癌基因

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基因是指人類或其他動物細胞(以及致癌病毒)固有的一類基因。又稱轉化基因,它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發生癌變

定義

  癌基因是英文oncogene的譯名,onco源於希臘字onkos,意思是腫瘤。顧名思義,癌基因是一類會引起細胞癌變的基因。其實,原癌基因有其正常的生物學功能,主要是刺激細胞正常的生長,以滿足細胞更新的要求。只是當原癌基因發生突變后,才會在沒有接收到生長信號的情況下仍然不斷地促使細胞生長或使細胞免於死亡,最後導致細胞癌變。科學界研究發現,血硒水平的高低與癌的發生息息相關。大量的調查資料說明,一個地區食物和土壤中硒含量的高低與癌症發病率有直接關係。目前癌症治療使用輔助治療十分普遍。常用的補硒製劑新稀寶、硒維康等。

研究現狀

  對於癌基因的研究目前尚存在爭議,抱樂觀態度的人認為這是腫瘤研究中的重要突破。癌基因的分離成功不僅有助於闡明癌變的機理,而且有重要的實用價值。在理論上,它說明化學致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在於激活了細胞中內在的原癌基因。在實用意義上,由於癌基因的激活使細胞合成相應的、特異的轉化蛋白,後者有可能被用於診斷。而且如果能抑制癌基因的激活或使轉化蛋白失活,那麼將有可能提供癌治療的新途徑。持保留態度的人則認為癌變是一個多階段的過程,把它看作只需要一個癌基因的激活的結果似乎是過於簡單化了。尤其是在正常細胞中癌基因也並不是完全不表達的。這一現象的發現使問題更為複雜化。迄今為止,已分離的癌基因多與致癌的RNA病毒有關,而且都是依據它們對小鼠成纖維細胞轉化受體系統的致癌活性來判定的。因此還可以懷疑種系統的局限性,可能某些癌基因用現有的手段尚無法檢出

分類

  癌基因可以分成兩大類:一類是病毒癌基因,指轉錄病毒基因組裡帶有可使受病毒感染宿主細胞發生癌變的基因,簡寫成V-OnC;另一類是細胞癌基因,簡寫成c—onc,又稱原癌基因(proto-oncogene),這是指正常細胞基因組中,一旦發生突變或被異常激活后可使細胞發生惡性轉化的基因。換言之,在每一個正常細胞基因組裡都帶有原癌基因,但它不出現致癌活性,只是在發生突變或被異常激活后才變成具有致癌能力的癌基因。癌基因有時又被稱為轉化基因(transforming gene),因為已活化的癌基因或是從腫瘤細胞里分離出來的癌基因,可將已建株的NIH3T3小鼠成纖維細胞或其他體外培養的哺乳類細胞,轉化成為具有癌變特徵的腫瘤細胞。癌基因的形成是反映一種功能的獲得(gain of function),即細胞的原癌基因被不適當地激活后,會造成蛋白質產物的結構改變,原癌基因出現組成型激活,以及過量表達或不能在適當的時刻關閉基因的表達等。目前已識別的原癌基因有100多個。

香港中大發現抑癌基因抗癌

功能

  但是,使細胞癌變並不是細胞癌基因的惟一功能。在正常細胞中,原癌基因並不是完全沒有活性的,原癌基因的蛋白質產物參與正常細胞的生長、分化增殖。因此,確切地說,細胞癌基因是具有正常的生理功能,只是在一定條件下才會引起細胞癌變的一類基因。此外,很多癌基因在進化上是相當保守的,如c—ras基因在酵母果蠅、小鼠和人的正常基因組均有存在,這也是癌基因具有正常功能的一個有力佐證。

常見癌基因家族

  一src家族   它們都含有相似的基因編碼結構,產物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性,定位於胞膜內面或跨膜分佈。   二ras家族   家族成員基因序列差異大,但所編碼的蛋白質是P21,位於細胞質膜內面,P21可與GTP結合,有GTP酶活性,並參與cAMP水平的調節。   三myc家族   編碼核內DNA結合蛋白,有直接調節其他基因轉錄的作用。   四sis家族   只有 sis基因一個成員,編碼P28,與人血小板源生長因子結構類似,刺激間葉組織細胞分裂增殖。   五 myb家族   編碼核蛋白,能與DNA結合,為核內的一種轉錄因子

活化的機制

  一獲得啟動子增強子。當逆轉錄病毒的長末端重複序列(含強啟動子和增強子)XX原癌基因附近或內部時,啟動下游基因的轉錄,導致癌變。   二基因易位染色體易位重排,導致原來無活性的原癌基因移至強啟動子或增強子附近而活化。   三原癌基因擴增   原癌因擴增是原癌基因數量的增加或表達活性的增加,產生過量的表達蛋白也會導致腫瘤的發生。   四點突變   原癌基因在XX線或化學致癌劑作用下,可能發生單個鹼基的替換——點突變,從而改變了表達蛋白的氨基酸組成,造成蛋白質結構的變異

產物與功能

  原癌基因編碼的蛋白與細胞生長調控的許多因子有關,這些因子參與細胞生長、增殖、分化途徑上環節的調控。將癌基因表達產物按其在細胞信號傳遞系統中的作用分成以下四類:

細胞外的生長因子

  細胞外信號包括:生長因子、激素神經遞質藥物等,它們作用於細胞膜上的受體系統或直接被傳遞至細胞內,再通過多種蛋白激酶活化,對轉錄因子進行磷酸化修飾,引發一系列基因的轉錄激活。例如,sis基因編碼產物

跨膜的生長因子受體

  另一類原癌基因的產物為跨膜受體,它能接受細胞外的生長信號並將其傳入胞內。跨膜生長因子受體有胞質結構區域,並具有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl另一些癌基因所編碼的激酶不是在酪氨酸上磷酸化,而是使絲氨酸蘇氨酸殘基磷酸化。通過這種磷酸化作用,使其結構發生改變,增加激酶對底物的活性,加速生長信號在胞內的傳遞。

促進細胞生長

  細胞內信號傳導體生長信號到達細胞后,借助一系列胞內信息傳遞體系,將接受的生長信號由胞內傳至核內,促進細胞生長。胞內信號傳遞體系成員多是原癌基因的成員,或通過這些基因產物的作用影響第二信使。例如,非受體酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等),絲/蘇氨酸激酶(c-ras,c-mas),ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras等)及磷脂酶(crk產物)。

核內轉錄因子

  已知某些癌基因表達蛋白(如myc、fas等)定位於細胞核內,它們能與靶基因的調控元件結合直接調節轉錄活性起轉錄因子作用。這些蛋白通常在細胞受到生長因子刺激時迅速表達,促進細胞的生長與分裂過程。c-fos是一種即刻早期反應(立早)基因。在生長因子、佛波酯、神經遞質等作用下,c-fos能即刻、短暫表達,作為傳遞信息的第三信使。

抑癌基因

  抑癌基因或腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)又稱抗癌基因(anti-onco—gene),是指能夠抑制細胞癌基因活性的一類基因,其功能是抑制細胞周期,阻止細胞數目增多以及促使細胞死亡。通常是一對等位基因均告缺失或都因突變而失去活性時,細胞發生癌變,此時缺失或突變的基因一般就是抑癌基因。因此,抑癌基因反映了基因的功能丟失(loSS of function)。抑癌基因原先有對細胞分裂周期或細胞生長設置限制的功能,當抑癌基因的一對等位基因都缺失或都失去活性時,這種限制功能也就隨之丟失,於是出現了細胞癌變。抑癌基因與癌基因之間的區別在於癌基因只要有一個等位基因發生突變時就可引起癌變,而抑癌基因只要有一個等位基因是野生型時,就可抑制癌變。目前已發現的抑癌基因有10多種。例如,P53基因是于1979年發現的第一個腫瘤抑制基因,開始時被認為是一種癌基因,因為它能加快細胞分裂的周期,以後的研究發現只有在pJ3的失活或突變時才會導致細胞癌變,才認識到它是一個腫瘤抑制基因。   (一)視網膜母細瘤基因(Rb基因)   Rb 基因是最早發現的腫瘤抑制基因,最早發現于兒童視網膜母細胞瘤,因此稱為Rb基因。當Rb基因一旦喪失功能或先天性缺乏,視網膜母細胞則出現異常增殖,形成視網膜母細胞瘤。Rb基因失活還見於多種腫瘤,具有一定的廣泛性。Rb基因比較大,編碼蛋白質為P105,定位於核內,有磷酸化和非磷酸化兩種形式,非磷酸化形式稱活性型,能促進細胞分化,抑制細胞增殖。Rb基因對腫瘤的抑製作用與轉錄因子(E-2F)有關。E-2F是一類激活轉錄作用的活性蛋白,在G 0、G 1期,低磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結合成複合物,使E-2F處於非活化狀態;在S期,Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離,結合狀態的E-2F變成遊離狀態,細胞立即XX增殖階段。當Rb基因發生缺失或突變,喪失結合、抑制E-2F的能力,於是細胞增殖活躍,導致腫瘤發生。   二P53 基因

致癌和抑癌基因如何作用

野生型 P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起著重要作用,P53基因時刻監控著基因的完整性,一旦細胞DNA遭到損害,P53蛋白與相應基因的DNA部位結合,起特殊轉錄因子作用,活化P21基因轉錄,使細胞停滯于G 1期;抑制解鏈酶活性;並與複製因子A相互作用參與DNA的複製與修復;如果修復失敗,P53蛋白即啟動程序性死亡過程誘導細胞自殺,阻止有癌變傾向突變細胞的生成,從而防止細胞惡變。   當P53發生突變后,不單失去野生型P53抑制腫瘤增殖的作用,而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。

來源

  就癌基因的來源分為兩類,一類是細胞癌基因(cellular oncogene,c-onc),由細胞原癌基因突變而來;另一類是病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)。大約已經鑒定了100多種不同的癌基因,它們中的大多數屬於RNA腫瘤病毒基因組中的癌基因。   近年研究表明,許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關,而且與正常細胞中的某些DNA順序同源,從而推測病毒癌基因起源於細胞的原癌基因。首先是古代的反轉錄RNA病毒感染宿主細胞后將病毒RNA反轉錄成雙鏈的DNA,然後在宿主染色體的原癌基因旁整合。在病毒成熟前,病毒DNA要轉錄成RNA,但將原癌基因也一起轉錄下來;后經過突變,使原癌基因突變成癌基因,成為病毒RNA的一部分被包裝XX病毒的蛋白質外殼內。

致癌基因

概述

  近日,美國衛生和福利部(HHS)在最新發布的第Ⅺ版《致癌物報告》中增加了17種新的致癌物質,致使該名單中的致癌物總數達到246種。在新版《致癌物報告》名單中,首次被列入的病毒包括:乙肝病毒、丙肝病毒和導致常見XX疾病的人XX瘤病毒;其次被列入的其他致癌物還包括:鉛及其化合物、XXX線、烤肉含有的某些化合物和用於紡織染料、塗料和墨水中的一些物質。    新版《致癌物報告》列有兩類致癌物:一類為已知的人類致癌物,有58種;另一類為可能的人類致癌物質,有188種。

6種新增的已知致癌物

  在6種新增加的已知致癌物中,HBV(乙肝病毒)和HCV(丙肝病毒)是造成急性或慢性肝炎病原體。它們被列為已知致癌物的原因是,人體研究證實,慢性乙型肝炎丙型肝炎感染可導致肝癌發生。    人XX瘤病毒(HPVs)是導致XX系統黏膜感染的XX病毒。這些XX道黏膜型HPVs的某些病毒被列入致癌物名單的主要原因是,人體研究顯示,這些病毒可造成女性XX癌發生。    XXX線和γXX線被列入已知致癌物名單是因為研究證實,人體暴露于這些XX線可導致白血病甲狀腺癌乳腺癌和肺癌的發生,且發生癌症的風險取決於暴露電離輻XX時的年齡。研究表明,兒童期暴露于XX線與白血病和甲狀腺癌的發病風險增加關聯;XX期暴露可增加乳腺癌風險,晚年期暴露可增加肺癌風險。此外,暴露于XXX線和γXX線還可導致唾液腺、胃、結腸膀胱卵巢中樞神經系統皮膚癌症的發生。    中子為已知的致癌物因子,可造成與XXX線和γXX線同樣的遺傳損害,進而導致癌症。通常,人體的中子輻XX暴露主要來源於地球大氣層的宇宙輻XX。

11種新增的可能致癌物

  在11種新增加的可能的致癌物中,作為工業上多種化合反應的添加劑---萘同時還常作為防蛀劑和除臭劑的配料使用。研究發現,大鼠吸入萘后可造成罕見的鼻腔腫瘤和雌性的良性肺部腫瘤。    2-氨基-3,4-二甲基咪唑[4,5-f]喹啉、2-氨基-3,8-二甲基咪唑[4,5-f]喹喔啉和2-氨基-1-甲基-6-苯咪唑[4,5-b]吡啶是高溫烹飪肉蛋食品時產生的雜環胺化合物。這些化合物也可在香煙的煙霧中檢出。報告指出,研究結果顯示,口服含這些化合物的動物可致胃、結腸、肝、口腔、乳腺、皮膚等多種器官癌變。多項人體研究提示,乳腺癌和結、直腸癌的發病風險增加與食用可能含有這些或其他類似化合物的烤炸食品有關。    鉛可用於製造鉛-酸型電池、彈藥和電纜覆蓋物;鉛化合物亦可用於塗料、玻璃、陶器、燃料添加物和化妝品中。報告指出,人體暴露于鉛或鉛化合物與肺癌和胃癌的發病風險略有增加關聯;動物實驗結果顯示,鉛暴露可導致腎癌腦癌或肺癌。    硫酸鈷是電鍍加工用化學物質,如用作陶器上色劑和墨水及塗料的乾燥劑。動物實驗研究顯示,動物吸入硫酸鈷后可誘發腎上腺腫瘤和肺部腫瘤。    重氮氨基苯是顏料生產中的一種化學添加劑,同時亦可促進天然橡膠粘附鋼鐵。該物質被列入的證據是,實驗動物代謝的已知致癌物苯,可造成實驗動物的遺傳性損害。    氨基苯是主要用於化工生產的化合物,被列入的原因主要是,體外動物實驗研究顯示,動物吸入該物質后可導致癌症發生。    此外,作為紡織工業染料還原劑的1-氨基-2,4-二溴蒽醌、染料製備中的添加劑4,4』-硫二苯胺和作為特殊燃料及製藥業和農業生產的化學物質的氮化甲烷,被列入的原因均為,體外動物實驗研究表明,它們可導致癌瘤。