血色病

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遺傳性血色病(Hereditary haemochromatosis,HH),也稱原發性血色病、血色病或原發性鐵過量,為常染色體隱性遺傳性疾病,主要與6號染色體上的一種基因,即HFE基因的突變有關。其基本發病機製為組織器官內鐵過度沉積導致細胞病變,通常累及肝臟胰腺心臟,從而表現為肝硬化糖尿病心臟病等嚴重併發症

代謝與鐵負荷過重

  鐵元素是人體必需的微量元素之一,正常成人每天鐵的需要量為20~25mg。腸道每天會從膳食中吸收大約1~2mg鐵,其它的鐵大部分來自於機體內鐵的再利用。生理狀態下,人體細胞缺少排泄鐵的機制,所以機體鐵平衡是由小腸通過對膳食鐵的吸收來調控的。人體內的鐵元素超過一定的量就會造成危害,這種現象被稱為「鐵負荷過重」(iron overload)。通常認為血清鐵蛋白濃度>300ng/ml,轉鐵蛋白飽和度>45%即可以診斷為鐵負荷過重。遺傳性因素、後天獲得性因素、膳食因素等都可促使機體發生鐵負荷。[1]

臨床表現

  血色病最主要的癥狀皮膚色素沉著,糖尿病、肝硬化和XX功能減退。體格檢查常發現肝腫大,皮膚色素沉著,伴有糖尿病、心功能不全等(見表2,表3)。但近年來的研究發現,多數患者診斷時並無典型的癥狀和體征,患通常由家系研究而被檢出,或在常規生化指標篩查中發現鐵代謝異常。

肝臟

  肝腫大可能屬於HH的早期癥狀,見於70%的非肝硬化患者;轉氨酶升高也可能是早期癥狀,見於49%非肝硬化患者。肝硬化及非肝硬化患者AST升高一般不超過100IU/L。HH與肝臟炎症、肝細胞壞死的程度沒有關聯。因此,如果有血清鐵蛋白或轉鐵蛋白飽和度升高證據的患者AST和ALT顯著升高,可能不僅患有HH,更可能伴有其他炎性疾病。

糖尿病

  血色病肝硬化患者中,71%有顯性糖尿病;非肝硬化患者中,20%有臨床糖尿病。對於經過治療而長期存活的血色病糖尿病患者,其併發症如視網膜病變神經病變、腎臟病變和周圍血管病變與其他糖尿病相似。

皮膚色素沉著

  有報道認為皮膚色素沉著為晚期癥狀,但在非肝硬化患者和肝硬化患者中無明顯不同(6 9% vs 75%)

心臟

  心律失常的發生率為20%~29%,心力衰竭的發生率為15%~35%。心電圖可表現為低電壓、T波變化、早搏心房心室顫動束支傳導阻滯超聲心動可表現為全心擴大。

關節病變

  關節痛/關節炎的發生率為30%~40%。患者可無關節疼痛癥狀,物理檢查也正常,但X線可發現有病變,如囊性變和關節邊緣硬化改變,多見於第二、三掌指關節,膝、髖關節也可受累。關節病可作為首發癥狀或唯一表現。

分泌異常

  男性患者可出現XX減退和XX,並伴有第二性徵改變。這些改變常與肝臟受累有關,但多出現在肝硬化之前。男性乳房發育的發生率低於其他原因所致肝硬化患者,且與有無肝硬化無關。女性閉經與有無肝硬化無關。XX功能低下的大多數患者都存在有促XX激素分泌低下、黃體激素低下、促卵泡生成素低下及對促XX激素釋放激素反應低下。[2-3]

診斷鑒別

  鐵儲備升高,伴有或不伴有臨床癥狀。以下指標可以幫助判斷有無鐵儲備增高。   血清學檢查包括空腹轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TS)、血清鐵蛋白(serum ferritin)以及肝功能檢測。TS 的計算公式為:血清鐵/血清鐵蛋白或總鐵結合力×100, TS檢測要求空腹,因為早餐中的穀物可能含有強化鐵,會導致血清鐵在餐后很快升高。   TS用於診斷HH的截斷值:女性空腹TS>50%、男性空腹TS>60%時,TS診斷HH的敏感性為0.92,特異性為0.93,陽性預測值為86%。為避免漏診,一般降低TS的截斷值至45%,並根據情況進一步分析。   血清鐵蛋白:血清鐵蛋白是非特異性指標,在炎症、慢XX毒性肝炎、酒精性肝病腫瘤性疾病時均可升高。血清鐵蛋白與TS合用,對HH的陰性預測值可達97%,超過任何一項指標單獨應用的準確性。在確診的HH患者中,血清鐵蛋白≥1 000 ng/mL是準確預測肝纖維化的指標。   肝活檢以往認為肝活檢是診斷HH的金指標,鐵的定量檢測:普魯士藍染色,可反映肝鐵沉積的程度及細胞內分佈的情況;肝鐵濃度(hepatic iron concentration,HIC)檢測,是評價肝鐵沉積的首選指標,正常人300-1500ug/g干重;血色病1500- 30000300- 1500ug/g干重;肝鐵指數(hepatic iron index,HII=HIC/年齡),反映鐵沉積的速度。[2]

疾病治療

放血療法

  有證據表明,在肝硬化或糖尿病發生前進放血療法可顯著降低HH的發病率和死亡率。因此,對高危人群進行早期診斷和及時處理非常必要。   放血療法的主要適用人群為:   ①C282Y純合子,無癥狀但鐵代謝指標異常;   ②肝鐵濃度升高,可能造成肝損傷的HH患者。(出處不清楚,EASL關於放血療法的推薦意見是:13. 對遺傳性血色病且有鐵過量證據者,應給予靜脈放血治療(1C)。14. 對C282Y純合子但無鐵負荷過重者,可每年監測一次,如果鐵蛋白高於正常可開始給予治療(2C)。)   初始治療:只要能耐受,每周放血1-2次,每次1個單位(根據紅細胞壓積,大約相當於250 mg鐵)。放血后紅細胞壓積應下降10個百分點或低於初始值的20%。   維持治療:治療初始階段每進行l0-12次放血治療后檢測血清鐵蛋白水平,血清鐵蛋白<50 ng/mL,則停止常規放血,改為維持放血,頻率個體化,使血清鐵蛋白水平保持在25~50 ng/mL,終生維持治療;低於25 ng/mL表明鐵缺乏,應暫停放血治療,避免出現缺鐵性貧血。   放血療法的注意事項:   ①心律失常和心肌病是鐵過量狀態最常見的猝死原因,在快速放血過程中這些併發症可能增加,需要有其他的預防和治療措施;   ②維生素c可加速鐵的移動從而使循環中的鐵蛋白達到飽和,導致氧化自由基活性增強,因此,放血治療的患者應避免補充維生素C。正在接受鐵鏊和劑的患者每Et攝入維生素C量不應超過200 mg。

受累器官併發症的治療

  關節病變:非甾體類抗炎藥用以改善癥狀。   XX減退:雄激素通常有效(肝纖維化患者避免應用,有發生HCC的風險)。   肝臟併發症:戒酒,尤其是肝纖維化患者;門脈高壓症患者進行經典對症治療。   糖尿病:飲食控制,口服藥物,必要時應用胰島素。   心臟併發症:對症治療,很少進行心臟移植

肝移植

  代償期肝病須考慮進行原位肝移植。HH患者的肝移植存活率低於其他原因肝病行肝移植的患者。多數HH患者在圍手術期因為心臟或感染等併發症發生移植后死亡。[1-3]