毒理學

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毒理學(toxicology)是一門研究外源因素化學物理生物因素)對生物系統的有害作用的應用學科。是一門研究化學物質生物體的毒XX、嚴重程度、發生頻率毒性作用機制的科學,也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學。是預測其對人體和生態環境的危害,為確定安全限值和採取防治措施提供科學依據的一門學科。

理論基礎

  主要應用生理學、藥理學生物學生物化學病理學等基礎學科的理論和技術;通過動物實驗臨床觀察和流行病學調查方法,研究外來物質的吸收分佈代謝排泄、毒性作用及其機制和中毒治療,不僅為保護人類和其他生物,免遭化學物質的有害作用,保障人民身體健康,而且也是直接為研製有良好選擇作用的毒物,通過比較毒性和選擇毒法,研製出更具選擇性藥物農藥等,並進行化學物質的安全性評價或危險性評價,制訂衛生標準,提供科學依據。毒理學與藥理學密切相關,目前已發展成為具有一定基礎理論和實驗手段的獨立學科,並逐漸形成了一些新的毒理學分支。

作用

  目前公認的毒理學[1]定義是研究外源性化學物質對生物體的危害的科學。由於毒理學的研究目的是為保護生物體的健康或安全提供科學依據的一門學科,因此從學科性質上毒理學屬於預防醫學,貫穿了預防為主的思想。由於毒理學的研究對象廣泛,包括化學因素、物理因素、生物因素,而生物體包括人、動物、植物,因此毒理學與藥理學、生理學、病理學、化學、生物化學、生物學有聯繫;與工業、農業、經濟有聯繫;與法醫學臨床醫學、生態學及環境保護有聯繫;可以說,它與地球上生命的整個未來有聯繫。因而,毒理學在臨床醫學、藥學、環境保護、動物學優生優育職業勞動保護和食品衛生等領域中均有廣泛用途。也因此毒理學的分類非常複雜,可從不同角度分類,並不完全一致。

毒理學分類

  從研究內容上可分為:描述性毒理學、機制性毒理學和管理毒理學(也有稱為法規毒理學)三部分。從依照標準學科劃分可分為:法醫毒理學臨床毒理學、管理毒理學或法規毒理學、研究毒理學等。從應用毒理學可分為:食品毒理學工業毒理學、農藥毒理學、軍事毒理學、放XX毒理學、環境毒理學、生態毒理學等分支。從研究對象可分為:昆蟲毒理學、獸醫毒理學、人體毒理學和植物毒理學。從研究領域可分為:藥物毒理學、環境毒理學、食品毒理學、工業毒理學、臨床毒理學、法醫毒理學、分析毒理學、軍事毒理學、管理毒理學等。從研究的靶器官或系統可分為:器官毒理學肝臟毒理學、腎臟毒理學、眼毒理學耳毒理學神經毒理學、XX毒理學、免疫毒理學等。   一、概念   一 毒理學 是從醫學角度研究化學物質對生物機體的損害作用及其作用機理的科學。但近些年來,毒理學的研究範圍已擴大到各種有害因素,如核素微波等物理因素以及生物因素等,不只限於化學物質;但經典的毒理學主要研究內容仍然是化學物質對機體的生物學作用及其機理。   二 衛生毒理學 是從預防醫學的角度,研究人類在生產和生活過程中,可能接觸的外來化合物對機體損害作用及其機理的學科。它是毒理學的一個重要分支,亦是預防醫學的基礎學科,為勞動衛生環境衛生和食品衛生等學科提供毒理學理論和研究方法,是預防醫學的重要組成部分。   三 外來化合物 是存在於人類生活和外界環境中,可能與機體接觸並XX機體的一些化學物質。外來化合物並非人體的組成成分,也非人體所需的營養物質,而且也不是維持機體正常生理功能和生命所必需的物質,但它們可由外界環境通過一定的環節和途徑與機體接觸並XX機體,在機體內呈現一定的生物學作用。常見的外來化合物有農用化學品、工業化學品、藥物、食物添加劑、日用化學品、各種環境污染物及黴菌毒素等。   二、衛生毒理學研究任務   在預防醫學領域中,衛生毒理學的研究任務主要有三,一是研究機體與外來化合物相互作用的規律即中毒機理;二是對外來化合物進行安全性評價;三是為制訂有關衛生標準和管理方案提供科學依據。   三、衛生毒理學研究方法   一 動物實驗   1、體內實驗法   通常在整體動物進行,使實驗動物在一定時間內,按人體實際接觸方式接觸一定劑量的受試外來化合物,然後觀察動物可能出現的形態或功能變化。實驗多採用哺乳動物,例如大鼠小鼠豚鼠家兔倉鼠、狗和猴等。通常檢測外來化合物一般毒性,例如急性毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗等。   2、體外實驗法   大多利用遊離器官、原代培養細胞細胞系細胞器等進行。利用器官灌流技術可對肝臟、腎臟、肺和腦等進行灌流,借此可使離體臟器在一定時間內保持生活狀態,與受試外來化合物接觸,觀察臟器出現的形態和功能變化,同時還可觀察受試物在臟器中的代謝情況;遊離細胞和細胞器多用於外來化合物對機體各種損害作用的初步篩檢、作用機理和代謝轉化過程的深入研究,有許多優點。   上述整體、器官、細胞和亞細胞水平的研究,各自都有一定的特點和局限性,在實際工作中,應主要根據實驗研究目的和要求,採用最適當的方法,並且相互驗證。   二 人群調查   為了將動物實驗的結果,在人體上進行驗證,有時需要進行人群調查。根據動物試驗結果和外來化合物本身的性質,選用適當的觀察指標,採用流行病學的方法進行人群調查。人群調查的特點是可以取得在人體直接觀察的資料,但易受許多其他混雜因素的影響和干擾;結果和評定必須去偽存真,由表及里,並與動物實驗結果進行綜合考慮分析,才能得出較為符合實際的結論。   一、毒性   毒性是一種物質對機體造成損害的能力。毒性較高的物質,只要相對較小的數量,則可對機體造成一定的損害;而毒性較低的物質,需要較多的數量,才呈現毒性。物質毒性的高低僅具有相對意義。在一定意義上,只要達到一定數量,任何物質對機體都具有毒性;在一般情況下,如果低於一定數量,任何物質都不具備毒性;關鍵是此種物質與機體接觸的量。除物質與機體接觸的數量外,還與物質本身的理化性質以及其與機體接觸的途徑有關。   二、劑量   劑量是決定外來化合物對機體損害作用的重要因素。劑量的概念較為廣泛,可指給予機體的數量,或與機體接觸的外來化合物的數量、外來化合物吸收XX機體數量、外來化合物在靶器官作用部位體液中的濃度或含量。由於內劑量不易測定,所以一般劑量的概念,系指給予機體的外來化合物數量或機體接觸的數量。劑量的單位是以每單位體重接觸的外來化合物數量表示,例如mg/kg體重。   1、致死量   致死量即可以造成機體死亡的劑量。但在一群體中,死亡個體數目的多少有很大程度的差別,所需的劑量也不一致,因此,致死量又具有下列不同概念。   ⑴、絕對致死量(LD100)系指能造成一群體全部死亡的最低劑量。   ⑵、半數致死量(LD50)系指能引起一群個體50%死亡所需劑量,也稱致死中量。表示LD50的單位mg/kg體重,LD50數值越小,表示外來化合物毒性越強;反之,LD50數值越大,則毒性越低。   2、最大無作用劑量(maximal no-effect level)   最大無作用劑量即在一定時間內,一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,根據現今的認識水平,用最靈敏的試驗方法和觀察指標,亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。   最大無作用劑量的確定系根據亞慢性毒性或慢性毒性試驗的結果,是評定外來化合物對機體損害作用的主要依據。以此為基礎可制訂一種外來化合物的每日容許攝入量(acceptable daily imtarie,intake,ADI)和最高容許濃度(maximal allowable concentration,MAC)。ADI系指人類終生每日攝入該外來化合物不致引起任何損害作用的劑量。MAC系指某一外來化合物可以在環境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。   3、最小有作用劑量(minmal effect level)   最小有作用劑量 即在一定時間內,一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,能使某項觀察指標開始出現異常變化或使機體開始出現損害作用所需的最低劑量,也可稱為中毒閾劑量,或中毒閾值。在理論上,最大無作用劑量和最小作用劑量應該相差極微,因為任何微小,甚至無限小的劑量增加,對機體損害作用,在理論上也應該有相應的增加。但由於對損害作用的觀察指標受此種指標觀測方法靈敏度限制,可能檢不出細微的變化。只有兩種劑量的差別達到一定的程度,才能明顯地觀察到損害作用程度的不同。所以最大無作用劑量與最小有作用劑量之間仍然有一定的差距。   當外來化合物與機體接觸的時間、方式或途徑和觀察指標發生改變時,最大無作用劑量和最小有作用劑量也將隨之改變。所以表示一種外來化合物的最大無作用劑量和最小有作用劑量時,必須說明試驗動物的物種品系、接觸方式或途徑、接觸持續時間和觀察指標。例如某種有機磷化合物在大鼠(wistar品系)經給予3個月,全血膽鹼酯酶活力降低50%的最大無作用劑量為10mg/kg體重。   三、效應反應   一 效應表示一定劑量外來化合物與機體接觸后可引起的生物學變化。此種變化的程度用計量單位來表示,例如若幹個、毫克、單位等。   二 反應是一定劑量的外來化合物與機體接觸后,呈現某種效應並達到一定程度的比率,或者產生效應的個體數在某一群體中所占的比率,一般以%或比值表示。   四、劑量效應關係和劑量反應關係   劑量與效應關係或劑量與反應關係是毒理學的重要概念。機體內出現的某種損害作用,如果肯定是某種外來化合物所引起,則必須存在明確的劑量效應或劑量反應關係,否則不能肯定。   劑量效應和劑量反應關係都可以用曲線表示,即以表示效應強度的計量單位或表示反應的百分率或比值為縱坐標,以劑量為橫坐標,繪製散點圖,可得出一條曲線。不同外來化合物在不同具體條件下,所引起的效應或反應類型不同,主要是效應或反應與劑量的相關關係不一致,可呈現不同類型的曲線。在一般情況下,劑量效應或劑量反應曲線有下列基本類型:   1、直線型 效應或反應強度與劑量呈直線關係;隨著劑量的增加,效應或反應的強度也隨著增加,並成正比關係。但在生物機體內,此種直線關係較少出現,僅在某些體外實驗中,在一定的劑量範圍內存在。   2、拋物線型 劑量與效應或反應呈非線XX係,即隨著劑量的增加,效應或反應的強度也增加,但最初增高急速,然後變為緩慢,以致曲線先陡峭,然後平緩,成拋物線型。如將劑量換成對數值,則成直線。劑量與效應或反應關係,換成直線,可便於在低劑量與高劑量,或低反應強度與高反應強度之間進行互相推算。   3、S-狀曲線 此種曲線的特點是在低劑量範圍內,隨著劑量增加,反應或效應強度增高較為緩慢,然後劑量較高時,反應或效應強度也隨之急速增加,但當劑量繼續增加時,反應或效應強度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩,繼之陡嵴,然後又趨平緩,成不甚規則的S-狀。曲線的中間部分,即反應率50%左右,斜率最大,劑量略有變動,反應即有較大增減。在劑量與反應關係中較為常見,一部分劑量與效應關係也有出現。S-狀曲線分為對稱或非對稱兩種。非對稱S-狀曲線兩端不對稱,一端較長,另一端較短。如將非對稱S-狀曲線橫坐標(劑量)以對數表示,則成為一對稱S-狀曲線;如再將反應率換成概率單位,即成一直線。   五、損害作用與非損害作用   一 非損害作用 一般認為非損害作用不引起機體機能形態、生長發育壽命的改變;不引起機體某種功能容量的降低,也不引起機體對額外應激狀態代償能力的損傷。機體發生的一切生物學變化應在機體代償能力範圍之內,當機體停止接觸該種外毒化合物后,機體維持體內穩態的能力不應有所降低,機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。穩態是機體保持內在環境穩定不變的一種傾向或能力。   二 損害作用 損害作用與非損害作用相反,應具有下列特點:   1、機體的正常形態、生長發育過程受到嚴重影響,壽命亦將縮短。   2、機體功能容量或額外應激狀態代償能力降低。   3、機體維持穩定能力下降。   4、機體對其它某些因素不利影響的易感性增高。   應該指出,損害作用與非損害作用都屬於外來化合物在機體內引起的生物學作用,而在生物學作用中,量的變化往往引起質的變化,所以損害作用與非損害作用僅具有一定的相對意義。此外確定損害作用與非損害作用的觀察指標也不斷的發展。   六、正常值 損害作用和非損害作用的確定,往往涉及機體許多指標的正常值範圍,有時需要對正常值進行測定。首先必須明確「正常值」僅具有相對意義。在實際工作中,按目前認識水平,認為「健康」或「正常」的個體,對其進行某項觀察指標測定,以其平均值±2個標準差作為正常值範圍。可採用統計學方法,確定此項指標變化是否偏離正常值範圍,凡某種觀察指標符合下列情況之一者,即可認為已偏離正常值範圍,屬於損害作用或非損害作用。   1.與對照組相比,具有統計學顯著性差異(P<0.05),並且其數值不在正常值範圍內。   2.與對照組相比,具有統計學顯著性差異(P<0.05),而其數值卻在一般公認「正常值」範圍內;但如在停止接觸后,此種差異仍然持續一段時間,則屬於損害作用。   3.與對照組相比,具有統計學顯著性差異(P<0.05),而其數值卻在一般公認的「正常值」範圍內;但如機體處於功能或生物化學應激狀態下,此種差異更為明顯,則屬於損害作用。   一、生物轉運的概念   外來化合物在機體的吸收、分佈和代謝過程,統稱為生物轉運。   二、生物轉運機理   外來化合物在體內的生物轉運主要通過下列機理:   一 簡單擴散 外來化合物在體內的擴散是依其濃度梯度差決定物質的擴散方向,即由生物膜的分子濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散,當兩側達到動態平衡時,擴散即中止。簡單擴散過程,不需要消耗能量,外來化合物與膜不發生化學反應,生物膜不具有主動性,只相當於物理過程,故稱為簡單擴散。簡單擴散是外來化合物在體內生物轉運的主要機理。在一般情況下,大部分外來化合物通過簡單擴散進行生物轉運。除生物膜兩則濃度梯度差可以影響簡單擴散外,還有其他因素亦可對簡單擴散過程發生影響。   1、外來化合物在脂質中的溶解度,可以脂水分配係數來表示,即外來化合物在脂相中的濃度與在水相中濃度的比值(脂相中的濃度/水相中的濃度)。脂水分配係數越大,越容易透過生物膜而進行擴散。但外來化合物在生物轉運過程中,除經過脂相外,還要通過水相,因為生物膜的構造包括脂相和水相,所以一種外來化合物如在水中溶解度過低,即使脂水分配係數很大,也不容易透過生物膜進行擴散,只有既易溶於脂肪又易溶於水的外來化合物,才最容易透過生物膜進行擴散。   2、外來化合物的電離或離解狀態。呈離子狀態的外來化合物不易通過生物膜;反之,非離解狀態的外來化合物則容易透過。外來化合物的離解程度決定於本身的離解常數(pK)和所處介質中的酸鹼度(pH)。除上述兩種主要因素外,還有許多其他因素也可對簡單擴散發生影響。   二 濾過   濾過是外來化合物透過生物膜上親水性孔道的過程。大量的水可借助滲透壓梯度和液體靜壓作用通過孔道XX細胞。外來化合物可以水作為載體,隨之而被動轉運。   三 主動轉運   外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動的過程。其主要特點是:①可逆濃度梯度轉運,故消耗一定的代謝能量;②轉運過程需要載體參加。載體往往是生物膜上的蛋白質,可與被轉運的外來化合物形成複合物而轉運至膜的另一側,然後釋放外來化合物,載體又回到原處,並繼續進行第二次轉運;③載體既然是生物膜的組成成分,所以有一定的容量;當化合物濃度達到一定程度時,載體可以飽和,轉運即達到極限;④主動轉運有一定的選擇性。即化合物必須具有一定基本結構才能被轉運;結構稍有改變,則可影響轉運的進行;⑤如果兩種化合物基本結構相似,在生物轉運過程中又需要同一轉運系統,兩種化合物之間可出現競爭,併產生競爭抑制。   四 載體擴散   不易溶於脂質的外來化合物,利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程。由於不能逆濃度遞度由低濃度處向高濃度處移動,所以不消耗代謝能量。由於利用載體,生物膜具有一定主動性或選擇性,但又不能逆濃度梯度,故又屬於擴散性質,也可稱為易化擴散或促進擴散。水溶性葡萄糖腸道XX血液、由血漿XX紅細胞並由血液XX神經組織都是通過載體擴散。   五 胞飲和吞噬   液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍,然後將被包圍的液滴或較大顆粒併入細胞內,達到轉運的目的,前者稱為胞飲,後者稱為吞噬。機體內外來異物消除,例如白細胞吞噬微生物,肝臟網狀內皮細胞對有毒異物的消除都與此有關。   三、吸收的概念及吸收途徑   一 吸收的概念   吸收是外來化合物經過各種途徑透過機體的生物膜XX血液的過程。   二 吸收途徑   1、經胃腸道吸收   胃腸道是外來化合物最主要吸收途徑。許多外來化合物可隨同食物或飲水XX消化道並在胃腸道中吸收。一般外來化合物在胃腸道中的吸收過程,主要是通過簡單擴散,僅有極少種類外來化合物的吸收是通過吸收營養素內源性化合物的專用主動轉運系統。   外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進行,但主要在小腸。外來化合物在胃內吸收主要通過簡單擴散過程。由於胃液酸度極高(pH 1.0),弱有機酸類物質多以未能解離形式存在,所以容易吸收;但弱有機鹼類物質,在胃中離解度較高,一般不易吸收。   小腸內的吸收主要也是通過簡單擴散。小腸內酸鹼度相對趨向中性(pH 6.6),化合物離解情況與胃內不同。例如,弱有機鹼類在小腸主要呈非離解狀態,因此易被吸收。弱有機酸與此機反,例如苯甲酸在小腸中不易被吸收。但事實上由於小腸具有極大表面積絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右,因此小腸也可吸收相當數量的苯甲酸。此外,小腸粘膜還可以通過濾過過程吸收分子量為100~200以下的小分子,胃腸道上皮細胞亦可通過胞飲或吞噬過程吸收一些顆粒狀物質。   2、經呼吸道吸收   肺是呼吸道中主要吸收器官,肺泡上皮細胞層極薄,而且血管豐富,所以氣體、揮發性液體的蒸氣和細小的氣溶膠肺部吸收迅速完全。吸收最快的是氣體、小顆粒氣溶膠和脂水分配係數較高的物質。經肺吸收的外來化合物與經胃腸道吸收者不同,前者不隨同門靜脈血流XX肝臟,未經肝臟中的生物轉化過程,即直接XX體循環並分佈全身。氣體、易揮發液體和氣溶膠在呼吸道中的吸收主要通過簡單擴散,並受許多因素影響,主要是在肺泡氣與血漿中濃度差。一種氣體在肺泡氣中的濃度,可以其在肺泡中的分壓表示,一種氣體的分壓即為其肺泡氣總壓力中所占的百分率。分壓越高,機體接觸的量越大,也越容易吸收。隨著吸收過程的進行,血液中該氣體的分壓將逐漸增高,分壓差則相應降低。該氣體在血液中的分壓將逐漸接近在肺泡氣的分壓,最後達到平衡,呈飽和狀態。在飽和狀態時,氣體在血液中的濃度(mg/L)與在肺泡氣中濃度(mg/L)之比,稱為血/氣分配係數,即氣體在血液的濃度/氣體在肺泡中的濃度比值。血/氣分配係數越大,即溶解度越高,表示該氣體越易被吸收。   氣體在呼吸道內的吸收速度與其溶解度和分子量也有關。在一般情況下,吸收速度與溶解度成正比。非脂溶性的物質被吸收時通過親水性孔道,其吸收速度主要受分子量大小的影響;分子量大的物質,相對吸收較慢,反之亦然。溶於生物膜脂質的物質,吸收速度與分子量大小關係不大,而主要決定於其脂/水分配係數,脂/水分配係數大者吸收速度相對較高。   影響化學物質經呼吸道吸收的因素還有肺泡的通氣量和血流量肺泡通氣量與血流量的比值稱為通氣/血流比值,特別是與肺泡通氣量與血流量兩者的比值有關。   3、經皮膚吸收   外來化合物經皮膚吸收,一般可分為兩個階段,第一階段是外來化合物透過皮膚表皮,即角質層的過程,為穿透階段。第二階段即由角質層XXXX層和真皮,並被吸收入血,為吸收階段。   經皮膚吸收主要機理是簡單擴散,擴散速度與很多因素有關。在穿透階段主要有關因素是外來化合物分子量的大小、角質層厚度和外來化合物的脂溶性。脂溶性的非極性化合物通過表皮的速度與脂溶性高低,即脂/水分配係數的大小成正比,脂溶性高者穿透速度快,但與分子量成反比。   在吸收階段,外來化合物必須具有一定的水溶性才易被吸收,因為血漿水是一種水溶液。目前認為脂/水分配係數接近於1,即同時具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收XX血液。   此外,氣溫、濕度及皮膚損傷也可影響皮膚的吸收。   四、分佈的概念及影響分佈的主要因素   一 分佈概念   分佈是外來化合物通過吸收XX血液或其它體液后,隨著血液或淋巴液的流動分散到全身各組織細胞的過程。   二 影響分佈的主要因素   1、外來化合物與血漿蛋白結合 外來化合物XX血液之後往往與血漿蛋白,尤其是血漿白蛋白結合。這種結合是可逆的,它可以視為外來化合物在體內分佈運輸的一個過程。與血漿白蛋白結合的外來化合物與未結合的遊離化學物質呈動態平衡,又由於血漿白蛋白與化學物質結合的專一性不強,所以當有另一種外來化合物或藥物或生理代謝產物存在時,可以發生競爭現象。例如DDE(DDT代謝物)就可競爭性置換已與白蛋白結合的膽紅素,使其在血中遊離。   2、外來化合物與其他組織成分結合 外來化合物還可與其它組織成分結合,如多種蛋白質、粘多糖核蛋白磷脂等。這些結合有分佈意義,有的也有毒理意義。例如氧化血紅蛋白具有高度親合力,導致缺氧而中毒。又如除草劑百草枯不論何種途徑接觸,均可濃集分佈于肺引起損傷。   3、外來化合物在脂肪組織骨骼中貯存沉積 脂溶性外來化合物可貯存于脂肪組織中,並不呈現生物學活性。只有在脂肪被動用、外來化合物重新成為遊離狀態時,才出現生物學作用。DDT在脂肪組織中的貯存即如此。   骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場所。例如鉛可取代骨骼中的鈣,被機體吸收的鉛有40%可沉積于骨骼中,對機體危害相對較小。但在一定條件下,可遊離釋放,XX全身循環,對機體造成損害。   4、體內各種屏障的影響 機體內有若干膜屏障,對保護一些器官有重要意義。研究外來化合物在機體內的分佈是否可以透過這些屏障,具有重要的毒理學意義。   ⑴ 血腦屏障   由毛細血管內皮細胞和聚集包圍毛細血管的星形膠質細胞的軟腦膜組成的一種特殊的功能結構&frac34;&frac34;血腦屏障。血腦屏障的重要性,在於保障血液和腦組織之間的正常代謝物質的交換,阻止非需要物質的XX,從而維持腦的正常功能。一般外來化合物只有分子量小,脂溶性高的才能穿透。而電離的、離子型的、水溶性大的化學物質則難於透過血腦屏障。如無機汞就不容易XX腦組織,而甲基汞則易於透過血腦屏障,造成中樞神經系統功能損傷。   ⑵ 胎盤屏障   胎盤除在母體胎兒之間進行營養素、氧、二氧化碳和代謝產物的交換外,還有阻止一些外來化合物由母體透過胎盤XX胚胎、保障胎兒正常生長發育的功能。胎盤屏障解剖學基礎是位於母體血液循環系統和胚胎之間的幾層細胞構成。不同物種動物和同一物種的不同妊娠階段胎盤細胞層數並不一樣。例如豬和馬有6層,大鼠、豚鼠只有一層;家兔在妊娠初期有6層,到妊娠末期僅有一層。較薄的胎盤,即細胞層數較少者,外來化合物相對容易透過,例如大鼠胎盤較人類為薄,外來化合物容易透過,故用受孕大鼠進行致畸試驗可能更為繁感。   大部分外來化合物透過胎盤的機理是簡單擴散,而胚胎髮育所必需的營養物質,則通過主動轉運而XX胚胎。   五、排泄概念和主要途徑   一 排泄的概念 排泄是外來化合物及其代謝產物向機體外轉運的過程,是機體物質代謝全部過程中的最後一個環節。   二 排泄的主要途徑   1、隨同尿液經腎臟排泄 腎臟排泄外來化合物的效率極高,也是最重要的排泄器官,其主要排泄機理有三:即腎小球濾過、腎小球簡單擴散和腎小管主動轉運,其中簡單擴散和主動轉運更為重要。   腎小球過濾是一種被動轉運,腎小球毛細管具有孔道,直徑約40°A左右,分子量在7萬以下的物質皆可濾過。因此大部分外來化合物或其代謝產物均可濾出,只有與血漿蛋白結合的化學物質因分子量過大,不易透過孔道。但需指出,凡是脂/水分配係數大的化學物質或其代謝產物,則又可被腎小管上皮細胞以簡單擴散方式重吸收入血。只有水溶性物質或離子型物質等才XX尿液。   腎小管主動轉運實際上是腎小管主動分泌,此種主動轉運可分為兩種系統,一為供有機陰離子化學物質轉運;一為供有機陽離子化學物質轉運。此兩個系統均位於腎小管的近曲小管。這兩種轉運系統均可以轉運與蛋白質結合的物質,且存在兩種化學物質通過同一轉運系統時的競爭作用。   2、經肝臟隨同膽汁排泄   經過肝臟隨同膽汁排出體外是外來化合物在體內消除僅次於腎髒的另一種排泄途徑。來自胃腸的血液攜帶著所吸收的外來化合物先通過門靜脈XX肝臟,然後流經肝臟再XX全身循環。外來化合物在肝臟中先經過生物轉化,生物轉化過程中形成的一部分代謝產物,可被肝細胞直接排泌入膽汁,再混入糞便排出體外。   外來化合物隨同膽汁XX小腸后,可能有二種去路:① 一部分易被吸收的外來化合物及其代謝產物,可在小腸中重新被吸收,再經門靜脈系統返回肝臟,再隨同膽汁排泄,即進行腸肝循環。腸肝循環具有重要生理學意義,可使一些機體需要的化合物被重新利用,例如各種膽汁酸平均有95%被小腸壁重吸收,並再被利用。在毒理學方面則由於有些外來化合物再次吸收,使其在體內停留時間延長,毒性作用也將增強。② 再有一部分外來化合物在生物轉化過程中形成結合物,並以結合物的形式出現在膽汁中;腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶,可將一部分結合物水解,則外來化合物可重新被吸收並XX腸肝循環。   3、經肺隨同呼出氣排泄   許多氣態外來化合物可經呼吸道排出體外。如一氧化碳、某些醇類和揮發性機化合物都可經肺排泄。其經肺排泄的主要機理是簡單擴散,排泄的速度主要決定於氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經肺部的血液速度。在血液中溶解度較低的氣體,例如一氧化二氮排泄較快;而血液中溶解度高的物質,例如乙醇經肺排出較慢,呼吸速度的影響,在不同化合物略有不同。例如,乙醚在血液中溶解度高,過度通氣時,經肺排出極為迅速。而有些不易溶於血液的氣體(例如六氟化硫)的排出幾乎不受過度通氣的影響。   溶解于呼吸道分泌液的外來化合物和巨噬細胞攝入的顆粒物質,將隨同呼吸道表面的分泌液排出。   4、其它排泄途徑   外來化合物還可經其它途徑排出體外。例如經胃腸道排泄、隨同汗液唾液排泄,隨同乳汁排泄。此種排泄途徑雖然在整個排泄過程中所占比例並不重要,但有些卻具有特殊的毒理學意義。例如隨同乳汁排泄。許多外來化合物可通過簡單擴散XX乳汁。有機氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯苯類、咖啡鹼和某些金屬都可隨同乳汁排出。如果某種物質與母體長期反覆多次接觸,則容易在乳汁中濃集,重要的意義在於對嬰兒的損害作用;因為按單位體重計算,嬰兒通過乳汁攝入的外來化合物往往大於一般人群。   一、生物轉化的概念   外來化合物在體內經過一系列化學變化並形成其衍生物以及分解產物的過程稱為生物轉化,或稱為代謝轉化。所形成的衍生物即代謝物。外來化合物經過生物轉化,有的可以達到解毒,毒性減低。但有的可使其毒性增強,甚至可產生致畸、致癌效應。所以,不應把代謝轉化只看作解毒過程,而是代謝過程對外來化合物的毒性有二重性。   二、生物轉化的反應類型   (一) 氧化   氧化可分為由微粒體混合功能氧化酶催化和非微粒體混合功能氧化酶催化的兩種氧化反應。   微粒體是內質網在細胞勻漿過程中形成的碎片,並非獨立的細胞器。內質網可分為粗面和滑面二種,因而所形成的微粒體也有粗面和滑面兩種,但都含有混合功能氧化酶,後者活力更強。   1.微粒體混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase,MFO),又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶,可簡稱為單氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子,使細胞色素P-450還原,並與底物形成複合物,才能完成這一反應過程。   混合功能氧化酶是細胞內質網膜上的一個酶系,組成較為複雜,現在已經知道的主要有細胞色素P-450氧化酶,也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶,還有還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P-450還原酶。此外,還含有微粒體FDA-單加氧酶,此酶特點是不含有細胞色素P-450,而含有黃素腺嘌呤二核苷酸,代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應。在FAD單加氧酶催化的外來化合物氧化過程中,同樣需要NADPH和氧分子。   許多外來化合物都可經混合功能氧化酶催化,加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解,形成各種產物,因此氧化反應可能有下列各種類型:   (1) 脂肪族羥化:亦稱脂肪族氧化,是脂肪族化合物側鏈(R)末端倒數第一個或第二個碳原子發生氧化,並形成羥基。   (2) 芳香族羥化:芳香環上的氫被氧化,例如苯可形成苯酚苯胺可形成對氨基酚或鄰氨基酚。在微粒體混合功能氧化酶活力測定中,可利用這一反應,即以苯胺為底物經MFO羥化后,形成對氨基酚,測定其含量,用以表示苯胺羥化酶活力。羥化過程中,也可形成鄰氨基酚。   (3) 環氧化反應:外來化合物的二個碳原子之間形成橋式結構,即環氧化物。一般環氧化物僅為中間產物,將繼續分解。但在多環芳烴類化合物,例如苯並(a)芘形成環氧化物后,可與細胞生物大分子發生共價結合,誘發突變以及癌腫形成。   (4) N-脫烷基反應:胺類化合物氧基N上的烷基被氧化脫去一個烷基,形成醛類或酮類。氨基甲酸酯類殺蟲劑,例如西維因致癌物偶氮色素奶油黃和二甲基亞硝胺皆可發生此種反應。二甲基亞硝胺也可在進行N-脫烷基后,形成自由甲基[CH3+],可使細胞核核酸分子上的鳥嘌呤甲基化(或稱烷基化)誘發突變或致癌。   (5) O-脫烷基和S-脫烷基反應:與N-脫烷基反應相似,但氧化后脫去氧原子或硫原子相連的烷基。   O-脫烷基可發生於對硝基茴香醚,後者經微粒體混合功能氧化酶催化后,測定所形成對硝基酚含量,可代表混合功能氧化酶活力。   (6) N-羥化反應:羥化在N原子上進行,例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可發生。苯胺經N-羥化反應形成N-羥基苯胺,可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。   (7) 烷基金屬脫烷基反應:四乙基鉛可在混合功能氧化酶催化下,脫去一個烷基,形成三乙基鉛。借此,四乙基鉛可在機體內表現毒作用。   (8) 脫硫反應:在許多有機磷化合物經常發生脫硫反應,在這一反應中,硫原子被氧化成硫酸脫落。如對硫磷氧化脫硫成對氧磷,毒性增強。   2.非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應 肝組織胞液、血漿和線粒體中,有一些專一性不太強的酶,可催化某些外來化合物的氧化與還原,例如醇脫氫酶,醛脫氫酶、過氧化氫酶黃嘌呤氧化酶等。   肝細胞胞液中含有單胺氧化酶和雙胺氧化酶,可催化胺類氧化,形成醛類和氨,雙胺氧化酶催化的氧化反應主要涉及體內生物胺類的形成,與外來化合物代謝轉化關係較少。   3.攝護腺素生物合成過程中共氧化反應 在外來化合物的氧化反應中,除前述微粒體混合功能氧化酶和非微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應外,近年來又觀察到一種氧化反應,是在攝護腺素生物合成過程中有一些外來化合物可同時被氧化,稱為共氧化反應。   (二) 還原反應   含有硝基、偶氮基和羰基的外來化合物以及二硫化物、亞碸化合物,在體內可被還原,例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。四氯化碳在體內可被NADPH-細胞色素P-450還原酶催化還原,形成三氯甲烷自由基(CCl3+ )以致破壞肝細胞膜脂質結構,引起肝脂肪變性以及壞死等。五價砷化合物中的砷也可被還原成三價砷,三價砷化合物在水中溶解度較高,故毒性較五價砷化合物為強。   (三) 水解作用   許多外來化合物,例如酯類、酰胺類和含有酯式鍵的磷酸鹽取代物極易水解。血漿、肝、腎、腸粘膜、肌肉和神組織中有許多水解酶,微粒體中也存在。酯酶是廣泛存在的水解酶,酯酶和酰胺酶可分別水解酯類和胺類。   水解反應是許多有機磷殺蟲劑在體內的主要代謝方式,例如敵敵畏、對硫磷、樂果馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。有些昆蟲對馬拉硫磷有抗藥性,即由於其體內羧酸酯酶活力較高,極易使馬拉硫磷失去活性。此外,擬除蟲菊酯類殺蟲劑也通過水解酶催化降解而解毒。   (四) 結合反應   結合反應是XX機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內源性化合物或基團發生的生物合成反應。特別是外來有機化合物及其含有羥基、氨基、羰基以及環氧基的代謝物最易發生。外來化合物及其代謝物與體內某些內源性化合物或基團結合所形成的產物稱為結合物。在結合反應中需要有輔酶與轉移酶並消耗代謝能量。所謂內源性化合物或基團的來源是體內正常代謝過程中的產物,參加結合反應的必須為內源性化合物,直接由體外輸入者不能進行。   外來化合物在代謝過程中可以直接發生結合反應,也可先經過上述氧化、還原或水解等第一階段生物轉化反應(第一相反應),然後再進行結合反應(第二相反應),在一般情況下,通過結合反應,一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性;另一方面,大多數外來化合物通過結合反應,可使其極性增強,脂溶性降低,加速由體內的排泄過程。   根據結合反應的機理,可將結合反應分成以下幾種類型:   1.葡萄糖醛酸結合 葡萄糖醛酸結合可能是最常見的結合反應,主要是外來化合物及其代謝物與葡萄糖醛酸結合。葡萄糖醛酸的來源是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(uridine diphosphate glucose,UDPG),UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸;UCPGA是葡萄糖醛酸的供體,在葡萄糖醛酸基轉移酶的作用下與外來化合物及其代謝物的羥基、氨基和羧基等基團結合,反應產物是β-葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸必須為內源性代謝產物,直接由體外輸入者不能進行結合反應。   葡萄糖醛酸結合作用主要是在肝微粒體中進行,此外腎、腸粘膜和皮膚中也可發生,外來化合物在肝臟中經結合反應后,隨同膽汁排出。但有時一部分在腸道下段,可在腸菌群中的β-葡萄糖苷酸酶作用下,發生水解,則此種外來化合物可重被吸收,進行腸肝循環,使其在體內停留時間延長。   2.硫酸結合 外來化合物及其代謝物中的醇類、酚類或胺類化合物可與硫酸結合,形成硫酸酯。內源性硫酸的來源是含硫氨基酸的代謝產物,但必須先經三磷酸腺苷活化,成為3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸(PAPS),再在磺基轉移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結合為硫酸酯。苯酚與硫酸結合較為常見。   硫酸結合反應多在肝、腎、胃腸等組織中進行;由於體內硫酸來源所限,不能充分提供,故較葡萄糖醛酸結合反應為少。   在一般情況下,通

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