酮康唑

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酮康唑為類白色結晶性粉末;無臭,無味。本品在氯仿中易溶,在甲醇溶解,在乙醇中微溶,在水中幾乎不溶。熔點本品的熔點為147~151℃。比旋度取本品,精密稱定,加甲醇製成每1ml中含40mg的溶液,依法測定,按乾燥品計算,比旋度應為-1°至+1°。

基本信息

藥品名稱

  英文名:Ketoconazole   化學名:1-乙酰基-4[4-[2-(2,4-二氯苯基)-2(1H-咪唑-1-甲基)-1,3二氧戊環-4-甲氧基]苯基]-哌嗪。   結構式:

酮康唑分子

  分子式:C26H28Cl2N4O4   分子量:531.44

藥物用途

  該品為咪唑類真菌,其作用機製為抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成,影響細胞膜的通透性,抑制其生長。可用於治療淺表和深部真菌病,如皮膚和指甲癬、XX白色念珠菌病、胃腸真菌感染等,以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染

藥品用法

  一般感染頓服200mg,1次/日,療程:真菌性口腔炎10日;皮膚、毛髮真菌病1~2個月;全身白色念珠菌病1~2個月;類球孢子病和組織胞漿菌病2~6個月等酌情而定。XX白色念珠菌病,400mg/次,2次/日;兒童1~4歲50mg;5~12歲100mg/日。不良反應噁心嘔吐腹痛頭痛嗜睡皮疹瘙癢等,孕婦禁用。有肝臟毒性可致嚴重的肝損害肝功不良者忌用

基本性狀

  該品為粉紅色混懸液

主要禁忌

  急慢性肝病患者、有肝病史者、對該品過敏者禁用。   【藥物過量】 如過量服用,應採取碳酸鈉洗胃和支持療法等措施。   【貯藏】密閉,在陰涼乾燥處保存

藥物分析

  方法名稱:酮康唑—酮康唑的測定—電位滴定法   應用範圍:該方法採用電位滴定法測定酮康唑(C26H28Cl2N4O4)的含量。   該方法適用於酮康唑的含量測定。   方法原理:供試品加冰醋酸振搖溶解后,照電位滴定法(附錄Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於26.57mg的C26H28Cl2N4O4。   試劑:1. 水(新沸放置至室溫)   2. 冰醋酸   3. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)   4. 基準鄰苯二甲酸氫鉀   5. 無水冰醋酸   6. 結晶紫指示液   儀器設備:   試樣製備:1. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70~72%)8.5mL,搖勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙酰化,則須用水分測定法測定本液的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。   標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。   2. 結晶紫指示液   取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。   貯藏:置棕色玻璃瓶中,密閉保存。   操作步驟:取該品約0.2g,精密稱定,加冰醋酸40mL使溶解后,照電位滴定法(附錄Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於26.57mg的C26H28Cl2N4O4。   注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   注2:「水分測定」用烘乾法,取供試品2~5g,平鋪于乾燥至恆重的扁形稱瓶中,厚度不超過5mm,疏鬆供試品不超過10mm,精密稱取,打開瓶蓋在100~105℃乾燥5小時,將瓶蓋蓋好,移置乾燥器中,冷卻30分鐘,精密稱定重量,再在上述溫度乾燥1小時,冷卻,稱重,至連續兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據減失的重量,計算供試品中含水量(%)。   參考文獻:中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.801-802。

藥理毒理

  1.藥理該品屬吡咯類抗真菌葯。對皮真菌、酵母菌(念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬)、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用;除蟲霉目外,該品對曲黴菌、申可孢子絲菌、某些暗色孢科、毛黴菌屬的作用較弱。該品的作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性,從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。

葯代動力學

  該品在胃酸內溶解易吸收,胃酸酸度降低時,可使吸收減少。吸收后在體內廣泛分佈,可至炎症關節液、唾液膽汁尿液乳汁、腱、皮膚軟組織、糞等。對血-腦脊液屏障穿透性差,大多數情況下,腦脊液中藥物濃度低於1mg/L。本 品可穿過血-胎盤屏障。血清蛋白結合率為90%以上。單次口服該品200mg和400mg后,血葯濃度峰濃度(Cmax)分別為3.6mg/L±1.65mg/L和6.5mg/L±1.44mg/L。達峰時間(tmax)為1~4小時。該品進餐后服用的生物利用度約為75%。血消除半衰期(t1/2?)為6.5~9小時。部分藥物在肝內代謝為數種無活性的代謝產物。主要由膽汁排泄,由腎排出僅占給藥量的13%,其中有2%~4%以原形自尿中排出。

適應病癥

  1.全身真菌感染,如全身念珠菌病、

念珠菌

球孢子菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病。2.由皮真菌和(或)酵母菌引起的皮膚、毛髮和指(趾)的感染(皮真菌病、甲癬、念珠菌性甲周炎花斑癬頭皮糠疹癬性毛囊炎慢性皮膚粘膜念珠菌病等),當局部治療無效或由於感染部位面積及深度等因素無法用藥時,可用該品治療。3.胃腸道酵母菌感染。4.應用局部治療無效的慢性、複發性XX念珠菌病。5.用於預防治療因免疫機能降低(遺傳性及由疾病或藥物引起)而易發真菌感染的患者。

用法用量

  口服。應在醫師指導下使用,並應進餐時服用。成人:1.深部真菌感染:一次0.2g,一日1~2次。2.皮膚感染:一次0.2g,一日1次,必要時,可增至一日1次,一次0.4g,或一日2次,一次0.2g。3.XX念珠菌病:一次0.4g,一日1 次。小兒:1.深部真菌感染:按體重一日4~8mg/kg。2.皮膚感染:體重小於15kg的小兒一次20mg,一日3次。體重15~30kg的小兒一次0.1g,一日1次。體重30kg以上的小兒同成人。免疫缺陷患者的預防XX:1.成人:一日0.4g2.小兒:按體重一日4~8mg/k。

不良反應

  1.肝毒性:該品可引起血清氨基轉移酶(AST、ALT)升高,屬可逆性。偶有發生嚴重肝毒性者,主要為肝細胞型,發生率約為0.01%,臨床表現黃疸尿色深、糞色白、異常乏力等,通常停葯后可恢復,但也有死亡病例;兒童中亦有肝炎病例發生。2.胃腸道反應:如噁心、嘔吐及納差等較為常見。3.按一日1次,一次0.2g的劑量服用時,可能出現血漿睾酮濃度的暫時減少,一般在服藥后24小時內恢復正常。按此劑量進行長期治療時,睾酮量與對照組差別不大。4.治療劑量超過一日0.2g或0.4g,在極少數情況下可能出現可逆性男性乳房發育及XX缺乏。5.其他:尚可發生葯疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹痛、嗜睡、畏光感覺異常白細胞血小板減少症貧血脫髮、過敏反應及一過性血清氨基轉移酶輕度升高。

注意事項

蕁麻疹

  1.下列情況應慎用胃酸缺乏(可能引起該品的吸收明顯減少);酒精中毒(該品可致肝毒性)。2.在治療前及治療期間應定期檢查肝功能。血清氨基轉移酶的升高可能不伴肝炎癥狀,然而,如果血清氨基轉移酶值持續升高(即使是輕度升高)或加劇,或同時伴有肝毒性癥狀時均應立即中止該品的治療。3.由於該品對血-腦脊液屏障穿透性差,故不宜用於治療真菌性腦膜炎。4.由於該品對曲霉、毛霉或足分支菌的抗菌作用差,故不推薦用於上述真菌感染。5.對實驗室檢查指標的干擾:由於該品可導致血清氨基轉移酶升高,因此也可引起血膽紅素升高。6.50歲以上的婦女對該品的耐受性差。7.曾服用灰黃霉素及同時服用對肝臟有損害藥物的患者,應注意肝損害反應,如常見的倦怠伴有發熱和黃疸等癥狀。用灰黃霉素治療的患者,開始用該品前最好停止服用灰黃霉素一個月。8.對於一日服用該品0.4g以上(含0.4g)劑量的健康受試者,發現該品可降低可的松促皮質激素刺激的反應。因此對腎上腺功能不全及長時間處於應激(如大手術等)狀態的患者,應監測其腎上腺功能。9.服藥期間禁止服用酒精類飲料。如發生頭暈、嗜睡時需引起注意。10.該品可與食物同時服用,以促進該品的吸收病減少噁心、嘔吐反應。11.該品可引起光敏反映,故服用期間宜避免過長暴露于明亮光照下,可配戴有色眼鏡。12. 治療念珠菌病療程至少2周,治療需持續至病原檢查感染消失。慢性皮膚粘膜念珠菌病通常需長期維持治療。其他系統真菌感染的療程需6個月或更長。13.該品用以治療腎功能損害患者時,一般不需減量,因為僅有小量藥物以原形自腎排出。由於該品可致肝毒性發生,故已有肝損害的患者應禁止使用該品,如確有指征應用時,則需謹慎並減量服用。14.由於該品對某些肝氧化酶有一定抑製作用,故可延緩依賴此酶系代謝的藥物的消除,使血葯濃度升高,加重不良反應。15.偶有病例報道該品對飲酒者有戒酒樣作用,表現為潮紅、皮疹、外周水腫、噁心和頭痛等,一般可在數小時內消失。16.同時應用西咪替丁或呋喃硫胺,至少應口服該品2小時后再服用上述藥物。

特殊人群

  孕婦及哺乳期婦女用藥   1.該品可透過胎盤,動物實驗證實該品可致畸,如發生大鼠並指(劑量為80mg/kg)、少指(趾)及難產等。美國FDA資料表明,該葯在孕婦中應用屬C類,即動物實驗研究有毒性,對人類研究缺乏充足的資料,因此雖然在人類中尚未證實有問題存在,孕婦仍應禁用該品。2.該品可分泌至乳汁中。在人類中應用該品尚未證實有問題存在,但由於該品可使新生兒發生核黃疸的可能性增加,故哺乳期婦女應用須權衡利弊或服用該品時暫停哺乳。   兒童用藥   該品在小兒中的應用缺乏系統的研究資料,2歲以下小兒的應用缺乏資料,因此2歲以下小兒禁用該品;2歲以上小兒慎用,如確有指征應用時,必須權衡利弊。

相互作用

  1.該品禁止與阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用時由於抑制細胞色素P-450代謝,致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血葯濃度升高,可導致心律紊亂甚至死亡。2.該品與酒精和肝毒性藥物合用時,可使發生肝毒性的機會增多。接受長程治療或原有肝病的患者應用此兩類藥物時尤應給予嚴密監護,並應避免酒精類飲料。3.抗凝葯、華法林香豆素或茚滿二酮衍生物與該品合用時作用可增強,導致凝血酶原時間延長,故對患者應嚴密觀察,監測凝血酶原時間,並且應調整劑量。4.該品可使環孢素的血葯濃度增高,並可能使腎毒性發生的危險性增加,因此僅在非常嚴密觀察以及對血葯濃度進行監測的情況下,才考慮此兩類藥物的聯合應用。5.該品與制酸葯、抗膽鹼能葯、鎮靜葯組胺H2受體拮抗藥奧美拉唑硫糖鋁等合用,可使該品的吸收明顯減少,因此應避免合用。如需合用,則至少間隔2小時以上分別服用。6.該品與利福平異煙肼合用時,血葯濃度降低,可導致治療失敗或疾病複發。7.苯妥因與該品合用時,可使苯妥因的代謝緩慢,致使其血葯濃度明顯升高,同時尚可使該品的血葯濃度降低,因此兩類藥物合用時應嚴密觀察其反應。8.去羥肌苷(didanosine,DDI)中所含緩衝劑可使消化道pH升高,而該品以酸性環境中吸收為佳,故合用時可影響該品的吸收。必須合用時需間隔2小時以上。9.該品與兩性霉素B拮抗作用,合用時療效減弱

合成

合成路線

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