氣霧劑

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氣霧劑系指含葯、乳液混懸液與適宜的拋XX劑共同裝封于具有特製閥門系統的耐壓容器中,使用時借助拋XX劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出,用於肺部吸入或直接噴至腔道粘膜皮膚及空間消毒製劑

起源

  氣霧劑概念最早源於1862年Lynde提出的用氣體的飽和溶液製備加壓的包裝,直至1931年,Rotheim用液化氣體製備了具有現代意義的氣霧劑的原形。

氣霧劑

  1943年Goodhue用二氯二氟甲烷(商品名F12)作為拋XX劑製備了便於攜帶的殺蟲用氣霧劑,這應該是氣霧劑發展過程中最具有實際意義的重要進展。1947年殺蟲用氣霧劑上市,當時需要很厚很重的耐壓容器。隨著低壓拋XX劑和低壓容器的開發成功,氣霧劑成本降低,並迅速發展起來。20世紀50年代氣霧劑用於皮膚病創傷燒傷局部感染等,1955年被用於呼吸道給葯。近年來,該領域的研究越來越活躍,產品越來越多,包括局部治療葯、抗生素葯、抗病草藥等。此外,近年來新技術在氣霧劑中的應用越來越多,首先是給葯系統本身的完善,如新的吸入給葯裝置等,使氣霧劑的應用越來越方便,病人更易接受。其次是新的製劑技術,如脂質體前體藥物、高分子載體等的應用,使藥物在肺部的停留時間延長,起到緩釋的作用。   與氣霧劑類似的劑型噴霧劑、粉霧劑,本章主要介紹氣霧劑。《中國藥典》2000年版二部收載氣霧劑6種,《美國藥典》27版收載20個品種的氣霧劑和6種拋XX劑。

特點

  氣霧劑類具有以下優點:   (1)藥物可以直接到作用部位吸收部位,具有十分明顯的速效作用與定位作用,尤其在   呼吸道給藥方面具有其他劑型不能替代的優勢。

氣霧劑

  (2)藥物封裝於密閉的容器中,可保持清潔和無菌狀態,減少了藥物受污染的機會,而且停后殘餘的藥物也不易造成環境污染。此外,由於容器不透明,避光,不與空氣中的氧和水分直接接觸,故有利於提高藥物的穩定性。   (3)使用方便,一撳(吸)即可,老少皆宜,有助於提高病人的用藥順應性,尤其適用於OTC藥物。   (4)全身用藥可減少藥物對胃腸道的刺激性,並可避免肝髒的首過效應。   (5)藥用氣霧劑等裝有定量閥門,故給藥劑量準確。   氣霧劑與其他大多數劑型不同的是:這類製劑的包裝需要耐壓容器、閥門系統和特殊的生產設備,故產品成本較高。此外,作為氣霧劑重要組成部分的拋XX劑(主要是氟氯烷烴類)可破壞臭氧層,具有嚴重的環境保護問題,而且在動物或人體內達到一定的濃度都可以致敏心臟,造成心律失常。由140多個國家簽定的《蒙特利爾條約》要求在2005年全面禁止使用氟氯烷烴類拋XX劑,因此,開發性能優良的非氟氯烷烴類拋XX劑面臨著嚴峻的挑戰。

分類

  氣霧劑的分類有多種,常見的分類方法有以下幾種:

按分散系統

  (1)溶液型氣霧劑:固體或液體藥物溶解在拋XX劑中,形成均勻溶液,噴出后拋XX劑揮發,藥物以固體或液體微粒狀態達到作用部位。

氣霧劑

  (2)混懸型氣霧劑:固體藥物以微粒狀態分散在拋XX劑中,形成混懸液,噴出后拋XX劑揮發,藥物以固體微粒狀態達到作用部位。此類氣霧劑又稱為粉末氣霧劑。   (3)乳劑型氣霧劑:液體藥物或藥物溶液與拋XX劑(不溶於水的液體)形成W/O或O/W   型乳劑。O/W型在噴XX時隨著內相拋XX劑的汽化而以泡沫形式噴出,W/O型在噴XX時隨著   外相拋XX劑的汽化而形成液流。

按給葯途徑

  (1)吸入氣霧劑(inhalationaerosois):指用時將內容物呈霧狀噴出並吸入肺部的氣霧劑。吸入氣霧劑還可分為單劑量包裝或多劑量包裝。   (2)非吸入氣霧劑:用時直接噴到腔道粘膜(口腔鼻腔、XX等)的氣霧劑。   (3)外用氣霧劑:是指用於皮膚和空間消毒的氣霧劑。

處方組成

  (1)二相氣霧劑:即溶液型氣霧劑,由藥物與拋XX劑形成的均勻液相與拋XX劑部分揮發的拋XX劑形成的氣相所組成。   (2)三相氣霧劑:其中兩相均是拋XX劑,即拋XX劑的溶液和部分揮發的拋XX劑形成的液體,根據藥物的情況,又有三種:①藥物的水性溶液與液化拋XX劑形成W/O乳劑,另一相為部分汽化的拋XX劑;②藥物的水性溶液與液化拋XX劑形成O/W乳劑,另一相為部分汽化的拋XX劑;③固體藥物微粒混懸在拋XX劑中固、液、氣三相。   此外,氣霧劑按是否採用定量閥門系統可分為定量氣霧劑和非定量氣霧劑。其中定量氣霧主要用於肺部、口腔和鼻腔,而非定量氣霧劑主要是用於局部治療的皮膚、XX和直腸

用途

  氣霧劑可用於局部或全身治療作用。局部治療作用諸如:治療咽喉炎的咽速康氣霧劑、治療鼻炎的復方萘甲唑啉噴霧劑、治療XX炎的復方甲硝唑氣霧劑、局麻止痛利多卡因氣霧劑等;全身治療作用諸如:β受體激動布地奈德氣霧劑、抗心絞痛硝酸甘油氣霧劑、解熱鎮痛吲哚美辛氣霧劑等。

氣霧劑

  氣霧劑用於多肽蛋白質類藥物的給葯比較引人注目。多肽與蛋白質類藥物由於分子量大難以從胃腸道吸收,而且不耐受胃腸道酶的破壞,只能注XX給葯,這對長期用藥的患者是十分痛苦的。近年來,多肽與蛋白質類藥物的非注XX途徑給葯進展迅速,其中比較成功的就是將其製成氣霧劑、粉霧劑或噴霧劑,通過肺部、口腔或鼻腔給葯。如降鈣素等藥物的鼻腔給葯系統已經上市;胰島素的幾種肺部、口腔或鼻腔給葯系統均XX了臨床研究階段。

組成

  氣霧劑由藥物、附加劑、拋XX劑、耐壓容器和閥門系統組成。

藥物和附加劑

  液體、半固體及固體藥物均可以開發成氣霧劑。除拋XX劑外,氣霧劑往往需要添加能與拋XX劑混溶的潛溶劑、增加藥物穩定性的抗氧劑以及乳化所需的表面活性劑等附加劑。附加劑應視具體情況而定。   溶液型氣霧劑,將拋XX劑作溶劑,必要時可加入適量乙醇。有時為使藥物與拋XX劑混溶,亦可加丙二醇聚乙二醇等有機溶媒,但應注意所加入乙醇、丙二醇等的量對肺部的刺激性及氣霧劑穩定性的影響。必要時需加入抗氧劑、防腐劑

氣霧劑

  混懸型氣霧劑適用於藥物在拋XX劑中不溶或溶解度差且無合適的潛溶劑使之溶解的情況。混懸型氣霧劑相對於溶液氣霧劑而言,藥物穩定性好,但製備要求高。混懸型氣霧劑常用的輔料有:①固體潤濕劑,如滑石粉、膠體二氧化硅等;②表面活性劑,低HLB值的表面活性劑及高級脂肪醇類可使藥物易分散於拋XX劑中,常用的有油酸司盤85、油醇、月桂醇等,它們同時可潤滑閥門系統;③水分調節劑,如無水硫酸鈣、無水氯化鈣無水硫酸鈉的加入使水分控制在300×10-6以下,使用濃度為0.1%~0.5%;④比重矯正劑,如超細粉末的氯化鈉、硫酸   鈉、磷酸氫鈉、亞硫酸氫鈉乳糖和硫酸等可調節藥物的比重,使之與拋XX劑的比重接近。   乳劑型氣霧劑中的乳化劑的選用是比較關鍵的。乳化劑的選用應達到以下性能:振搖時即可充分乳化並形成很細的乳滴;噴XX時能與藥液同時噴出,噴出泡沫的外觀呈白色、均勻、細膩、柔軟,並具有需要的穩定性。乳化劑可選用單一的或混合的表面活性劑。目前乳劑型氣霧劑多採用水性基質為外相,拋XX劑為內相,近年來這種O/W型氣霧劑的非離子型表面活性劑使用較多。   用於此類氣霧劑的典型非離子型表面活性劑包括:聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦類、脂肪酸酯類和烷基苯氧基乙醇等。除乳化劑外,常常還需要加入防腐劑、香料柔軟劑、XX等。   注意所選的添加劑應對用藥部位無刺激性。

拋XX劑

  拋XX劑(propellents)是直接提供氣霧劑動力的物質,有時可兼作藥物的溶劑或稀釋劑。   由於拋XX劑的蒸氣壓高,液化氣體在常壓下沸點低於大氣壓。因此,一旦閥門系統開放,壓力突然降低,拋XX劑急劇汽化,可將容器內的藥液分散成極細的微粒,通過閥門系統噴XX出來,達到作用或吸收部位。理想的拋XX劑應具有以下特點:要有適當的沸點,在常溫下其蒸氣壓應適當大於大氣壓;無毒、無致敏性和刺激性;不易燃易爆;不與藥物或容器反應;無色、無臭、無味;價廉易得。

容器

  氣霧劑的容器應對內容物穩定,能耐受工作壓力,並且有一定的耐壓安全係數和衝擊耐力。用於製備耐壓容器的材料包括玻璃和金屬兩大類。玻璃容器的化學性質比較穩定,但耐壓性和抗撞擊性較差,故需在玻璃瓶的外面搪以塑料層;金屬材料如鋁、馬口鐵和不鏽鋼等耐壓性強,但對藥物溶液的穩定性不利,故容器內常用環氧樹脂聚氯乙烯聚乙烯等進行表面處理。在選擇耐壓容器時,不僅要注意其耐壓性能、輕便、價格和化學惰性等,還應注意其美學效果。現在比較常用的耐壓容器包括外包塑料的玻璃瓶、鋁製容器、馬口鐵容器等。

閥門系統

  閥門系統的基本功能是在密閉條件下控製藥物噴XX的劑量。閥門系統使用的塑料、橡膠、鋁或不鏽鋼等材料必須對內容物為惰性,所有部件需要精密加工,具有並保持適當的強度,其溶脹性在貯存期內必須保持在一定的限度內,以保證噴藥劑量的準確性。閥門系統一般由閥門桿、橡膠封圈、彈簧、浸入管、定量室和推動鈕組成,並通過鋁製封帽將閥門系統固定在耐壓容器上。

氣霧劑灌裝機

  (1)封帽:其作用是把閥門固定在容器上,通常是鋁製品,必要時塗以環氧樹脂薄膜。   (2)閥門桿:是閥門的軸芯部分,通常用尼龍或不鏽鋼製成,包括內孔和膨脹室。若為定量閥門,其下端應有一細槽(引液槽)供藥液XX定量室。   內孔是閥門溝通容器內外的極細小孔,位於閥門桿之旁,平常被彈性橡膠封圈封住,使容器內外不通。當撳下推動鈕時,內孔與藥液相同,內容物立即通過閥門噴XX出來。膨脹室位於內孔之上閥門桿之內。容器內容物由內孔XX此室時,驟然膨脹,使拋XX劑沸騰汽化,將藥物分散,噴出時可增加粒子的細度。   (3)橡膠封圈:是封閉或打開閥門內孔的控制圈,通常用丁腈橡膠製成,有出液與進液兩個封圈,分別套在閥門桿上,並定位於定量室的上下兩端,分別控制內容物由定量室XX內孔和從容器XX定量室。   (4)彈簧:供給推動鈕上升的彈力,套在閥門桿(或定量室)的下部,需要質量穩定的不鏽鋼   製成,如靜電真空小爐鋼(Cr17Ni12Mo2T),否則藥液易變質。   (5)浸入管:連接在閥門桿的下部,其作用是將內容物輸送至閥門系統中,如不用浸入管而僅靠引液槽則使用時需將容器倒置。通常用聚乙烯或聚丙烯製成。   (6)定量室:亦稱定量小杯,起定量噴霧作用。它的容量決定氣霧劑一次給出一個準確的劑量(一般為0.05~0.2mL)。定量室下端伸入容器內的部分有兩個小孔,用橡膠墊圈封住。罐裝拋XX劑時,因罐裝機系統的壓力大,拋XX劑可以經過小孔注入容器內,罐裝后小孔仍被墊圈封住,使內容物不能外漏。   (7)推動鈕:是用來打開或關閉閥門系統的裝置,具有各種形狀並有適當的小孔與噴嘴相連,限制內容物噴出的方向。一般用塑料製成。

處方設計及舉例

  氣霧劑的處方組成,除選擇適宜的拋XX劑外,主要根據藥物的理化性質,選擇適宜附加劑,配製成一定類型的氣霧劑,以滿足臨床用藥的要求。

溶液型氣霧劑

  如果藥物本身能夠溶解于拋XX劑中,就可方便地製成溶液型氣霧劑。但由於常用的拋XX劑(如氟氯烷烴類)是非極性的,故相當一部分常用藥物難以與之混溶,因此一般加入適量乙醇或丙二醇作潛溶劑,使藥物和拋XX劑混溶成均相溶液。   潛溶劑的選擇是一個關鍵,雖然乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯丙酮等可作為氣霧劑的潛溶劑,但必須要注意其毒性和刺激性,尤其是用於口腔、吸入或鼻腔的氣霧劑。   在開發溶液型氣霧劑時要注意以下問題:①拋XX劑與潛溶劑的混合對藥物溶解度和穩定性的影響;②噴出液滴的大小與表面張力;③各種附加劑如抗氧劑、防腐劑、潛溶劑等對用藥部位的刺激性;④吸入劑中的各種附加劑是否能在肺部代謝或滯留。

混懸型氣霧劑

  當藥物不溶於拋XX劑或拋XX劑與潛溶劑的混合溶液,或者所選用的潛溶劑不符合臨床用藥的要求,可考慮將藥物的細粉分散在拋XX劑中,製成混懸型氣霧劑。   混懸型氣霧劑的製備有一定的難度,主要問題包括:顆粒粒度變大、聚集、結塊、堵塞閥門系統等。因此在進行混懸型氣霧劑的處方設計時,必須注意提高分散系統的穩定性,還應注意以下幾個問題:①水分含量要極低,應在0.03%以下,通常控制在0.005%以下,以免遇水藥物微粒聚結;②吸入用藥物的粒度應控制在5μm以下,不得超過10μm,而局部用氣霧劑的最大粒度一般控制在40~50μm;③在不影響生理活性的前提下,選用在拋XX劑中溶解度最小的藥物衍生物(如不同的鹽基),以免在儲存過程中藥物微晶變粗;④調節拋XX劑和(或)混懸固體的密度,盡量使二者密度相等;⑤添加適當的表面活性劑或分散劑,以增加製劑的穩定性的助懸劑

乳狀型氣霧劑

  乳狀型氣霧劑除含藥物和拋XX劑外,還含有乳化劑、水性和油性介質。藥物可根據其性質溶解在水相或油相中,拋XX劑不能與水混溶,但可與處方中的油性介質混溶,成型乳劑的內相(此時為O/W型)或外相(此時為W/O型)。O/W型乳劑經閥門噴出后,分散相中的拋XX劑立即膨脹汽化,使乳劑呈泡沫狀態噴出,故稱泡沫氣霧劑,這類氣霧劑比較常用。   氣霧劑應在避菌環境下配製,各種用具、容器等須用適宜方法清潔和消毒,整個操作過程應注意避免微生物的污染。

工藝流程為

  容器閥門系統的處理與裝配—→藥物的配製與分裝—→填充拋XX劑—→質量檢查—→包裝—→成品   (一)容器與閥門系統的處理與裝配   1.玻瓶搪塑   先將玻瓶洗凈烘乾預熱至120~130℃,趁熱浸入塑料粘液中,使瓶頸以下均勻地粘上一層塑料液,倒置後於150~170℃乾燥15分鐘,備用。對塑料塗層的要求是緊密包裹玻瓶,萬一爆瓶不致玻片飛濺,外表平整、美觀。   2.閥門系統的處理與裝配   將閥門的各種零件分別處理:①橡膠製品可在75%乙醇中浸泡24小時,以除去色澤並消毒,乾燥備用;②塑料、尼龍零件洗凈再浸在95%乙醇中備用;③不鏽鋼彈簧在1%~3%鹼液中煮沸10~30分鐘,用水洗滌數次,然後用蒸餾水洗兩三次,直至無油膩為止,浸泡在95%乙醇中備用。最後將上述已處理好的零件,按照閥門的裝配。   (二)藥物的配製與分裝   按處方組成及所要求的氣霧劑類型進行配製。溶液型氣霧劑應製成澄清藥液;混懸型氣霧劑應將藥物微粉化並保持乾燥狀態;乳劑型氣霧劑應製成穩定的乳劑。將上述配製好的合格藥物分散系統,定量分裝在已準備好的容器內,安裝閥門,紮緊封帽。   (三)拋XX劑的填充   拋XX劑的填充有壓灌法和冷灌法兩種:   1.壓灌法   先將配好的藥液(一般為藥物的乙醇溶液或水溶液)在室溫下灌入容器內,再將閥門裝上並軋緊,然後通過壓裝機壓入定量的拋XX劑(最好先將容器內空氣抽去)。液化拋XX劑經砂棒過濾後XX壓裝機。操作壓力以68.65~105.975kPa為宜。壓力低於41.19kPa時,充填無法進行。壓力偏低時,拋XX劑鋼瓶可用熱水或紅外線等加熱,使達到工作壓力。當容器上頂時,灌裝針頭伸入閥桿內,壓裝機與容器的閥門同時打開,液化的拋XX劑即以自身膨脹壓入容器內。   壓灌法的設備簡單,不需要低溫操作,拋XX劑損耗較少,目前我國多用此法生產。但生產速度較慢,且在使用過程中壓力的變化幅度較大。國外氣霧劑的生產主要採用高速旋轉壓裝拋XX劑的工藝,產品質量穩定,生產效率大為提高。   2.冷灌法   藥液借助冷卻裝置冷卻至-20℃左右,拋XX劑冷卻至沸點以下至少5℃。先將冷卻的藥液灌入容器中,隨後加入已冷卻的拋XX劑(也可兩者同時XX)。立即將閥門裝上並紮緊,操作必須迅速完成,以減少拋XX劑損失。   冷灌法速度快,對閥門無影響,成品壓力較穩定。但需致冷設備和低溫操作,拋XX劑損失較多。含水品不宜用此法。在完成拋XX劑的罐裝后(對冷灌法而言,還要安裝閥門並用封帽紮緊),最後還要在閥門上安裝推動鈕,而且一般還加保護蓋。這樣整個氣霧劑的製備才算完成。

質量評定

  氣霧劑的質量評價,應首先對氣霧劑的內在質量進行檢測評定以確定其是否符合規定要求,如二相氣霧劑應為澄清的溶液;三相氣霧劑應為穩定的混懸液或乳液;吸入氣霧劑的霧滴(粒)大小應控制在10μm以下,其中大多數應為5μm以下;非吸入氣霧劑每撳壓一次,必須噴出均勻的細霧狀的霧滴或霧粒,並應釋出準確的劑量;外用氣霧劑噴XX時應能持續釋放出均勻的細霧狀物質;所有氣霧劑都應進行泄漏和爆破檢查,確保安全使用。對於泄漏和爆破檢查,一般採用水浴加熱處理法。將氣霧劑放入加蓋的金屬簍內,浸入水浴中保溫一段時間(如40±1℃加熱1小時,55℃加熱30分鐘),取出冷卻至室溫,檢出泄漏、爆破或塑料層脫落等不合格的氣霧劑。   《中國藥典》2000年版對氣霧劑的主要檢查項目如下:   1.每瓶總撳次   取供試品4瓶,分別除去帽蓋,精密稱重(W1),充分振搖,在通風櫥內,向已加入適量吸收液的容器內噴XX最初10噴,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,精密稱重(W2);振搖後向上述容器內撳壓閥門連續噴XX10次,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,精密稱重(W3);在鋁蓋上鑽一小孔,待拋XX劑汽化后,棄去藥液,用溶劑洗凈容器,乾燥后,精密稱重(W4),按下式計算每瓶總撳次,均應不少於每瓶標示總撳次。   總撳次=10×W1-W4   W2-W3   2.泄漏率   取供試品12瓶,用乙醇將表面清洗乾淨,室溫垂直(直立)放置24小時,分別精密稱重(W1),再在室溫放置72小時(精確至30分鐘),分別精密稱重(W2),置4~20℃冷卻后,迅速在鋁蓋上鑽一小孔,放置室溫,待拋XX劑完全汽化揮盡后,將瓶與閥分離,用乙醇清洗,在室溫下乾燥,分別精密稱定重量(W3),按下式計算每瓶年泄露率。平均年泄漏率應小於3.5%,並不得有1瓶大於5%。   (3655×24)×(W1-W2)   年泄漏率=72   W1-W3×100%   3.每撳主葯含量   取供試品1瓶,充分振搖,除去帽蓋,試噴5次,用溶劑洗凈套口,充分乾燥后,倒置於已加入一定量吸收溶劑的適宜燒杯中,將套口浸入液面下(至少25mm),撳壓噴XX10次或20次(注意每次噴XX間隔5秒並緩緩振搖),取出供試品,用溶劑洗凈套口內外,合併溶劑,轉移至適宜量瓶中並稀釋成一定容量后,按各品種含量測定項下的方法測定,所得結果除以10或20,即為平均每撳主葯含量,每撳主葯含量應為每撳主葯含量標示量的80%~120%,即符合規定。

有關規定

  1.氣霧劑應在清潔、避菌環境下配製。各種用具、容器等須用適宜的方法清潔、滅菌。在整個操作過程中應注意防止微生物的污染。   2.配製氣霧劑時,可按藥物的性質,加入適量抗氧劑或抑菌劑等附加劑。吸入氣霧劑、皮膚和粘膜用氣霧劑均應無不良刺激性。   3.吸入氣霧劑的霧粒或藥物微粒的細度應控制在10μm下,大多數的微粒應小於5μm。   4.氣霧劑常用的拋XX劑為三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷(F114)等和其它壓縮氣體如二氧化碳、氮氣等。根據氣霧劑所需壓力,可將兩種或幾種拋XX劑以適宜比例混合使用。   5.氣霧劑的容器,不應與內容物發生理化作用,應能耐受氣霧劑所需的壓力。可用玻璃瓶或金屬容器,玻璃瓶外壁應搪以適當厚度的塑料防護層。金屬容器如內塗保護層,必須保證塗層不能變軟、溶解、脫落。   6.氣霧劑閥門調節系統中的彈簧、閥桿、定量杯和橡膠墊圈等組成部件均不應與藥液發生理化作用,其尺寸精度和溶脹性必須符合要求。 吸入氣霧劑所用定量閥門每次噴XX應能釋出均勻的霧粒,所釋劑量應準確,局部用氣霧劑所用閥門應能持續噴XX出均勻的霧粒。   7.氣霧劑須用適宜方法進行漏氣和爆破檢查,確保安全使用。   8.氣霧劑應置涼暗處保存,並避免曝曬、受熱、敲打、撞擊。   9.具定量閥門的氣霧劑應標明每瓶的裝量、主葯含量、單次噴XX劑量或單次噴出內容物的總重量。   噴XX試驗:   1.非定量閥門氣霧劑:取供試品4瓶,分別撳壓閥門噴XX數秒后,擦凈,精密稱定,置25+1℃水浴中半小時,取出,擦乾,掀壓閥門持續準確噴XX5分鐘,擦凈,分別精密稱重,然後再置25+1℃水浴中,按上法重複操作3次,以g/s為單位計算每瓶的平均噴XX速率,均應符合各該品種項下的規定。   2.具定量閥門氣霧劑:取供試品4瓶,分別試噴數次,擦凈,精密稱定,噴XX1次擦凈,再精密稱定,前後二次重量之差即為1次噴量,按上法連續測出3次噴量后,不計重量連續噴XX10次;再按上法連續測出3次噴量,再不計重量連續噴XX10次,最後再按上法測出4次噴量。計算每瓶前後10次噴量的平均值與標示噴量比較,其差異限度均應在標示噴量的+20%以內。

葯例

  通用名稱:布地奈德氣霧劑   商品名稱:吉舒   英文名稱:Budesonide Aerosol   漢語拼音:Budinaide Qiwuji   成份 布地奈德   化學名稱:16α,17α(22R,S)-亞丁基二氧孕甾-1,4-二烯-11β,21-二羥基-3,20-二酮。   分子式:C25H34O6   分子量:430.5   性狀 本品在耐壓容器中的藥液為白色混懸液體,撳壓閥門,藥液即呈霧粒噴出。   適應症 支氣管哮喘。   規格 每瓶含布地奈德20mg,每瓶200撳,每撳含布地奈德0.1mg。

用法用量

  吸入給葯。   布地奈德氣霧劑的劑量應個體化。對嚴重哮喘和停用或減量使用口服激素的病人,開始使用布地奈德氣霧劑的劑量是:   成人:200~1600μg/天,分成2~4次使用(較輕微的病例200~800μg/天,較嚴重的則是800~1600μg/天)。   2~7歲兒童:200~400μg/天,分成2~4次使用。   7歲以上的兒童:200~800μg/天,分成2~4次使用。   每日兩次用藥(早、晚)一般是足夠的,當已達到臨床效果時,維持劑量應逐步減量至能控制癥狀的最低劑量。   對需要加強治療效果的病人,可以增加布地奈德氣霧劑的劑量,因為與加用口服激素的治療相比,前者的全身性副作用發生率較小。   非激素依賴的病人:一般在十天內達到治療作用,對支氣管分泌粘液過多的病人,開始時可同時給予一個短期(約2周)口服激素的治療。   激素依賴的病人:在開始由口服激素改用布地奈德氣霧劑時,病人應處於相對穩定期。大劑量布地奈德氣霧劑應與以前口服激素合用十天左右,隨後口服激素可逐漸減至最低劑量(例如強的松龍每月減量2.5mg或相當劑量)。在許多病例,布地奈德氣霧劑可以完全替代口服激素。

不良反應

  主要表現為輕度喉部刺激、咳嗽聲嘶。咽部念珠菌感染已有報道。在極少數病例曾有皮疹的報道。

禁忌

  1、對本葯成分過敏禁用本品。   2、需更強效的治療時的支氣管痙攣初始階段。   3、哮喘急性發作需更強效的治療時。

注意事項

  1、肺結核氣道真菌黴菌類感染者應慎用。   2、在由布地奈德氣霧劑替代口服激素的這一轉化過程中,病人會重新表現出一些早期癥狀,如:鼻炎、濕疹肌肉關節痛,暫時增加這些病例口服激素的劑量有時是必要的。   3、極少數病例,如果出現下述癥狀,如疲勞頭痛噁心嘔吐時,應該預計到是全身性激素缺乏的表現。   4、為減少咽喉部鵝口瘡,病人在用藥后應漱口。   5、運動員慎用。

孕婦哺乳期婦女用藥

  本品用於妊娠婦女的研究尚不充分,故妊娠婦女使用本品時應權衡利弊。除非有非用不可的理由,懷孕期間應避免使用本品。在懷孕期間,如果無法避免使用糖皮質激素,可以選用吸入性激素,因為在達到抗哮喘的等效劑量時,前者同口服激素相比具有較低的全身性副作用。   懷孕期間使用本品的婦女所生嬰兒可能發生腎上腺機能低下,故應對嬰兒仔細進行觀察。   因本品可排泄入人體乳汁哺乳期婦女避免使用本品,必須使用時應停止哺乳。

兒童用藥

  本品用於2歲以下兒童的安全性和有效性尚未進行研究,應避免使用。對兒童哮喘的研究表明本品在6~12歲兒童(172例)和13~17歲兒童(124例)中的不良事件發生率相同。由於口服皮質激素可引起兒童生長抑制,對服用其它皮質激素引起生長抑制的兒童應考慮其同樣可能對本品具有較高的敏感性

老年用藥

  通過對100名65歲以上老年患者使用本品的臨床研究表明,本品對老年患者的療效和安全性與年輕患者相同。

藥物相互作用

  在臨床研究中,同時給予布地奈德和治療哮喘的其它常用藥物,未見不良反應發生率增高細胞色素P450 3A的強效抑製劑-酮康唑,可增加布地奈德的血葯濃度,應注意臨床監測

藥物過量

  本品過量服用時的急性毒性較低,但長期過量服用可能發生全身糖皮質激素作用,如腎上腺皮質機能亢進

藥理毒理

  含有布地奈德的氣霧劑是一種非鹵代化的糖皮質激素,由於布地奈德具有極高的(約90%)肝臟首過代謝效應,故在較大的劑量範圍內,該葯對局部抗炎作用具有良好的選擇性。   在動物與患者的誘發試驗中顯示:布地奈德具有抗過敏和抗炎作用,能緩解對即刻及遲發過敏反應所引起的支氣管阻塞。   在高反應XX人,布地奈德具有降低氣道對組胺乙酰甲膽鹼的反應,布地奈德還可以有效地預防運動性哮喘的發作。   家兔氣霧吸入布地奈德400μg/天,連續一周,無局部刺激作用。小鼠吸入本品的最小致死劑量為100mg/kg(約為最大推薦人用每日吸入劑量的250倍)。小鼠口服布地奈德200μg/kg天(約為1/2最大推薦人用每日吸入劑量),連續91周,未見致癌作用。在Sprague-Dawley大鼠104周的致癌研究中,接受口服劑量50μg/kg/天(約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量)的雄性大鼠神經膠質瘤的發生率明顯增加,並有統計學意義;而對接受口服劑量10、25μg/kg/天(分別約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/20和1/8)的雄性大鼠及口服劑量為50μg/kg/天(約為1/4最大推薦人用每日吸入劑量)的雄性大鼠未發現致癌作用。Ames實驗、小鼠微核實驗、小鼠淋巴瘤實驗、人淋巴細胞染色體畸變實驗、黑腹果蠅隱性致死實驗及大鼠肝細胞培養物DNA修復實驗研究證實,布地奈德無致突變作用和誘裂作用。大鼠皮下給予布地奈德20μg/kg/天(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/10),母體增重,產前成活率、產時和哺乳期幼仔成活率下降,在5μg/kg(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/40)劑量下無此作用。家兔和大鼠分別皮下給予布地奈德25、500μg/kg/天(分別約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/4和2.5倍)可致死胎、幼仔體重下降、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100~250μg/kg/天(約為最大推薦人用每日吸入劑量的1/2~1/4)劑量時未見致畸和致死胎作用。

葯代動力學

  本品經吸入給葯后,絕對生物利用度為39%,吸入1mg布地奈德后30分鐘最大血葯濃度達峰值,Cmax小於0.01μmol/L。本品半衰期為2~3小時,分佈容積為3L/ kg,血漿蛋白結合率為85~90%。吸入單劑量1600μg后1.5~4小時肺中的藥物濃度為5.5nmol/L,而同時平均血葯濃度為0.63nmol/L。吸入本品500μg后,32%的藥物經尿液排出,15%經糞便排出。吸入給葯后,大約10%的藥物沉積在肺里,被吞咽的殘餘藥物,約90%經肝臟首過代謝失活,主要代謝產物為16а-羥基潑尼松龍和6β-羥基布地奈德。   貯藏 密閉,在陰涼處(不超過20℃)保存。   包裝 20ml耐壓鋁罐,罐口鎖以定量氣霧閥門,外罩驅動器。紙盒包裝,1瓶/盒。   有效期 暫定24個月。   執行標準 國家食品藥品監督管理局國家藥品標準YBH06092003。   批准文號 葯准字H20030987。   生產企業   企業名稱:魯南貝特製葯有限公司