甘露醇

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甘露醇(Mannitol) 是一種己六醇,因溶解時吸熱,有甜味,對口腔有舒服感,故更廣泛用於醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的製造,其顆粒型專作直接壓片的賦形劑。甘露醇可用作硝酸甘油片的基料。

化學常數

  中文名稱:甘露醇;甘露糖醇   英文名稱:Mannitol   分子式:C6H14O6

甘露醇結構式

分子量:182.17   CAS No.:69-65-8   EINECS號: 201-770-2;200-711-8 [1]

性質

  白色針狀結晶。熔點166,相對密度1.52,1.489(20℃),沸點290-295℃(467kPa)。1g該品可溶於約5.5ml水(約18%,25℃)、83ml醇,較多地溶於熱水,溶於吡啶苯胺,不溶於醚。水溶液呈鹼性。該品是山梨糖醇的異構化體,山梨糖醇的吸濕性很強,而該品完全沒有吸濕性。甘露醇有甜味,其甜度相當於蔗糖的70%。

製備方法

  目前,世界上工業生產甘露醇主要有二種工藝,一種是以海帶為原料,在生產海藻酸鹽的同時,將提碘后的海帶浸泡液,經多次提濃、除雜、離交、蒸發濃縮,、冷卻結晶而得;一種是以蔗糖和葡萄糖為原料,通過水解、差向異構與酶異構,然後加氫而得。   我國利用海帶提取甘露醇已有幾十年歷史,這種工藝簡單易行,但受到原料資源、提取收率、氣候條件、能源消耗等限制,長期以來,其發展受到制約。上世紀我國的甘露醇年產量始終未超過8000噸。我國的合成法工藝在上世紀八十年代開始試驗、九十年代問世,時間不長,但由於其具有不受原料限制、適合大規模生產等優點,已經取得了長足的發展。

藥物分析

  方法名稱:甘露醇原料葯—甘露醇的測定—氧化還原滴定法   應用範圍:本方法採用滴定法測定甘露醇原料葯中甘露醇的含量。   本方法適用於甘露醇原料葯。   方法原理: 供試品加水稀釋后取適量置碘瓶中,加高碘酸鈉溶液后,再加碘化鉀試液,用硫代硫酸滴定液滴定,近終點時,加澱粉指示液,繼續滴定至藍色消失,並將滴定的結果用空白試驗校正,根據滴定液使用量,計算甘露醇的含量。   試劑:1. 高碘酸鈉溶液   2. 碘化鉀   3. 碘化鉀試液   4. 硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)   5. 澱粉指示液   6. 稀硫酸   7. 基準重鉻酸鉀   儀器設備:   試樣製備:1. 高碘酸鈉溶液   取硫酸溶液(1→20)90ml與高碘酸鈉溶液(2.3→1000)110mL混合製成。   2. 碘化鉀試液   取碘化鉀16.5g,加水使溶解成100mL,本液應臨用新制。   3. 硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)   配製:取硫代硫酸鈉26g與無水碳酸鈉0.20g,加新沸過的冷水適量使溶解成1000mL,搖勻,放置1個月后濾過。   標定:取在120℃乾燥至恆重的基準重鉻酸鉀0.15g,精密稱定,置碘瓶中,加水50mL使溶解,加碘化鉀2.0g,輕輕振搖使溶解,加稀硫酸40mL,搖勻,密塞,在暗處放置10分鐘后,加水250mL稀釋,用本液滴定至近終點時,加澱粉指示液3mL,繼續滴定至藍色消失而顯亮綠色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當於4.903mg的重鉻酸鉀。根據本液的消耗量與重鉻酸鉀的取用量,算出本液的濃度。室溫在25℃以上時,應將反應液及稀釋用水降溫至約20℃。   硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)可取硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)臨用前加新沸過的冷水稀釋製成。   4. 澱粉指示液   取可溶性澱粉0.5g,加水5mL攪勻后,緩緩傾入100mL沸水中,隨加隨攪拌,繼續煮沸2分鐘,放冷,傾取上層清液,即得,本液應臨用新制。   5. 稀硫酸   取硫酸57mL,加水稀釋至1000mL。   操作步驟:精密稱取供試品約0.2g,置250mL量瓶中,加水溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取10mL,置碘瓶中,精密加高碘酸鈉溶液50mL,置水浴上加熱15分鐘,放冷,加碘化鉀試液10mL,密塞,放置5分鐘,用硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)滴定,至近終點時,加澱粉指示液1mL,繼續滴定至藍色消失,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液(0.05mol/L)相當於0.9109mg的C6H14O6。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,一部,p.71。

用途

  甘露醇在醫藥上是良好的利尿劑,降低顱內壓眼內壓治療腎葯、脫水劑、食糖代用品、也用作藥片的賦形劑及固體、液體稀釋劑。甘露醇注XX液作為高滲透降壓藥,是臨床搶救特別是腦部疾患搶救常用的一種藥物,具有降低顱內壓藥物所要求的降壓快、療效準確的特點。作為片劑用賦形劑,甘露醇無吸濕性,乾燥快,化學穩定性好,而且具有爽口、造粒性好等特點,用於抗癌藥抗菌葯、抗組織胺葯以及維生素等大部分片劑。此外,也用於醒酒藥、口中清涼劑等口嚼片劑。在食品方面,該品在糖及糖醇中的吸水性最小,並具有爽口的甜味,用於麥芽糖口香糖、年糕等食品的防粘,以及用作一般糕點的防粘粉。也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低熱值、低糖甜味劑。在工業上,甘露醇可用於塑料行業,制松香酸酯及人造甘油樹脂、炸藥、雷管硝化甘露醇)等。在化學分析中用於硼的測定,生物檢驗上用作細菌培養劑等。甘露醇雖可被人的胃腸所吸收,但在體內並不蓄積。被吸收后,一部分在體內被代謝,另一部分從尿中排出;經氫溴酸反應可制得二溴甘露糖醇。

臨床應用

甘露醇注XX液

  適應症   (1)組織脫水葯。用於治療各種原因引起的腦水腫,降低顱內壓,防止腦疝。    (2)降低眼內壓。可有效降低眼內壓,應用於其他降眼內壓葯無效時或眼內手術前準備。   (3)滲透性利尿葯。用於鑒別腎前性因素或急性腎功能衰竭引起的少尿。亦可應用於預防各種原因引起的急性腎小管壞死。    (4)作為輔助性利尿措施治療腎病綜合征、肝硬化腹水,尤其是當伴有低蛋白血症時。    (5)對某些藥物逾量或毒物中毒(如巴比妥類藥物、鋰、水楊酸鹽和溴化物等),本葯可促進上述物質排泄,並防止腎毒性。   (6)作為沖洗劑,應用於經XX內作攝護腺切除術。   (7)術前腸道準備。

用法與用量

  1.成人常用量   (1)利尿。常用量為按體重1~2g/kg,一般用20%溶液250m1靜脈滴注,並調整劑量使尿量維持在每小時30~50m1。(2)治療腦水腫顱內高壓青光眼。按體重0.25~2g/kg,配製為15%~25%濃度于30~60分鐘內靜脈滴注。當病人衰弱時,劑量應減小至0.5g/kg。嚴密隨訪腎功能。(3)鑒別腎前性少尿和腎性少尿。按體重0.2g/kg,以20%濃度于3~5分鐘內靜脈滴注,如用藥后2~3小時以後每小時尿量仍低於30~50ml,最多再試用一次,如仍無反應則應停葯。已有心功能減退或心力衰竭慎用或不宜使用。(4)預防急性腎小管壞死。先給予12.5~25g,10分鐘內靜脈滴注,若無特殊情況,再給50g,1小時內靜脈滴注,若尿量能維持在每小時50m1以上,則可繼續應用5%溶液靜滴;若無效則立即停葯。(5)治療藥物、毒物中毒。50g以20%溶液靜滴,調整劑量使尿量維持在每小時100~500ml。(6)腸道準備。術前4~8小時,10%溶液1000ml于30分鐘內口服完畢。   2.小兒常用量   (1)利尿。按體重0.25~2g/kg或按體表面積60g/m2,以15%~20%溶液2~6小時內靜脈滴注。(2)治療腦水腫、顱內高壓和青光眼。按體重1~2g/kg或按體表面積30~60g /m2,以15%~20%濃度溶液于30~60分鐘內靜脈滴注。病人衰弱時劑量減至0.5g/kg。(3)鑒別腎前性少尿和腎性少尿。按體重0.2g /kg或按體表面積6g/m2,以15%~25%濃度靜脈滴注3~5分鐘,如用藥后2~3小時尿量無明顯增多,可再用1次,如仍無反應則不再使用。(4)治療藥物、毒物中毒。按體重2g/kg或按體表面積60g/m2以5%~10%溶液靜脈滴注。

甘露醇注XX液

不良反應

  (1)水和電解質紊亂最為常見。①快速大量靜注甘露醇可引起體內甘露醇積聚血容量迅速大量增多(尤其是急、慢性腎功能衰竭時),導致心力衰竭(尤其有心功能損害時),稀釋性低鈉血症,偶可致高鉀血症;②不適當的過度利尿導致血容量減少,加重少尿;③大量細胞內液轉移至細胞外可致組織脫水,並可引起中樞神經系統癥狀。(2)寒戰發熱。(3)排尿困難。(4)血栓性靜脈炎。(6)甘露醇外滲可致組織水腫皮膚壞死。(6)過敏引起皮疹蕁麻疹呼吸困難過敏性休克。(7)頭暈視力模糊。(8)高滲引起口渴。(9)滲透性腎病(或稱甘露醇腎病〉,主要見於大劑量快速靜脈滴注時。其機理尚未完全闡明,可能與甘露醇引起腎小管液滲透壓上升過高,導致腎小管上皮細胞損傷。病理表現為腎小管上皮細胞腫脹,空泡形成。臨床上出現尿量減少,甚至急性腎功能衰竭。滲透性腎病常見於老年血流量減少及低鈉、脫水患者。

禁忌症

  ①已確診為急性腎小管壞死的無尿患者,包括對試用甘露醇無反應者,因甘露醇積聚引起血容量增多,加重心臟負擔;②嚴重失水者;③顱內活動性出血者,因擴容加重出血,但顱內手術時除外;④急性肺水腫,或嚴重肺瘀血

注意事項

  (1)除作腸道準備用,均應靜脈內給葯。(2)甘露醇遇冷易結晶,故應用前應仔細檢查,如有結晶,可置熱水中或用力振蕩待結晶完全溶解后再使用。當甘露醇濃度高於15%時,應使用有過濾器的輸液器。(3)根據病情選擇合適的濃度,避免不必要地使用高濃度和大劑量。(4)使用低濃度和含氯化鈉溶液的甘露醇能降低過度脫水和電解質紊亂的發生機會。(5)用於治療水楊酸鹽或巴比妥類藥物中毒時,應合用碳酸氫鈉以鹼化尿液。(6)下列情況慎用:①明顯心肺功能損害者,因本葯所致的突然血容量增多可引起充血性心力衰竭;②高鉀血症或低鈉血症;③低血容量,應用后可因利尿而加重病情,或使原來低血容量情況被暫時性擴容所掩蓋;④嚴重腎功能衰竭而排泄減少使本葯在體內積聚,引起血容量明顯增加,加重心臟負荷誘發或加重心力衰竭;⑤對甘露醇不能耐受者。(7)給大劑量甘露醇不出現利尿反應,可使血漿滲透濃度顯著升高,故應警惕血高滲發生。(8)隨訪檢查:①血壓;②腎功能;③血電解質濃度,尤其是Na+和K+;④尿量。    孕婦哺乳期婦女用藥   甘露醇能透過胎盤屏障。孕婦慎用。

老年患者用藥

  老年人應用本葯較易出現腎損害,且隨年齡增長,發生腎損害的機會增多。適當控制用量。

藥物相互作用

  (1)可增加洋地黃毒性作用,與低鉀血症有關。(2)增加利尿葯及碳酸酐酶抑製劑的利尿和降眼內壓作用,與這些藥物合併時應調整劑量。

甘露醇

藥物過量   應儘早洗胃,給予支持,對症處理,並密切隨防血壓、電解質和腎功能。    甘露醇 - 藥理葯動   甘露醇   甘露醇注XX液

藥理毒理

  甘露醇為單糖,在體內不被代謝,經腎小球濾過後在腎小管內甚少被重吸收,起到滲透利尿作用。   (1)組織脫水作用。提高血漿滲透壓,導致組織內(包括眼、腦、腦脊液等)水分XX血管內,從而減輕組織水腫,降低眼內壓、顱內壓和腦脊液容量及其壓力。1g甘露醇可產生滲透濃度為5.5mOsm,注XX100g甘露醇可使2000ml細胞內水轉移至細胞外,尿鈉排泄50g。    (2)利尿作用。甘露醇的利尿作用機制分兩個方面:①甘露醇增加血容量,並促進攝護腺素I2分泌,從而擴張腎血管,增加腎血流量包括髓質血流量。腎小球進球小動脈擴張,腎小球毛細血管壓升高,皮質腎小球濾過率升高。②本葯自腎小球濾過後極少(<10%)由腎小管重吸收,故可提高腎小管內液滲透濃度,減少腎小管對水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+和其他溶質的重吸收。過去認為本葯主要作用於近端小管,但經穿刺動物實驗發現,應用大劑量甘露醇后,通過近端小管的水和Na+僅分別增多10%~20%和4 %~5%;而到達遠端小管的水和Na+則分別增加40%和25%,提示亨氏袢重吸收水和Na+減少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由於腎髓質血流量增加,髓質內尿素和Na+流失增多,從而破壞了髓質滲透壓梯度差。由於輸注甘露醇后腎小管液流量增加,當某些藥物和毒物中毒時,這些物質在腎小管內濃度下降,對腎臟毒性減小,而且經腎臟排泄加快。

葯代動力學

  甘露醇口服吸收很少。靜脈注XX后迅速XX細胞外液而不XX細胞內。但當血甘露醇濃度很高或存在酸中毒時,甘露醇可通過血腦屏障,並引起顱內壓反跳。利尿作用于靜注后1小時出現,維持3小時。降低眼內壓和顱內壓作用於靜注后15分鐘內出現,達峰時間為30~60分鐘,維持3~8小時。本葯可由肝臟生成糖原,但由於靜脈注XX后迅速經腎臟排泄,故一般情況下經肝臟代謝的量很少。本葯T1/2為100分鐘,當存在急性腎功能衰竭時可延長至6小時。腎功能正常時,靜脈注XX甘露醇100g,3小時內80%經腎臟排出。

實際應用

食品工業

  甘露醇在糖及糖醇中的吸水性最小,並具有爽口的甜味,用於麥芽糖、口香糖、年糕等食品的防粘,以及作為一般糕點的防粘粉,也可用作糖尿病患者用食品、健美食品等低熱值、低糖的甜味劑,每天食量若予見可能超過20g時,則在標籤上要註明「過度消費可產生輕瀉作用」。

化學工業

  以甘露醇為起始劑與氧化丙烯及KOH催化劑作用下,100~150℃加壓而製成的聚甘露醇-氧化丙烯醚廣泛應用於塑料行業中,以聚甘露醇-氧化丙烯醚為基的硬質聚氨酯泡沫塑料耐油性、耐熱氧化性以及尺寸穩定性均較好,耐熱度更是高達180℃。在精細化工行業中,由硬脂酸與甘露醇在鹼性催化劑存在下酯化反應制得硬脂酸甘露醇酯用途廣泛:作為食品乳化劑、分散劑可廣泛用於糕

甘露醇注XX液

點、糖果飲料等,同時亦作塗料、紡織、日化及醫藥等工業的乳化劑和分散劑。聚氧丙烯甘露醇二油酸酯(商品名:Atlas G-2800)也是一種良好的濕潤劑和乳化劑。此外,甘露醇還用於制松香酸酯及人造甘油樹脂、炸藥、雷管(硝化甘露醇),在塑料工業中用作聚氯乙烯增塑劑,在化妝品中作保濕劑等。在化學分析中用於硼的測定。生物檢測上用作細菌培養劑等。

醫藥工業

作片劑的填充劑

  甘露醇常用作片劑的填充劑(10%~90%),由於它無吸濕性,所以用於水份敏感的藥物壓片特別有價值,其顆粒易乾燥。   作直接壓片的賦形劑和咀嚼片的矯味劑   甘露醇因溶解時吸熱,有甜味,對口腔有舒服感,故更廣泛用於醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的製造,其顆粒型專作直接壓片的賦形劑。甘露醇可用作硝酸甘油片的基料。

作干凍針劑載體

  在凍干針劑中,甘露醇可作載體(20%~90%)。

作降壓劑、利尿劑、脫水劑

  甘露醇注XX液(Injectio Mannitou)作為高滲降壓藥,是臨床搶救特別是腦部疾患搶救常用的一種葯,具有降低顱內壓藥物所要求的降壓快療效準確的特點。甘露醇XX體內后能提高血漿滲透壓,使組織脫水,可降低顱內壓和眼內壓,從腎小球濾過後,不易被腎上球重吸收,使尿滲透壓增高,帶出大量水份而脫水,用於顱腦外傷腦瘤腦組織缺氧引起的水腫,大面積燒傷后引起的水腫,腎功能衰竭引起的腹水青光眼。並可防治早期急性腎功能不全

制硝甘露醇的原料

  硝甘露醇(Mannitol Hexanitrate),抗藥心絞痛,分子式C6H8N6O18,學名六硝基石旋甘露糖醇。製法:將100g右旋甘露醇加入到400mL硝酸中,在25~30℃下,加入2L硝酸,將沉澱過濾,用50%硫酰洗滌,再加入1L含3mol/L 3-氯-1,2-環氧丙烷乙醇溶液,攪拌3h,可制得本

甘露醇

品.   甘露醇煙酸酯   甘露醇煙酸酯片   制甘露醇煙酸酯的原料   甘露醇煙酸酯(Mannitol Nicotinas),降血脂周圍血管擴張葯。製法:以煙酸經酰氯化得煙酸酰氯,再與甘露醇縮合而成。

制二溴甘露糖醇的原料

  二溴甘露糖醇,抗腫瘤葯。由甘露醇與氫溴酸反應制得。

其它用途

  甘露醇(約7%)經常用來防止制酸劑氫氧化鋁懸浮液的增稠,亦有建議將它用作軟膠囊的增塑料。顆粒甘露醇流動性好,加入到其它不易流動的物質內,可改進其流動性,但加入量不能超過其他物質濃度25%(重量)。

發展狀況

  目前世界甘露醇年產量約為1.7萬t,年總需求量約為2.0~2.5萬t,缺口3000~8000t,中國年生產能力約為5000t,能力在300t以上的廠家約有8家,年產量3500t左右,中國國內需求量約為3000t,主要用於醫藥方面,其餘用於出口,1995年出口量達1600t,近年則維持在500~700t,出口量未能持續增長與內需有所增加和亞洲金融危機的影響等因素有關,隨著甘露醇應用領域的不斷拓寬和金融危機的消退,今後幾年甘露醇的需求量會有較大的增長,發展前景很樂觀。