慢性腎功能衰竭

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[介紹]

概述:  慢性功能衰竭(chronic renal failure,CRF)是指各種腎臟疾病引起的緩慢進行性腎功能損害,最後導致尿毒症和腎功能完全喪失,引起一系列臨床癥狀和生化、分泌代謝紊亂組成的臨床綜合征。從原發病起病到腎功能不全的開始,間隔時間可為數年到十余年。慢性腎功能衰竭是腎功能不全的嚴重階段。

[病因]

慢性腎功能衰竭是由什麼原因引起的?

  

  臨床表現

  

  慢性腎功能衰竭影響到各個系統和器官,可引起多種多樣的臨床表現。但是,在80%的腎單位喪失以前,或當GFP下降到25ml/min以前,可以沒有任何癥狀或只有很少的生化改變。在諸如多囊腎等慢性進行性疾病中,即使GFR低於10ml/min,也可以沒有癥狀。這是由於殘存腎單位巨大的適應作用所致。

  

  慢性腎功能衰竭晚期主要引起如下多種臨床病變:

  

  1.水、電解質酸鹼平衡紊亂 腎髒的基本功能即調節水、電解質、酸鹼平衡,腎功能不全時,由於其排泄或代謝功能障礙,必然會引起不同程度的水、電解質、酸鹼平衡紊亂。然而,同ARF不一樣,CRF在其漫長的病程中由於機體各種代償機制,這些代謝紊亂有時顯得並不十分明顯。事實上,在輕中度CRF時,喪失部分功能的腎臟仍然較完全地排出各種外源性攝入和體內產生的物質或廢物,當正常的腎功能喪失約70%時,一般只會出現部分水、電解質、酸鹼平衡紊亂,只有當腎功能進一步下降,以及攝入或體內產生過多的水、電解質、酸性或鹼性物質才會出現明顯的臨床表現。

  

  (1)水代謝:腎臟通過其濃縮和稀釋功能調節體內平衡。正常情況下,即使每天攝水量少於500ml,腎臟亦會通過其濃縮功能保持體內水平衡。腎臟濃縮功能依賴其髓質解剖和物質轉運功能的完整性。CRF特別在腎小管間質被許多纖維組織所替代時,由於亨氏襻以及遠曲小管、集合管與其相應的直血管空間結構排列紊亂或各種主動轉運功能障礙,致使整個腎臟或集合管本身對ADH敏感性下降,結果腎臟髓質溶質梯度不能維持,尿液濃縮功能下降。此外,健存的腎單位為維持正常的血流量和溶質轉運,分泌過量的攝護腺素特別是PGE2,以拮抗ADH,亦會損害腎臟濃縮功能,使水的重吸收產生障礙。腎臟稀釋功能是通過排泄過量的自由水來實現的。正常情況下,腎臟濾過液中12%~20%以自由水形式排出。輕度CRF時,由於健存腎單位保留其溶質重吸收功能而水的重吸收功能下降,自由水排泄相對於GFR的比例得以維持,結果水的排泄不至於發生困難。只有到GFR下降為10ml/min。總自由水排泄低於2000ml/d,加上其他夾雜因素血容量不足使GFR下降和降低遠端腎小管溶液流量時,才會出現水瀦留,因此這種情況迫切需要限制攝入,防止水過多和水中毒

  

  CRF時既可以出現水瀦留,又可出現脫水。尿液稀釋功能障礙、不加區別地過量飲水及病變晚期大量腎單位萎縮會導致水瀦留的出現;而後者特別在尿液濃縮功能嚴重下降時可出現脫水,臨床表現為多尿夜尿。夜尿是因為日間進食以及體內的代謝產物等溶質在日間已不能完全排出,而必須在夜間予以排出。當然,當患者伴有其他急性疾病或精神障礙致飲水量下降或水需求增加,如發熱或不顯性失水以及嘔吐腹瀉亦會引起脫水,出現血容量不足,GFR下降,腎功能進一步惡化,後者又促進更多失水,加重尿毒症,形成惡性循環,但若補水過多過快,又會出現水瀦留。

  

  (2)鈉代謝:腎臟維持體液平衡不僅表現在它對水平衡的調節,而且亦在於它對鈉平衡和血容量穩定性的調節,由於鈉主要分佈細胞外液,影響細胞外容量和細胞內外水的分佈,因而,整個過程中鈉平衡起了十分重要的作用。在飲食負荷心血管系統穩定的情況下,腎小球濾過液中約99%鈉由腎小管再重吸收入血,其中50%~60%發生在近端腎小管,10%~20%發生在亨氏襻,10%~20%發生在遠端腎單位,但機制有所不同,結果排出體外的鈉僅占腎小球濾過液中不到1%,隨著飲食鈉負荷不同而有所升降。正常腎臟在飲食鈉負荷10~500mmol/d範圍內均能保持鈉平衡。CRF時,腎臟調節鈉平衡敏感性降低,直接導致細胞外容量的變化,儘管一部分患者由於原發病不同可出現失鹽,但CRF時主要表現為鈉瀦留,其根本原因在於GFR下降所產生鈉濾過下降。

  

  隨著腎單位毀損,腎小球濾過鈉減少,致體鈉暫時性增多可使細胞外液容量過多,心血管負荷因而增加,通過心輸出量增加促使濾過鈉鹽代償性增加。

  

  隨著體鈉瀦留可使機體產生多種適應性利鈉物質,抑制腎小管上皮細胞基底膜上Na -K -ATP酶活性,抑制鈉重吸收,如地高辛樣利鈉因子、心房利鈉多肽等。其中地高辛樣利鈉因子可以阻止全身各組織細胞Na -K -ATP酶。

  

  CRF時醛固酮產生不足或腎小管對醛固酮反應下降亦可促進利鈉。CRF時許多血管活性物質水平增加,作用於腎臟亦具有利鈉效應,例如ANP腎臟衍生物尿利鈉激素(urodilatin)作用於腎臟髓質抑制鈉重吸收;攝護腺素特別是PGE2不僅能通過增加腎小球毛細血管血流量促進鈉濾過,而且可直接抑制腎小管鈉重吸收;其他血管活性物質如激肽釋放酶亦涉及到CRF時體鈉瀦留的適應性改變。

  

  臨床上,CRF時鈉代謝異常所引起的各種表現早期主要歸為這些適應性過程。例如,隨著細胞內鈉和液體增加,細胞易呈去極化狀態,特別會引起神經肌肉功能失調,如肌痙攣肌無力。各種利鈉物質增多亦會引起細胞功能失調,如循環中毒毛花苷樣物質還會引起細胞鈣增多,產生高血壓。因而,隨著腎功能進展,必須嚴格控制飲食攝入量以降低這些適應性過程,但因腎臟病變對鈉攝入量過多或不足調節的敏感性下降,對飲食鈉攝入必須慎重,突然增加鈉負荷會引起容量過多,發生高血壓充血性心功能衰竭;相反,突然減少鈉攝入,特別是腎臟已產生適應性過程時可引起鈉不足。

  

  (3)鉀平衡:鉀是體內第二大陽離子,99%分佈于細胞內,約占3000mmol,細胞外僅含50~70mmol,正常飲食中含鉀量約50~100mmol,吸收入體內後主要XX細胞內,體內鉀的平衡依賴過多的鉀由細胞內流入細胞外,再由各排泄器官排出。腎臟是體內排泄鉀的主要器官,但腎小球濾出的鉀幾乎100%在亨氏襻以前被重吸收,尿中出現的鉀都是從遠端腎小管分泌的。另外,正常情況下予鉀負荷時,腎臟排鉀分數可達100%以上,隨著腎功能下降,只要各種適應功能正常,其排泄分數亦明顯增加,因而,只有在嚴重腎功能不全或突然少尿情況下,才會出現鉀瀦留。

  

  CRF時腎髒的適應性改變首先是啟動腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)作用於遠端腎小管促進排鉀。隨著鉀排泄下降,腎小管上皮細胞內在特性發生改變,如Na -K -ATP酶活性增加促進排鉀,其原因與高鉀、醛固酮有關。其他體液因素如多巴胺能直接作用於遠端腎小管促進排鉀而並不依賴於醛固酮,其機制尚未明。CRF時許多非適應性改變亦會促進排鉀,如健存腎單位滲透壓負荷增加可提高遠端腎單位濾過液流量而增加排鉀;慢性代謝性酸中毒特別是CRF時合併近端腎小管碳酸氫鹽丟失過多可導致鉀重吸收下降。

  

  表現為部分CRF患者,即使腎功能損害尚不太嚴重,可在臨床上頑固性高鉀血症,既所謂鉀分泌障礙。這些患者往往存在皮質激素產生不足或活性下降,腎上腺對腎素刺激敏感性遲鈍。如CRF合併原發性繼發性腎上腺功能不全以及醫源性因素應用非皮質激素抗炎葯、ACEI和肝素在不同水平抑制RAAS,一部分患者臨床上可表現為高鉀血症伴輕度Ⅳ型腎小管酸中毒。其他如糖尿病腎病早期血胰島素水平不足不僅能降低鉀的排出,而且改變鉀細胞內外再分佈,促進高鉀血症。循環中鹽皮質激素水平正常或輕度升高亦可發生鉀分泌障礙,此往往發生在梗阻性腎病間質性腎炎狼瘡性腎炎鐮狀細胞病澱粉樣病、腎移植排斥遺傳性腎小管功能不全,這些患者在腎功能不全進展時,鉀排泄分數並不因適應改變而增加,提示小管功能存在固有的缺陷。其他如保鉀利尿劑、部分抗菌葯如三甲氧苄氨嘧啶亦會引起頑固性高鉀血症,應引起重視。

  

  CRF時除了腎臟可發生適應性改變增加排鉀之外,許多腎外適應性改變亦可促進利鉀,主要在腸道黏膜特別是結腸黏膜可與腎小管上皮細胞一樣存在Na -K -ATP酶,對醛固酮發生反應,高鉀本身亦可直接刺激Na -K -ATP酶,嚴重CRF時腸道排鉀可增加到30%~70%。

  

  儘管隨著腎功能進展腎臟排鉀下降,但各種適應性改變足以維持體鉀平衡,除非腎功能發生突然惡化、飲食鉀攝入量劇增,高鉀血症的危險性仍較少。實際上,若GFR在10%以上,每天腎臟排鉀量仍可達50~100mmol,這時只要一般的飲食控制,如1g/(kg・d)中度低蛋白和低鉀飲食即可維持體鉀平衡。然而,在存在高分解代謝如發熱、感染、溶血消化道出血、組織損害、血腫燒傷手術等情況,腎前性GRF下降如血容量不足或充血性心力衰竭,服用各種能降低鉀排泄的藥物如保鉀利尿劑、ACEI、β-腎上腺能阻滯葯、肝素、非皮質激素抗炎葯和抗菌葯甲氧嘧啶等時,即使腎功能損害不太嚴重,亦會引起高鉀血症,當然,若腎功能嚴重下降低於10ml/min以下,即使不存在以上誘因,亦會引起高鉀血症。

  

  部分慢性腎功能衰竭(CRF)的患者亦可表現為血鉀過低,主要因為攝入不足、大量使用利尿劑等,部分合併遠端腎小管酸中毒患者血鉀亦可過低。但嚴重腎衰時若合併低鉀,雖然應該補鉀,也必須特別小心,以防發生突然性血鉀過高。

  

  (4)磷代謝:CRF早期PTH水平即可升高,PTH可以抑制腎小管磷重吸收,並促進骨鈣釋放和腸道重吸收而緩解低鈣血症,但是隨著腎功能進展,該作用已不是起代償作用,例如磷的水平逐漸升高可直接抑制PTH的作用進而減輕PTH的適應性改變,磷可抑制PTH的骨鈣釋放作用,干擾腸道重吸收並使鈣鹽在骨中再沉積,磷亦可抑制腎組織中維生素D的羥化。

  

  臨床上,磷代謝紊亂所引起的一系列表現主要由高磷血症和繼發性甲旁亢引起。高磷本身可誘發轉移鈣化和組織損害,皮膚皮下組織轉移性鈣化則表現為瘙癢角膜鈣化則引起帶狀角膜瘤,結合膜下鈣化則表現為急性刺激癥狀和「病眼」,關節周圍鈣化則導致肌腱炎關節炎,血管壁鈣化可引起永久性缺血,其他如在心臟肺臟、腦部鈣化則引起心臟傳導障礙、二尖瓣狹窄、限制性和纖維性肺病以及「器質性腦病」,腎組織鈣化可引起的腎臟損害並成為腎臟病進展機制之一。其他少見的轉移性鈣化則表現為軟組織壞死、瘤鈣質沉積病等。當鈣磷乘積超過60~70時轉移性鈣化危險性明顯增加,然而,即使在CRF時血鈣水平亦可較好地得到調節,因此,主要是由磷水平決定。一般認為血磷水平超過4mmol/L(12mg/dl),則表明體內磷負荷增加,當超過4~5mmol/L(12~15mg/dl)則轉移性鈣化危險性明顯增加。

  

  繼發性甲狀旁腺功能亢進則主要引起骨營養不良,臨床上表現為近端肌病、軟組織鈣化和骨病,骨病主要包括下列一系列表現:

  

  ①骨軟化:表現為骨礦化不全,形成多種類骨質,其發生機製為低鈣、高磷、1,25-(OH)2VD3活性下降、PTH增多,其他如酸中毒、尿毒症毒素、鋁中毒,營養不良亦有一定的關係。

  

  ②纖維性骨炎:主要由PTH引起,破骨細胞活性增加、骨鹽溶解,表現為海綿樣病、松質骨骨小梁形成。

  

  ③纖維囊性骨炎:為繼發性甲旁亢最具特徵性的病變,主要是骨膜骨吸收,可發生在手部、長骨鎖骨頭顱骨,臨床上表現為骨病、關節炎或關節周圍炎、近端肌無力,兒童則表現為生長發育遲緩,生化檢查發現鹼性磷酸酶增加和不同程度鈣磷代謝異常、PTH水平明顯增加、尿中可出現無活性羧基末端片段和活性氨基末端片斷,間隙大量鈣化醇或甲狀旁腺次切除術后可減輕部分癥狀和體征。此外PTH水平升高同尿毒症智力低下識別功能下降及貧血亦有一定的關係,據報道PTH可抑制紅細胞生成素(EPO)的產生。

  

  (5)鈣代謝:CRF時主要表現為低鈣,其機制十分複雜,如磷瀦留、PTH作用、尿毒症毒素的毒性作用,腎體積減少及1,25-(OH)2VD3產生不足或活性下降等。CRF時鈣代謝紊亂主要表現為低鈣,然而,機體仍可發生各種適應性改變,使血鈣水平暫時得以維持。例如CRF早期腎臟濾過鈣下降可起一定的適應作用,但隨著腎功能下降,可逐漸減弱

  

  臨床上,低鈣血症會引起神經肌肉應激性增加,是CRF患者手足搐搦等癥狀的常見原因。然而,由於鈣在酸性溶液中溶解度較高,雖然酸中毒時總體血鈣可能偏低,但遊離鈣水平尚正常,低鈣血症癥狀可不出現。然而,一旦酸中毒較快糾正後,該系列癥狀可再出現,應引起臨床上足夠重視。

  

  少數CRF時亦可發生高鈣血症,大多是某些腎臟病進展的主要因素,如骨髓瘤、原發性甲旁亢、維生素D中毒腫瘤組織異位產生PTH、牛奶鹼綜合征、肉樣瘤病等,其他如CRF患者長期卧床及鋁中毒等均可引起高鈣血症。

  

  (6)鎂代謝:主要是高鎂,由腎小球濾過減少引起。但在GFR下降至30ml/min之前,各種腎內外適應性改變可暫時性維持鎂的平衡。腎內適應性改變主要是降低腎小管鎂重吸收、增加鎂的排泄分數。除了鎂負荷增加可直接抑制腎小管鎂重吸收外,其他如滲透性利尿、酸中毒、PTH反應性下降及降鈣素等均能抑制鎂重吸收。腎外適應性改變主要表現腸道重吸收下降,主要與1,25-(OH)2VD3活性下降及尿毒症毒素有關,其他如血鎂增加對骨組織及細胞攝鎂增多亦有一定的緩衝作用。

  

  少數CRF時亦可表現為缺鎂,主要見於腎小管-間質性疾病,特別是順鉑氨基糖苷類抗生素及戊胺治療腎毒性。近年研究還發現長期飲酒者可導致可逆性腎小管鎂丟失過多。

  

  當GFR低於30ml/min時各種適應性改變不足以對抗體內鎂的瀦留,特別進食含鎂的飲食時,可出現高鎂血症,但一般臨床上無明顯表現。當血清鎂濃度>1.64mmol/L(4mg/dl)時可引起嗜睡言語障礙食慾不振;當>2.05mmol/L(5mg/dl)時可明顯抑制神經肌肉功能,出現昏睡血壓下降、腱反XX減弱和肌無力;隨著血清鎂濃度進一步升高,可出現心動過緩、房室傳導或心室傳導阻滯,嚴重者可致心跳驟停

  

  此外,鎂對鈣平衡和骨代謝亦有一定的影響,高鎂可直接抑制腎小管重吸收而致尿鈣增加,但高鎂又可抑制PTH分泌及其反應性而降低血鈣。亦有學者報告鎂不足可抑制PTH分泌,因而鎂對鈣的影響尚無定論。鎂對骨的影響主要是干擾其正常礦化過程,與CRF時骨質營養不良有關。

  

  (7)代謝性酸中毒:CRF早期機體酸中毒並不明顯。主要由一系列腎內外代償性改變維持體液中pH值。腎內代償性改變為:

  

  ①部分健存腎單位代償性增加H 排泄:可發生在近端腎小管、髓襻升支粗端和皮質集合管,前者主要是增加管腔膜Na /H 逆向轉運蛋白活性,後者則是增加排泄H 的A型間介細胞的數量而調節H 分泌。

  

  ②殘餘腎單位氨的產生增加。

  

  ③降低枸櫞酸的排泄:正常情況下它可自由地濾過腎小球,99%在近端腎小管重吸收,24h尿中含8~10mmol,當GFR下降到10%時,尿中枸櫞酸排泄率僅輕度下降,大約含7mmol/24h,當GFR下降至正常1/10時,尿中枸櫞酸則可成比例下降,大約到1mmol,然而,血中枸櫞酸濃度並沒有明顯升高,說明瀦留的枸櫞酸大部分可被代謝,增加體內貯存鹼。

  

  ④腎小管枸櫞酸重吸收增加:腎小管中枸櫞酸是以H 枸櫞酸形式重吸收,並受Na /枸櫞酸協同轉運蛋白調節,CRF時健存腎單位排H 和Na /枸櫞酸協同轉運蛋白活性增加有利於枸櫞酸重吸收;重吸收的枸櫞酸鹽可以被用來合成碳酸氫。

  

  ⑤部分CRF時血中醛固酮水平增加可直接或間接通過對鉀的排泄影響遠端小管酸化功能和氨的產生。

  

  腎外代償首先是急性酸負荷時由細胞內、外蛋白緩衝。慢性酸負荷則動員體內鹼貯備,主要是骨骼系統,骨骼是機體最大的鹼貯備,大約99%鈣和88%碳酸鹽貯存在骨骼中,據研究,當體內H 離子瀦留超過10~15mmol,大約需動員50%的骨鹼貯。一方面與通常的生化反應,另一方面與骨質溶解有關,酸中毒時成骨細胞活性降低,破骨細胞活性增加。最後腎外代償還包括酸中毒時H 細胞內流動增加,對急性酸負荷有一定的作用,但以增加細胞K 離子濃度為代價。

  

  臨床上,CRF時由於以上一系列適應性改變,往往酸中毒並不嚴重,HCO3-濃度得以維持,然而這是以機體一系列代償功能增加為代價,急性酸中毒,最主要的危害是血管系統中樞神經系統功能障礙,可產生致死室性心律失常心肌收縮力降低以及對兒茶酚胺反應性降低。心律失常的發生主要與酸中毒引起的細胞外K 增加有關,當然,酸中毒對心肌細胞膜Na -K 泵的抑製作用亦是原因之一。雖然酸中毒時腎上腺髓質釋放的腎上腺素對心臟具有正性肌力作用。但嚴重酸中毒又可阻斷腎上腺素對心髒的作用而引起心肌收縮力減弱。一般而言,在pH在7.40~7.20時,上述兩種相反作用幾乎相等,心肌收縮力改變不大;當pH小於7.20時,則由於腎上腺素的作用被阻斷而使心肌收縮力減弱。

  

  酸中毒時血管系統對兒茶酚胺的反應性低下主要以毛細血管前括約肌最為明顯,而小靜脈變化不大,外周血管擴張,血壓輕度下降。對中樞神經系統主要是功能抑制,嚴重者可致嗜睡、昏迷,與酸中毒引起的腦組織內γ-氨基丁酸水平增加、氧化磷酸化過程減弱、ATP供應不足有關。酸中毒時在呼吸系統主要引起呼吸貯備不足,臨床表現為呼吸加深加快。此外,酸中毒可致組織氧離曲線左移,而組織氧供下降,其原因是由於酸中毒可抑制紅細胞內2,3-DPG產生。當嚴重酸中毒如pH<7.00時,還會引起膽鹼酯酶活性下降,從而引起神經肌肉應激性改變。

  

  2.糖、脂肪、蛋白質和氨基酸代謝障礙

  

  (1)糖代謝障礙:CRF糖代謝紊亂機制是多方面,幾乎牽涉到糖代謝的每一方面,但主要包括:胰島素抵抗;肝臟葡萄糖輸出增加;胰島素分泌異常;腎臟對胰島素清除率下降。

  

  胰島素抵抗即胰島素敏感性下降可發生在CRF早期,在GFR下降到25ml/min之前,主要發生在外周組織,特別是肌肉組織,因為肌肉幾乎代謝體內糖負荷的90%以上。葡萄糖鉗鋏試驗表明CRF時肌肉組織的葡萄糖利用率下降56%以上,其機制主要有:

  

  ①胰島素對外周組織擴血管效應下降至葡萄糖、胰島素向外周組織輸送障礙。

  

  ②胰島素受體后信號傳導障礙,致胰島素刺激的葡萄糖轉運子4(glucose transporter 4,GluT4)由細胞內向細胞表面轉位(translocation)異常。

  

  ③胰島素調節的細胞內糖代謝關鍵酶活性下降致葡萄糖有氧或無氧代謝異常和糖原合成下降,如丙酮酸脫氫酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,糖原合成酶在CRF時活性均明顯下降。

  

  ④循環中存在許多拮抗胰島素活性的物質,如遊離脂肪酸、生長激素、胰高血糖素、ET-1及尿毒症毒素如假尿苷等。

  

  ⑤高蛋白飲食和貧血均能導致胰島素敏感性下降,隨著給予低蛋白飲食加α-酮酸及糾正貧血等胰島素敏感性亦隨之改善。

  

  ⑥酸中毒是CRF常有的異常,可導致胰島素敏感性下降,機制尚不明。

  

  ⑦CRF時各種細胞介質增多特別腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在許多組織中均能抑制胰島素的作用。

  

  肝臟葡萄糖輸出量增加主要表現為CRF肝臟糖異生增加,胰島對葡萄糖刺激分泌機制異常主要表現在兩方面,一方面胰島β細胞可增加胰島素分泌以克服外周組織對胰島素的抵抗,可使糖耐量試驗正常,另一方面,胰島β細胞對葡萄糖刺激的敏感性下降,使胰島素分泌減少,原因主要是繼發性甲狀旁腺功能亢進血PTH水平增加及1,25-(OH)2VD3活性下降使胰島β細胞內鈣水平增加,抑制胰島素分泌。

  

  隨著腎功能下降,腎臟對胰島素清除率亦隨之下降。當GFR下降到40%以前,腎小管周圍細胞可增加胰島素攝取和降解維持血胰島素水平,然而當GFR下降到15~20ml/min時,最終會導致胰島素清除下降。

  

  另外,CRF時亦可發生自發性低血糖,糖尿病患者對胰島素需求下降,主要見於外周組織對胰島素抵抗不太明顯,而腎臟對胰島素清除已明顯下降的病例,當然,CRF時長期進食不足,嚴重營養不良時低血糖亦可出現。

  

  (2)蛋白質和氨基酸代謝障礙:CRF患者常表現有蛋白質、氨基酸合成下、分解代謝增加及負氮平衡,若不及時糾正,在兒童可出現生長發育遲緩,成人則表現為蛋白質營養不良,嚴重影響患者康復,傷口愈合併增加感染機會,是CRF患者發病率和死亡率增加的重要因素。除了厭食和長期低蛋白飲食可引起蛋白質代謝障礙外,CRF發病過程本身固有的病理生理改變也是引起或加重蛋白質代謝障礙的重要因素,主要有代謝性酸中毒、胰島素抵抗、繼發性甲狀旁腺功能亢進、皮質激素水平增加、尿毒症毒素及IGF-1抵抗和一些細胞介質等。

  

  代謝性酸中毒可伴隨於CRF全過程,一方面可增加支鏈氨基酸酮酸脫氫酶活性(BCKAD),促進支鏈氨基酸(BCDA)分解,另一方面可激活促進蛋白質降解各種酶系統特別是泛素-蛋白質降解小體途徑(ubiquitin-proteasome pathway,UPP),進一步促使蛋白分解增加。

  

  3.各系統功能障礙

  

  (1)消化系統:消化系統癥狀是CRF最早和最突出的表現,常為CRF的診斷線索,早期表現為厭食、食后胃腸飽脹感,隨著腎功能進展,特別是尿毒症期間可出現噁心、嘔吐、腹瀉,嚴重者可致水、電解質和酸-鹼平衡紊亂,加重尿毒症癥狀,形成惡性循環。口腔炎、口腔黏膜潰瘍在尿毒症時亦不少見,患者可有口臭、帶氨味,腮腺常腫大,食管黏膜可有灶性出血,大部分患者還可出現胃或十二指腸潰瘍癥狀,經內鏡證實潰瘍病發生率可達60%以上,胃和十二指腸炎亦十分常見,癥狀常與潰瘍混淆。

  

  此外,上消化道出血在尿毒症人群中十分常見。可出現嘔血、黑便,嚴重者可致大出血約占尿毒症死亡總數之5%,其原因除了與胃腸淺表黏膜病變,消化性潰瘍,胃和十二指腸血管發育不良有關外,CRF時血小板功能障礙,血管壁硬化及凝血機制異常亦會或多或少地引起和加重上消化道出血傾向。

  

  (2)心血管系統:心血管系統疾患是CRF常見併發症,亦是其進展到尿毒症期首位死亡原因,而且並隨著腎臟替代治療的普及和發展而有所減少。一組研究表明,臨床上30%的CRF患者可有心功能不全的表現,但超聲心動圖檢查證實幾乎85%以上患者出現心臟結構的改變。另一組研究顯示尿毒症透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍,腦血管病死亡率則在10倍以上。CRF心血管併發症包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌病、心包炎和心功能不全,其原因主要是由CRF本身發展過程代謝異常引起,加上腎臟替代治療的伴發症以及引起CRY之前心血管系統基礎病變。

  

  ①動脈粥樣硬化:動脈粥樣硬化是CRF、患者心血管系統異常重要表現之一,與其冠心病和腦血管意外高發率呈正相關。

  

  CRF合併動脈粥樣硬化發生原因包括:

  

  A.機械因素:主要有高血壓和剪切力改變,高血壓在CRF患者發生率高達80%,可增加血管壁張力、促進巨噬細胞向血管內膜遷移、並直接激活壓力依賴性離子通道、還會引起血管缺血和出血。

  

  B.代謝和體液性因素:包括脂肪和糖代謝紊亂、高同型半胱氨酸血症和吸煙等,脂肪代謝紊亂除了本身能促進動脈粥樣硬化以外,同時被修飾的脂蛋白如氧化、氨甲酰化和蛋白質非酶糖化的脂蛋白,尤其是氧化LDL、非酶糖化晚期產物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能與血管內皮細胞AGE受體(RAGE)結合誘導血管黏附因子-1(VCAM-1)表達、促進循環中單核細胞在血管內膜聚集,高血糖和高胰島素血症除了能引起脂代謝紊亂外亦可通過蛋白質非酶糖化和自身氧化產生氧自由基引起損害,高同型半胱氨酸血症與葉酸缺乏有關,它可促進LDL自身氧化、血管內血栓形成,還可增加血管內膜細胞周期蛋白A(cyclin A)表達,刺激血管內膜細胞增生。

  

  C.其他促進動脈粥樣硬化因素:如鈣、磷代謝紊亂不僅能引起動脈粥樣斑塊鈣化亦能誘導主動脈瓣鈣化,維生素E缺乏,可促使LDL自身氧化、增加血小板和單核細胞在血管內膜黏附和聚集、以及使血管平滑肌細胞增生並抑制單核細胞產生氧自由基和IL-1β,血管內皮細胞和血小板產生的縮血管物質和擴血管物質如ET-1/NO、TXB2/PGI2之間平衡失調亦可促進動脈粥樣硬化發生。

  

  動脈粥樣硬化的結果一方面會引起動脈結構的重塑,包括瀰漫性擴張、肥大和大中小動脈僵硬,另一方面可引起心臟結構的改變和心肌供血不足,如左心室肥大和心內膜下心肌血流量下降。

  

  ②高血壓:CRF患者高血壓發生率達80%,需要腎臟替代治療的患者則幾乎均有高血壓,其中3/4患者用低鹽飲食和透析除去體內過剩的細胞外液后,即能控制高血壓,另外l/4的患者用透析去除體內過剩的鈉和水后,血壓反而升高。此外,CRF患者高血壓有其固有的特徵,表現為夜間生理性血壓下降趨勢喪失,部分可為單純性收縮期高血壓。

  

  CRF高血壓的發病機制主要有:

  

  A.鈉平衡失調,致水鈉瀦留、細胞外液總量增加,使心排出量增加,繼而外周阻力增加,是CRF高血壓的首要因素,通過控制水、鈉攝入,利尿和透析可望有好轉。

  

  B.內源性洋地黃類因子增加是機體對鈉瀦留的一種代償反應,可抑制腎小管上皮細胞Na -K -ATP酶,減少腎臟鈉重吸收,然而該物質亦抑制了血管平滑肌細胞Na -K ATP酶活性,細胞內鈉水平增加,抑制Na -Ca2 交換,細胞內鈣外流減少,血管平滑肌細胞鈣水平增加,導致血管平滑肌張力增加,並提高血管平滑肌細胞對縮血管物質的敏感性。

  

  C.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)調節紊亂,僅占腎衰患者5%~10%,使用ACEI或雙腎切除,血壓可獲控制。

  

  D.腎分泌的抗高血壓物質減少如PGE2、PGl2、激肽和腎髓質降壓脂質等不僅能擴張血管、利鈉排水,還能對抗RAAS作用。長期高血壓不僅能促進動脈硬化,損害心臟,亦是CRF患者腦血管意外的重要因素。

  

  ③心肌病:亦稱尿毒症性心肌病,是指尿毒症毒素所致的特異性心肌功能障礙,病理上特徵性變化是心肌間質纖維化,發生原因有尿毒症毒素、脂代謝障礙和肉毒鹼缺乏、局部AngⅡ作用及透析相關性澱粉樣變。近年來,尿毒症毒素中PTH被認為是尿毒症性心肌病的重要因素。PTH不僅能引起心肌內轉移性鈣化,而且還能抑制心肌細胞膜Ca2 -ATP酶,Na -Ca2 -ATP酶和Na -K -ATP酶活性,促進細胞鈣負荷增多。研究還發現PTH能引起左心室肥厚,可能與細胞鈣增加或激活PKC、誘導原癌基因如c-fos、c-jun等表達有關,給予甲狀旁腺切除、1,25-(OH)2VD3和鈣通道阻滯葯等,尿毒症性心肌病有所緩解。臨床上尿毒症心肌病最突出的表現為左室肥厚和左室舒張功能下降,還包括充血性心力衰竭、心律失常和缺血性心臟病。

  

  ④心包炎:心包炎發生率約15.3%,可分為尿毒症性心包炎和透析相關性心包炎,前者主要發生於透析前或透析剛開始時,由尿毒症本身代謝異常引起,包括尿毒症毒素、水電解質代謝障礙、繼發性甲旁亢、感染等;後者可能與透析不充分,使體液及某些毒素特別是中分子物質和PTH等蓄積有關,其他如透析過程中細胞或病毒感染、肝素應用、血小板功能低下亦有關。病理上兩類心包炎表現相似,都為纖維素性心包炎,有滲出、出血,可發展成包裹性纖維化、亞急性或慢性縮窄性心包炎。患者常有胸痛,卧位及深呼吸時加劇。發熱在「透析相關性心包炎」中較常見,心前區可聞及粗糙的心包摩擦音或捫及摩擦感,可有不同程度的心包積液體征,重症者可發生心包填塞,這在「透析相關心包炎」中更多見的原因則與肝素過量有關,常因急性循環障礙致死。患者還可有不同程度的房性心律失常。心電圖及X線檢查可有特徵性改變。血壓突然降低或透析過程中出現低血壓,是極為重要的診斷線索。尿毒症性心包炎對加強透析治療有良好反應,對透析反應差者要考慮感染、炎症和免疫因素,透析相關性心包炎則需改變透析治療方案如血液透析濾過、腹膜透析等。

  

  ⑤心功能不全:在CRF發展過程會發生,是CRF患者死亡的重要原因。心功能不全常表現為心悸、氣促、端坐呼吸、頸靜脈怒張、肝大及水腫。嚴重者出現急性肺水腫。透析治療常有良效,但正性肌力藥物如洋地黃類強心藥往往反應差,且易在體內蓄積中毒。改善心臟前、后負荷藥物如多巴胺、硝普鈉和酚妥拉明(立其丁)等有時能達到緩解癥狀的作用。

  

  (3)呼吸系統:CRF早期常可出現肺活量減低,限制性通氣障礙和氧彌散能力下降,當伴有代謝性酸中毒時可出現氣促,甚至發生Kussmaul呼吸,XX尿毒症期,則可出現尿毒症肺、尿毒症性胸膜炎及肺鈣化,並且肺部感染髮生率明顯增加。

  

  尿毒症性肺是指尿毒症時胸部X片上呈現以肺門為中心向兩側放XX的對稱型蝴蝶狀陰影。病理上主要是以肺水腫為主,肺泡上有富含纖維蛋白的透明質膜形成,主要是由於CRF時體液過多、低蛋白血症、充血性心功能不全和尿毒症毒素瀦留引起,特別是一些尿毒症毒素可明顯引起肺毛細血管通透性增加。一般多見於尿毒症晚期。臨床上常表現為咳嗽、血痰、呼吸困難。

  

  尿毒症性胸膜炎發生率可達15%~20%,嚴重者可出現胸腔積液,積液可呈漏出液或血性,單側或雙側可同時發生,可為多因素綜合引起,如尿毒症毒素可使胸膜毛細血管通透性增加、充血性心力衰竭可致胸腔積液、血小板功能障礙致胸腔內出血以及血液透析時應用肝素致凝血機制障礙等等。

  

  肺鈣化是繼發性甲狀旁腺引起的轉移性鈣化在肺部的表現,近年日益引起人們的注意。病理上可見肺泡間隔鈣質沉著,肺組織變硬,重量增加,肺泡間隔增寬進而纖維化,鈣化亦可見於支氣管壁和小動脈壁,致肺的彌散能力降低、換氣障礙及肺活量下降。臨床上主要表現