—3次服用,每6小時1次,第二天開始給予100mg(或按體重1.5—2mg/kg),每日3次,直到調整至恰當劑量為止。用作膠原酶合成抑製劑時,先用每日按體重2—3mg/kg分2次服用,在2—3周內增加到患者能夠耐受的用量,血葯濃度至少達到8μg/ml,一般每日100—300mg。   小兒常用量:開始時每日按體重5mg/kg分2—3次服用,以後按需要調整,以每日不超過250mg為度。維持量為每日按體重4—8mg/kg或按體表面積250mg/平方米,分2—3次服用。如有條件,可在血葯濃度監測隨訪觀察。   2.靜脈注XX成人常用量:抗驚厥,150—250mg,每分鐘不超過50mg,需要時30分鐘后可再次靜注100—150mg,一日總量不超過500mg。老年、重病和肝功能受損患者,靜注量要減少,注速也減慢到每2—3分鐘50mg,以免發生不良或中毒反應。   小兒常用量:抗驚厥時可按體重靜注5mg/kg或按體表面積2S0mg/平方米,一次或分2次注XX。   (1)對乙內酰脲類中的一種葯過敏者,對其他同族葯如甲芬妥英、乙苯妥英也可能過敏。   (2)有致癌的報道,包括在妊娠時服用,分娩后小兒患有神經母細胞瘤。   (3)本品可通過胎盤,雖然與致畸的關係尚不明,但利弊應加考慮。絕大多數患有癲癇婦女服用本品都仍分娩正常嬰兒,但有報道認為在孕期服用本品,嬰兒先天性異常包括兔唇齶裂、心臟異常和「胎兒苯妥英綜合征」(產前生長缺陷小頭、顱面異常,指甲發育不良和精神發育缺陷)等發生率較高。至於這些致畸是由於母體癲癇發作本身還是由於用藥所致,仍有爭論。一般認為癲癇發作的控制不佳致畸的危險性可能大於用藥的致畸。臨床上凡是用苯妥英鈉能夠控制發作的患者,在懷孕期間應當繼續使用,並保持有效的血葯濃度。由於妊娠時苯妥英鈉的吸收和代謝會有改變,應經常監測血葯濃度,遇有發作次數增多,應增加用量,分娩后再重新調整。   (4)服用苯妥英鈉的孕婦所分娩的新生兒發生危及生命的出血的危險性增高(通常在出生后24小時內)。苯妥英還可使母體維生素K減少,也有增加分娩時出血的危險,預防性地在分娩前一個月及分娩時給母體以水溶性維生素K,在產後立即給予新生兒靜注維生素K可以減少出血的危險性。   (5)苯妥英鈉可經乳腺分泌XX乳汁,為安全起見,一般主張不要用服苯妥英鈉的母乳餵養。   (6)老年人慢性低蛋白血症的發生率往往較高,治療上合併用藥又較多,藥物彼此間相互作用複雜,所以老年人應用苯妥英鈉時需慎重,用量應偏低,並經常監測血葯濃度。靜脈注XX時速度需減慢,2—3分鐘內不超過50mg。老年人較易嗜睡,最好在睡前服用。   (7)小兒由於分佈容積消除半衰期年齡而變化,因此兒科病人應經常作血葯濃度測定。早產兒表觀分佈容積平均為1.2L/kg,足月平產兒為0.8L/kg,如此保持恆定一般達96周。初生兒在三個月內苯妥英的蛋白結合率降低,遊離苯妥英可升高40%,所以總的血葯濃度維持在6—14μg/ml的較低水平,不足月嬰兒的苯妥英T1/2顯著延長,反映肝髒的不成熟性和不易代謝苯妥英。在XX內受過苯妥英鈉影響的嬰兒的代謝速度較快,可能是肝臟代謝酶受到誘導的   結果。由於新生兒和嬰兒期間苯妥英的這種葯動學特殊性,臨床上對中毒癥狀評定有困難,一般不首先考慮採用本品。學齡前兒童需要有系統地測定血葯濃度以決定每日用量和給葯次數,有的兒童需每日15mg/kg以維持治療濃度,由於幼年期間肝臟代謝能力強而且快,半衰期較短。峰值期可能出現中毒癥狀,谷值時又嫌血葯濃度偏低而發作,務必多次測定血葯濃度,了解波動的詳情。   (8)苯妥英鈉較常見的併發症齒齦增生,一般在治療開始后6個月內發生齒齦炎,15歲以下兒童的發生率高於成人。前部齒齦的增生比後部嚴重。如果在治療開始10日內加強口腔清潔衛生和加用夾板,可以減低齒齦增生的速度和程度。   (9)用藥期間需注意檢查:血象血小板計數肝功能淋巴結皮膚血鈣、口腔、腦電圖、血葯濃度和甲狀腺功能等。血葯濃度須經常進行隨訪,防止毒XX,在妊娠期,每月測定一項以確定是否需要增加用量,產後每周一次以決定是否需要減量。   (10)為了減輕胃腸道反應,應在飯後立即服用或與牛奶同服。需按時服用,如果漏服,應在下次服藥前4小時立即補服,不要把兩次用量一次服下。   (11)糖尿病患者測定尿糖量,如需進行手術治療應說明病史和用藥情況。駕車、操縱機器或需要非常警覺的工作時要謹慎。注意口腔衛生,清潔牙齒,以防止齒齦出血腫脹。   (12)本品的個體差異很大,用量需個體化,有的病人用至150mg即可出現中毒癥狀,每日300mg時亦有不少患者出現中毒癥狀,適當減量后既可達到治療目的,中毒癥狀亦消失,故中國人每日常用量在250—300mg之間,個別患者則可適量增加,西方人每日300mg則往往不夠。老年或重病患者或肝功能受損患者苯妥英的代謝趨於緩慢,因此達到中毒濃度的可能性增加。白蛋白減少或蛋白結合減少的患者在血葯濃度較低時就可能出現中毒癥狀,用量需減少,如果需要靜脈注XX,注速宜減慢,每2—3分鐘不超過50mg。決定停葯時需逐漸減量,以免發作更加頻繁,甚至出現持續狀態。   (13)患者不能耐受或有過敏反應,需立即停葯,一般在開始治療后觀察9—14天。如果皮疹蕁麻疹樣或腥紅熱樣,在皮疹消退後可以再次試用,如皮疹復出,則應停用。如果皮疹為片狀,紫癜性、大皰性或紅斑狼瘡樣或疑有重型多型紅斑,不能再次試用。如有淋巴結XX,需進行有關淋巴結XX的鑒別診斷。   (14)出現中樞神經或小腦中毒癥狀時,減量或停葯可以改善或消失。中樞神經的影響,常在長期應用而且血葯濃度超過30μg/ml后發生,偶有低濃度時就可發生的。維生素D和鈣代謝紊亂,可先給予大量維生素D2,每日4000單位持續4個月,以後每日維持量1000單位,不必預防性給葯。本品可增加房室傳導,故對室性心律失常合併心房顫動或心房撲動時,可使心室率增快,也可因房室結隱匿性傳導減輕使心室率增快。

不良反應

  1.較常見的有行為改變,笨拙或步態不穩思維混亂、持續性眼球震顫、發作次數增多,精神改變,肌力減弱,發音不清,手抖或長期應用引起的中樞神經系統或小腦中毒所致的不正常XX、神經質煩躁易怒,齒齦腫脹、出血,多毛;   2.較少見的有頸部或腋部淋巴結腫大(IgA減少),發熱或皮疹(不能耐受或過敏);   3.罕見的反應有尿色發暗,大便色淡,食慾減退,嚴重的胃痛,眼或皮膚發黃肝炎或肝汁鬱積性黃疸),骨折骨質異常或生長緩慢(維生素D和鈣代謝紊亂)、咽痛和發熱(粒細胞缺失或不能耐葯)、出血或瘀斑血小板減少);   4.過量的癥狀有視力模糊復視,笨拙或行走不穩和蹣跚,精神混亂,嚴重的眩暈或嗜睡,幻覺噁心,語言不清。嗜睡,搔癢,眩暈,頭痛,噁心,嘔吐,皮疹。肌肉震顫,視物模糊,紫癜,精神失常或錯亂。注入過快可引起血壓心動過緩房室傳導阻滯,血管性虛脫呼吸抑制。常見巨細胞貧血。個別病例白細胞減少再生障礙性貧血。小兒長期使用影響骨骼生長(或骨軟化牙齦增生。它可致有中樞神經系統抑制、小腦功能障礙、運動失常及末梢神經病。   牙齦增生是它的典型而麻煩的不良反應。可發生間質性肺炎間質性腎炎,偶可產生肝損害。靜注大劑量可引起心臟毒性作用。它可產生過敏綜合征伴有皮膚、肌肉、肺、血液、網織內皮系統、肝、腎及血管損害和發熱。可出現成神經細胞瘤伴有胎兒苯妥英綜合症。它可致假性淋巴瘤而非惡性淋巴瘤。   [心血管系統]   口服苯妥英治療癲癇時對心臟無大的影響,有時可出現血壓明顯下降。靜注小劑量可發生暫時性低血壓,甚至可誘發心律失常。靜注大劑量可發生嚴重心動過緩、低血壓及暈厥。有報告1例發生過敏性肌炎。應用此葯治療心律失常時,偶可誘發不可逆的心律改變如室性心動過速,可招致死亡。在手術麻醉前應停用此葯,以免術中誘發房室或室內傳導障礙。   [呼吸系統]   由於此葯誘發急性過敏性血管炎而引起發熱、呼吸困難低氧血症及雙側肺浸潤,其病理過程為間質性肺炎伴瀰漫性炎性滲出物侵及肺泡腔及間質組織,致肺泡壁增厚,炎症也侵及血管周圍間質及血管壁。停葯及應用皮質激素治療有效。   [神經系統]   當血中苯妥英濃度達30~40μg/ml,將出現共濟失調,再升高則發生思睡及語言障礙,甚至在正常治療劑量可產生小腦綜合征伴有共濟失調、眼球震顫、構音障礙及震顫。有些報告苯妥英可能致有真正的小腦萎縮,特別是有嚴重的腦病及精神功能不正常的患者,通過氣腦造影及CT檢查證實,組織學證實為小腦退行性變。應當考慮為頻發的癲癇發作所致的反覆長期缺氧所致。但也有報告認為明顯的與病期長及用藥總量有關,而與發作次數無關。苯妥英可致有運動紊亂,常見的是舞蹈手足徐動症;偶爾出現張力障礙。有報告發生重症肌無力加重、帕金森綜合征、使遲發性運動障礙加重者。運動過度僅見於血清苯妥英濃度過高,特別是有腦器質性損害的患者。偶見有末梢神經病,但較輕,如反XX消失不伴有肌肉消瘦及無力,感覺無改變或稍有改變。應用葉酸治療有效。   [消化系統]   應用苯妥英治療的患者40~80%發生齒齦增生,並與劑量及血清濃度有關。如徹底去除齒齦上的牙垢刷牙,重視口腔衛生,可使之減輕,應用葉酸治療有效。一次應用苯妥英過量時可引起腹瀉。苯妥英偶可致有中毒性肝炎。   [泌尿系統]   因苯妥英過敏反應,偶見有間質性腎炎伴可逆性腎功能衰竭,一般同時伴有皮疹、肌炎、發熱、淋巴結腫大、嗜酸細胞增多及過敏反應性肝炎。停葯及應用皮質激素治療可恢復。有報告用美芬妥英可出現腎病綜合征。   [造血系統]   苯妥英可致有巨成紅細胞性貧血、全細胞貧血及播散性紅斑狼瘡,但很罕見;而應用美芬妥英見有再生不良性貧血。另有報告發生粒細胞減少溶血性貧血腎衰、單純性紅細胞再生不良者。曾有報道,長期應用苯妥英預防癲癇發作,可產生自家抗體及中和因子Ⅷ的抑制物,發生後天獲得的自發性血友病。   [內分泌、代謝]   苯妥英使血中硫胺明顯減低。它影響肝髒的脂質代謝,可誘發或加重甘油三酯膽固醇升高。苯妥英可使血中高密度脂蛋白膽固醇持久升高,近半數患者超過正常範圍,可能有助於預防冠心病的發生。苯妥英抑制胰島素分泌而致血糖升高。大量應用苯妥英的患者與對照的健康人相對比,發現血清鹼性磷酸酶丙氨酸轉氨酶血漿凝血酶原時間明顯增高,血清白蛋白、鈣及膽紅素減低。應用苯妥英患者的血清銅升高兩倍,而與劑量無關。   [特殊感官]   血清苯妥英濃度升高達到顯著影響意識時(35~55μg/ml),可誘致所有的眼外肌麻痹,患者恢復后,儘管眼的運動恢復,但眼-腦反XX及眼-前庭反XX仍受抑制,苯妥英對前庭-眼運動系統似有直接抑製作用,此作用比抑制神經系統其他部位為強。血清濃度略高於治療濃度時,足以誘致眼球震顫。當苯妥英中毒時可出現虹膜震顫。   [皮膚]   可出現各種皮疹,多為斑丘疹樣紅斑,也有發生多型性紅斑者。有報告發生耳後皺襞增生、表皮壞死溶解者。靜脈注XX有發生注XX部位皮膚及軟組織反應,表現為局部青紫並發展為紅斑及水腫,甚至有發生水泡及大皰者。有報告發生瀰漫性筋膜炎伴嗜酸細胞增多及高丙種球蛋白血症,表現為臂及小腿的皮膚皮下組織變厚,面部及手腳部位改變較輕,其原因不明。   [網狀內皮系統]   苯妥英作用於網狀內皮系統使淋巴結、肝脾腫大(一般是可逆的),誘致假性淋巴瘤,這是過敏反應。曾有報告應用苯妥英伴發不可逆的惡性淋巴瘤。   [免疫反應]   許多報告認為應用苯妥英患者血中IgA濃度減低。在抗癲癇葯影響下,細胞免疫功能不全,可能與上述發生淋巴瘤的危險性加大有關。腎移植患者同時應用苯妥英治療反覆發作的癲癇,苯妥英可使免疫抑製劑皮質類固醇的代謝增加,則影響移植腎的存活。苯妥英過敏綜合征,從皮疹伴發熱到暴發性致死性剝脫性皮炎、血管炎、瀰漫性血管內凝血。最常見的是發熱、嗜酸細胞增多、淋巴結病、肝脾腫大、不典型的淋巴細胞血液病血清病、肝炎及腎衰分別聯合出現,可出現多發性肌炎。   [過量]   口服過量可發生意識障礙、低血壓、呼吸抑制、不安、咂嘴、恐慌性抽搐皮膚濕冷、反XX亢進、易激動,伸跖反XX陽性

用藥禁忌

  1.下列情況應禁用;對乙內酰脲類葯有過敏史者及阿斯綜合征、Ⅱ—Ⅲ度房室阻滯、竇房阻滯、竇性心動過緩等心功能損害患者。   2.下列情況應慎用:   ①嗜酒,本品的血葯濃度可降低;   ②貧血,嚴重感染的危險性增加;   ③心血管病,尤其是老年人,注葯時可引起室顫或減少心搏出量;   ④糖尿病,血糖可能升高;   ⑤肝功能損害,本品的代謝改變;   ⑥腎功能損害,可影響本品的排泄;   ⑦甲狀腺功能異常,可能由於分解代謝加速而使血清T4濃度降低。小兒長期使用影響骨骼生長(或骨軟化),牙齦增生。可能致畸,孕婦禁用。妊娠末期應用苯妥英,嬰兒的凝血因子受抑制,足以引起出血,在這種情況下應給予維生素K。

相互作用

  1.長期應用對乙酰氨基酚患者應用苯妥英鈉可增加肝臟中毒的危險性,而且療效降低。   2.與腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮質激素類、含雌激素口服避孕藥促腎上腺皮質激素、環孢菌素、洋地黃類、雌激素、左旋多巴奎尼丁合用時,這些藥物的療效可降低,因為苯妥英鈉誘導肝代謝酶。   3.長期飲酒可減低苯妥英鈉的濃度和療效,但服苯妥英鈉的同時大量飲酒可增加血葯濃度;與抗凝劑香豆素類或氯黴素異煙肼保泰松磺胺類合用,由於它們可減低苯妥英鈉的代謝,所以可能增加苯妥英鈉的效果和/(或)毒性;與香豆素類抗凝劑合用時,開始可增加抗凝效應,但持續應用時則降低。   4.與含鎂、鋁或碳酸鈣制酸劑合用時可能降低苯妥英鈉的生物利用度,制酸葯應與苯妥英或苯妥英鈉相隔2~3小時分開服用。   5.與口服降糖葯或與胰島素合用時,可能需要注意並調整后兩者的用量,因為苯妥英可使血糖升高。   6.長期應用多巴胺的患者,靜注苯妥英鈉時可能引起突然性低血壓和心率減慢,且認為與後者的用量和吸收速度有關,原則上用多巴胺的患者,需用抗驚厥葯時,不宜考慮用苯妥英。   7.靜注苯妥英鈉與利多卡因或普萘洛爾(心得安)合用時可能加強心髒的抑製作用。   8.雖然苯妥英消耗體內的葉酸,但加葉酸反而可降低苯妥英的濃度而削弱發作的控制。   9.苯巴比妥撲米酮對苯妥英的影響,變化很大,應經常檢測血葯濃度;與丙戊酸丙戊酸鈉合用時,有對蛋白結合率競爭的作用,應經常監測血葯濃度,並根據臨床情況調整苯妥英鈉的用量。   10.苯妥英鈉與卡馬西平合用,可通過肝代謝誘導酶而降低卡馬西平的血葯濃度;據估計每日1mg/kg的苯妥英鈉可以降低卡馬西平血葯濃度0.5μg/ml。如合併用大量的抗精神病葯或三環類抗抑鬱葯可能會誘發癲癇發作,中樞神經的抑制可更明顯,需調整苯妥英鈉用量。異煙肼、戒酒硫、磺胺甲噻唑、氯黴素、咪康唑、保泰松及雙香豆素使血清苯妥英濃度升高並增加其毒性作用。苯妥英可加強降壓藥利尿葯、洋地黃、奎尼丁、普魯卡因胺及普萘洛爾的作用。苯妥英使地塞米松的血中濃度降低,而地塞米松也使苯妥英的濃度升高。苯妥英降低口服避孕藥的作用,有報告使受孕的機會加大25倍。苯妥英與鼻飼物中的蛋白及鈣有相互作用,致使苯妥英的生物利用率降低,如對此無認識,當血清濃度下降時則增加劑量,一旦停用鼻飼則將發生中毒。

藥品製劑

  苯妥英鈉片   1.50mg2.100mg   注XX用苯妥英鈉   1.100mg2.250mg   1.抗癲癇:口服一日50-100mg,一日2-3次,飯後服。   劑量:一次0.3,一日0.6g。體重30kg以下兒童,按每日5-10mg/kg給葯,分2-3次服。用於癲癇持續狀態,每次肌注100-250mg,必要時30粉鍾后再注XX100-150mg。   2.治三叉神經痛:每次100-200mg,每日2-3次。   3.治心律失常:每次服100-200mg,一日2-3次,或125-250mg加入5%葡萄糖注XX液20-40ml中於5-15分鐘內緩慢靜注(不超過每分50mg)。必要時每隔5-10分鐘重複靜注100mg,2小時不超過500mg。靜滴時用相同劑量溶於5%葡萄糖注XX液100ml中滴注,一日量不超過1000mg,肌注一日200-400mg。   4.治高血壓:每日服100mg,一日3次。