多發性骨髓瘤

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[介紹]

概述:  多發性骨髓(multiple myeloma,MM)是惡性漿細胞病中最常見的一種類型,又稱骨髓瘤、漿細胞骨髓瘤或Kahler病。直到1889年經Kahler詳細報告病例后,多發性骨髓瘤才普遍為人們所了解和承認。多發性骨髓瘤的特徵是單克隆漿細胞惡性增殖分泌大量單克隆免疫蛋白發病估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1,大多患者年齡>40歲,黑人患者是白人的2倍。

[病因]

多發性骨髓瘤是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  MM的病因迄今尚未完全明確。臨床觀察、流行病學調查動物實驗提示,電離輻XX、慢性抗原刺激、遺傳因素病毒感染、基因突變可能與MM的發病有關。MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業接受治療性接受放XX線人群的發病率顯著高於正常,而且接受XX線劑量愈高,發病率也愈高,提示電離輻XX可誘發本病,其潛伏期較長,有時長達15年以上。據報告化學物質如石棉、砷、殺蟲劑石油化學產品、塑料及橡膠類的長期接觸可能誘發本病,但此類報告大都比較零散,尚缺乏足夠令人信服的證據。臨床觀察到患有慢性骨髓炎膽囊炎膿皮病慢性炎症的患者較易發生MM。動物試驗(向小鼠腹腔注XX礦物油或包埋塑料)證明慢性炎症刺激可誘發腹腔漿細胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發病率高於其他種族,居住在同一地區的不同種族的發病率也有不同,以及某些家族的發病率顯著高於正常人群,這些均提示MM的發病可能與遺傳因素有關。病毒與MM發病有關已在多種動物試驗中得到證實,早先有報告EB病毒與人多發性骨髓瘤發病有關,近年來又報道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發病有關。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發病有關,尚待進一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因激活,但未發現特異的標誌性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發病的始動因素,尚待研究證實。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導致的疾病,MM也不例外。

  在骨髓瘤患者培養的樹突狀細胞中,發現了與卡波西肉瘤相關的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯繫.該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類IL-6可促進骨髓瘤生長,同時刺激骨的重吸收.此種特殊的細胞來源尚不明了.通過免疫球蛋白的基因序列和細胞表面標誌分析提示為後生發中心細胞惡性變而來.對實驗動物進行結合電離輻XX有時能提高漿細胞瘤的發病率 小鼠生活于無菌環境中 漿細胞瘤的自然發生率減少 在純種小鼠 腹腔最後內注XX礦物油或種植固體塑料導致肉芽腫樣炎XX后 多數動物發生能產生單克隆免疫球蛋白的腹腔內漿細胞瘤;但同樣方法在非純系小鼠則很難引起漿細胞瘤的發生 因此 遺傳因素 電離輻XX 慢性抗原刺激等 均可能與本病的發生有關

  (二)發病機制

  關於骨髓瘤細胞的起源,最初依據細胞形態及分泌免疫球蛋白的特點,認為源於漿細胞的惡變。爾後的免疫學分子生物學研究提示骨髓瘤細胞起始於早期前B細胞(pre-B cell)惡變,其根據是MM患者除有單克隆惡變漿細胞外,尚有單克隆淋巴細胞,該淋巴細胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤細胞相同,早期前B細胞胞質IgM可與抗M蛋白抗體發生特異結合反應。但是,近年來的研究又發現骨髓瘤細胞不僅具有漿細胞和B細胞特徵,而且還表達髓系細胞、紅系細胞、巨核細胞T細胞表面抗原。還有研究提示T細胞和B細胞的共同前體細胞發生了與瘤細胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T細胞亞群能和M蛋白髮生特異交叉反應。基於上述研究發現,目前認為MM瘤細胞雖然主要表達B細胞――漿細胞特點,但其起源卻是較前B細胞更早的造血前體細胞(hematopoiesis precursor cell)的惡變。

  至於造血前體細胞發生惡變的機制,目前尚未完全闡明。有眾多證據表明MM的發生與癌基因有關。對誘導產生的小鼠漿細胞瘤的研究發現,90%鼠發生染色體易位,而斷裂點幾乎都出現在癌基因C-MYC區,形成重組C-MYC(rC-MYC)並得到表達,提示鼠漿細胞瘤與C-MYC有關。在MM患者中已發現有C-MYC基因重排、突變及mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突變見於27%(18%~47%)初診MM病例及46%(35%~71%)治療后MM病例。N-RAS突變可導致瘤細胞缺失IL-6條件下,被其他造血因子激活而增殖並減少凋亡。P21的高水平見於部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的產物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表達。在動物試驗中,將點突變激活的H-RAS基因植入經EB病毒感染的人B細胞,結果導致B細胞轉化為惡性漿細胞,表現出能在半固體培養基上生長,以及使裸鼠生長腫瘤並分泌大量IgM等惡性漿細胞特徵。對MM的染色體研究,雖未發現具有標記性的染色體異常,但已肯定出現在MM的一些染色體異常並非是隨機性的,其中1,14號染色體重排最為常見。其次3,5,7,9,11號染色體的三體性和8,13號染色體的單體性,以及6號染色體長臂缺失。也較多見於MM。已有研究證明6號染色體長臂缺失與破骨細胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及腫瘤壞死因子(TNF)生成增多有關,7號染色體異常與多葯耐葯基因(MDR1)表達有關,8號染色體異常與C-MYC癌基因激活有關。因此,目前一般認為,放XX線、化學物質、病毒感染等因素可能引起基因突變或染色體易位,激活癌基因,如點突變激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,導致腫瘤發生。關於染色體異常與癌基因的激活,以及癌基因激活與MM發病之間關係的研究目前正在深入研究之中。

  淋巴因子細胞因子生長因子白細胞介素、集落刺激因子與骨髓瘤的關係在近年來受到重視。B細胞的增生分化、成熟至漿細胞的過程與多種淋巴因子有關:白細胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表達;IL-2和IL-3促使早期B細胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B細胞,促進B細胞增生;IL-5促使B細胞進一步增生、分化;IL-6刺激B細胞增生並最終分化為產生免疫球蛋白的漿細胞;IL-10可促進B細胞向漿細胞分化並直接刺激骨髓瘤細胞增生,但IL-10水平在MM中很低而在漿細胞白血病中顯著升高,故推測IL-10與MM的晚期病變有關。其中IL-6受到特別注意,因為無論在體內還是在體外,IL-6均可促使漿細胞和骨髓瘤細胞增生,而處於進展期的多發性骨髓瘤患者體內,尤其是骨髓中IL-6水平顯著高於正常。有實驗證明IL-6可促進BCL-XL表達,抑制細胞凋亡。但是對於IL-6是來自正常組織的旁分泌還是骨髓瘤細胞的自分泌,尚存在著不同意見。有些研究者根據人骨髓瘤細胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6這一現象,提出升高的IL-6可能來自骨髓中單核細胞間質細胞的旁分泌,而非瘤細胞的自分泌。然而多數研究者認為,儘管單核細胞、骨髓間質細胞、T細胞、內皮細胞、腎小球細胞、角化細胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤細胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應蛋白(CRP)的水平受IL-6的調節,當IL-6水平升高時,CRP水平也隨之升高,故CRP水平可間接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根據多種淋巴因子,尤其是IL-6,是B細胞――漿細胞的生長因子和分化因子,進展性多發性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平異常升高,因而推測IL-6等淋巴因子分泌的調節異常可能與MM的發病有關。基於此點,有人試用IL-6抗體治療MM,療效尚待評估。

  溶骨XX變是MM的重要特徵之一。目前認為,溶骨XX變主要並非由瘤細胞直接侵蝕骨質引起。而是由瘤細胞分泌一些因子激活破骨細胞所致,這些因子包括IL-1、淋巴細胞毒素、腫瘤壞死因子(TNF)以及破骨細胞激活因子(OAF),OAF的活性需經IL-1、淋巴細胞毒素、TNF介導。這些因子能夠激活破骨細胞,導致骨質疏鬆骨質破壞。另有研究指出,6號染色體長臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨XX變。干擾素γ和腎上腺皮質激素則可抑制這些因子的產生。

  MM的多種多樣的臨床表現是由於惡變克隆漿細胞無節制地增生、浸潤及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起:瘤細胞在原發部位骨髓的過度增生,導致骨髓造血功能抑制;瘤細胞廣泛浸潤可累及淋巴結脾臟肝臟呼吸道及其他部位,引起受累組織器官功能障礙:瘤細胞分泌的一些因子引起溶骨XX變及相關的癥狀;瘤細胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現于血中引起血液黏度增高凝血因子功能障礙,而過量輕鏈自腎臟排泄引起腎臟損害,輕鏈沉積于組織器官造成澱粉樣變性損害,而同時正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使機體免疫力減低,易招致繼發感染

  MM最常見侵犯骨骼,病變骨的骨小梁破壞,骨髓腔內為灰白色瘤組織所充塞。骨皮質變薄或被腐蝕破壞,骨質變得軟而脆,可用刀切開。瘤組織切面呈灰白色膠樣,若有出血則呈暗紅色。瘤組織可穿透骨皮質,浸潤骨膜及周圍組織。在顯微鏡下瘤細胞呈瀰漫分佈、間質量少,由纖細的纖維組織及薄壁血管組成。小部分腫瘤可有豐富的網狀纖維。瘤細胞是不同分化程度的漿細胞,分化好者酷似正常成熟漿細胞,分化差者類似組織細胞,胞體較大,外形不規則,胞質藍染,核旁空暈不明顯,核大且染色質細緻,含1或2個核仁。可見雙核或多核瘤細胞。也有瘤細胞呈灶性分佈者。骨髓外浸潤多見於肝、脾、淋巴結及其他網狀內皮組織,也見於腎、肺、心、甲狀腺、XX、卵巢消化道、XX、腎上腺及皮下組織。部分病例(8%~15%)的瘤組織及臟器有澱粉樣物質沉著,即免疫球蛋白輕鏈沉著,用剛果紅染色,在普通光學顯微鏡下和旋光顯微鏡下分別呈示特殊綠色和二色性。用免疫熒光法可鑒定其為輕鏈。在此種澱粉樣物質沉著周圍有異物巨細胞反應。常見受累器官為舌、肌肉、消化道、腎、心肌、血管、關節囊皮膚

[癥狀]

多發性骨髓瘤早期癥狀有哪些?

  臨床表現

  起病緩慢,部分患者可長期無癥狀,但血清蛋白電泳發現有單克隆經過免疫球蛋白(IG)峰,或尿中輕鏈陽性,稱之為「骨髓瘤前期」,此期可長達3~5年.主要臨床表現分為以下兩類:

  骨髓瘤細胞對各組織浸潤  ①對骨骼的浸潤。最常侵犯的骨骼是顱骨肋骨胸骨脊椎四肢長骨的近側端。由於瘤細胞在骨髓腔內無限增殖,導致瀰漫性骨質疏鬆或限性骨質破壞。骨痛是最常見的早期癥狀,以腰部最為多見,其次為胸骨、肋骨與四肢骨。初起時疼痛可為間發性或遊走性,后漸加重而呈持續性。局部壓痛隆起或波動感;可伴發病理性骨折,經常不在負重部位,常有幾處骨折同時發生。 XXX線檢查可問題發現典型的多發性溶骨XX變、瀰漫性骨質疏鬆、病理性骨折等,有助診斷。②對骨髓的浸潤。瘤細胞在骨髓內大量增殖,引起骨髓象的明顯改變、增生減低、活躍或明顯活躍。特點是骨髓瘤細胞占10~90%,細胞體積大小不等,直徑15~30μm,卵圓形或圓形,胞漿豐富,呈深藍或亮藍色,可有空泡,核旁透明區不明顯。核圓形或橢圓形,偏於細胞一側,染色質呈粗網狀,含1~2個核仁,大而明顯。有時一細胞內可見2~3個細胞核.成熟紅細胞常呈錢串狀排列。在周圍血象中,表現為進行性正常細胞、正常色素型貧血。在抹片中,紅細胞呈錢串狀。白細胞與血小板計數可正常或偏低,晚期表現為全血細胞減少。③對其他器官的浸潤。由於脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經根的壓迫或對腦和脊髓的浸潤、可引起神經痛感覺異常,甚至癱瘓。由於瘤細胞在全身的浸潤,使肝、脾、淋巴結腫大,以肝大為多見。亦可侵及其他臟器,引起相應的臨床小組表現。因骨破壞和骨質吸收,大量鈣入血,加之M蛋白與鈣結合使結合鈣增加,可致高鈣血症尿鈣增多

  與M蛋白有關的臨床表現   有以下各種表現:①尿蛋白,約40~70%骨髓瘤患者,尿中出現Ig的輕鏈,稱之為本斯・瓊斯氏蛋白,系由於瘤細胞合成的Ig分子中輕鏈多於重鏈,輕鏈分子小,可自腎小球濾過而出現在尿中,輕鏈量少時不易檢出,以濃縮尿作電泳則陽性率高。②血沉增速,第 小時增快至100mm以上。③出血傾向血小板減少以及M蛋白引起的血流滯緩、血管壁損害、血小板與凝血因子功能的障礙,患者常有出血傾向,表治療現為粘膜滲血、皮膚紫癜,晚期可有內臟顱內出血,造成嚴重後果。④腎功能衰竭,由於輕鏈在腎小管的沉積,高鈣血症與高尿酸血症使腎小管重吸收的功能遭受損害,瘤細胞對腎的浸潤等原因,國內慢性腎功能不全是本病顯著的特徵之一成為。病程晚期,尿毒症可成為多種致死的原因。⑤易受感染,正常Ig含量的減低常導致等獎免疫功能障礙。患者常有反覆感染,以肺部尿路感染較為多見。⑥高粘滯度綜合征,大量單克隆Ig提高血液粘滯度,使血流遲緩,引起微循環障礙視網膜、腦、腎等器官尤易受到損傷,引起頭暈視力障礙手足麻木等癥狀,嚴重影響大腦功能時可導致昏迷。本綜合征多見於 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血症。⑦雷諾氏現象,部分患者的單克隆Ig是沉澱球蛋白,遇冷時球蛋白凝集沉澱,引起微循環障礙,出現手足紫紺、冰冷、麻木或疼痛等現象,遇熱后癥狀緩解。⑧澱粉樣變性,少數患者伴發澱粉樣變性,澱粉樣物質廣泛沉積于組織、器官和腫瘤中,引起周圍神經、腎、心、肝、脾的病變 導致肝、脾腫大關節疼痛,神經功能異常等臨床表現。

  1.骨痛 骨痛是本病的主要癥狀之一。疼痛程度輕重不一,早期常是輕度的、暫時的,隨著病程進展可以變為持續而嚴重。疼痛劇烈或突然加劇,常提示發生了病理性骨折。據北京協和醫院125例MM首發癥狀分析,80例(64.0%)以骨痛為主訴,骨痛部位以腰骶部最常見(28.0%),其次為胸肋骨(27.0%),四肢長骨較少(9.0%),少數患者有肩關節或四肢關節痛。絕大多數(90%~93%)患者在全病程中都會有不同程度的骨痛癥狀,但確有少數患者始終無骨痛。

  除骨痛、病理骨折外,還可出現骨骼腫物,瘤細胞自骨髓向外浸潤,侵及骨皮質、骨膜及鄰近組織,形成腫塊。在多發性骨髓瘤,這種骨骼腫塊常為多發性,常見部位是胸肋骨、鎖骨頭顱骨、鼻骨、下頜骨及其他部位。與孤立性漿細胞瘤不同的是,其病變不僅是多發的,而且骨髓早已受侵犯,並有大量單克隆免疫球蛋白的分泌。

  2.貧血及出血傾向 貧血是本病另一常見臨床表現。據北京協和醫院125例分析,絕大多數(90%)患者都在病程中出現程度不一的貧血,其中部分(10.4%)患者是以貧血癥狀為主訴而就診。貧血程度不一,一般病程早期較輕、晚期較重,血紅蛋白可降到<50g/L。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細胞惡性增生、浸潤,排擠了造血組織,影響了造血功能。此外,腎功不全、反覆感染、營養不良等因素也會造成或加重貧血。

  出血傾向在本病也不少見。北京協和醫院125例中8例是以出血為首發癥狀而就醫,而在病程中出現出血傾向者可達10%~25%。出血程度一般不嚴重,多表現為黏膜滲血和皮膚紫癜,常見部位為鼻腔、牙齦、皮膚,晚期可能發生內臟出血及顱內出血。導致出血的原因是血小板減少和凝血障礙。血小板減少是因骨髓造血功能受抑,凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋於血小板表面及凝血因子(纖維蛋白原,凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影響其功能,造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加,血流緩慢不暢,損害毛細血管,也可造成或加重出血。

  3.反覆感染 本病患者易發生感染,尤以肺炎球菌性肺炎多見,其次是泌尿系感染和敗血症。病毒感染中以帶狀皰疹、周身性水痘為多見。北京協和醫院125例中以發熱、感染為主訴而就醫者18例(占14.4%),其中多數系肺部感染。部分患者因反覆發生肺炎住院,進一步檢查方確診為MM併發肺炎。對晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細胞――漿細胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成減少,而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使機體免疫力減低,致病菌乘虛而入。此外,T細胞和B細胞數量及功能異常,以及化療藥物和腎上腺皮質激素的應用,也增加了發生感染的機會。

  4.腎臟損害 腎臟病變是本病比較常見而又具特徵性的臨床表現。由於異常單克隆免疫球蛋白過量生成和重鏈與輕鏈的合成失去平衡,過多的輕鏈生成,相對分子質量僅有23000的輕鏈可自腎小球濾過,被腎小管重吸收,過多的輕鏈重吸收造成腎小管損害。此外,高鈣血症、高尿酸血症、高黏滯綜合征、澱粉樣變性及腫瘤細胞浸潤,均可造成腎臟損害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、鏡下血尿,易被誤診為「腎炎」。最終發展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多數情況下,腎功能衰竭是慢性、漸進性的,但少數情況下可發生急性腎功能衰竭,主要誘因是高鈣血症和脫水,若處理及時得當,這種急性腎功能衰竭還可逆轉。

  5.高鈣血症 血鈣升高是由於骨質破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結合的結果。高鈣血症的發生率報告不一,歐美國家MM患者在診斷時高鈣血症的發生率為10%~30%,當病情進展時可達30%~60%。我國MM患者高鈣血症的發生率約為16%,低於西方國家。高鈣血症可引起頭痛、嘔吐、多尿、便秘,重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎臟造成腎臟損害,重者可引起急性腎功能衰竭,威脅生命,故需緊急處理。

  6.高黏滯綜合征 血中單克隆免疫球蛋白異常增多,一則包裹紅細胞,減低紅細胞表面負電荷之間的排斥力而導致紅細胞發生聚集,二則使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不暢,造成微循環障礙,引起一系列臨床表現稱為高黏滯綜合征。常見癥狀有頭暈、頭痛、眼花、視力障礙、肢體麻木、腎功能不全,嚴重影響腦血流循環時可導致意識障礙、癲癇樣發作,甚至昏迷。眼底檢查可見視網膜靜脈擴張呈結袋狀擴張似「香腸」,伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影響其功能,加之血流滯緩損傷毛細血管壁,故常有出血傾向,尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見。在老年患者,血液黏度增加、貧血、血容量擴增可導致充血性心力衰竭發生。雷諾現象也可發生。

  高黏滯綜合征的發生既與血中免疫球蛋白濃度有關,也與免疫球蛋白類型有關。當血液黏度(血漿或血清黏度)超過正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過30g/L時,易發生高黏滯綜合征。在各種免疫球蛋白類型中,IgM相對分子質量大、形狀不對稱,並有聚集傾向,故最易引起高黏滯綜合征。其次,IgA和IgG3易形成多聚體,故也較易引起高黏滯綜合征。

  7.高尿酸血症 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見。北京協和醫院MM 91例中,61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由於瘤細胞分解產生尿酸增多和腎臟排泄尿酸減少的結果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床癥狀,但可造成腎臟損害,應予預防和處理。

  8.神經系統損害 瘤細胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血症、高黏滯綜合征、澱粉樣變性以及病理性骨折造成的機械性壓迫,均可成為引起神經系統病變和癥狀的原因。神經系統癥狀多種多樣,既可表現為周圍神經病神經根綜合征,也可表現為中樞神經系統癥狀胸椎腰椎的壓縮XX理性骨折可造成截癱。北京協和醫院125例中12例有神經系統病變,周圍神經病變3例、神經根損害3例、顱內損害2例、脊髓受壓而致截癱4例。

  9.澱粉樣變性 免疫球蛋白的輕鏈與多糖的複合物沉澱于組織器官中即是本病的澱粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛,舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周圍神經、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大腮腺腫大、皮膚腫塊或苔蘚病、心肌肥厚心臟擴大腹瀉或便秘、外周神經病、肝脾腫大、腎功能不全,等等。澱粉樣變性的診斷依賴組織活檢病理學檢查,包括形態學、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報告澱粉樣變性在MM的發生率為10%~15%,而我國的發生率為1.6%~5.6%。由澱粉樣變性損害正中神經引起的「腕管綜合征」(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見,而國內尚未見有報告。

  10.肝脾腫大及其他 瘤細胞浸潤、澱粉樣變性導致肝脾腫大。肝大見於半數以上患者,脾大見於約20%患者,一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結一般不腫大。少數患者可有關節疼痛,甚至出現關節腫脹類風濕結節,系骨關節發生澱粉樣變性的表現。皮膚損害如瘙癢紅斑壞疽樣膿皮病、多毛僅見於少數患者。個別患者有黃瘤病,據認為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結合的結果。

  診斷

  診斷本病的主要依據有:血清蛋白電泳出現M蛋白峰;骨骼XXX線檢查示多處溶骨性改變;骨髓抹片中找到大量骨髓瘤細胞。若三項中有兩項陽性,結合臨床表現,即可作出一項診斷。

  多發性骨髓瘤的臨床表現多種多樣,且多變異型,易與其他疾病混淆,誤診及漏診發生率較高。因此,制定多發性骨髓瘤的診斷標準有重要的臨床意義。多發性骨髓瘤的診斷,需依據對患者的臨床癥狀、體征及有關實驗室檢查(重點是骨髓象、M成分和骨質病變檢查)的結果綜合分析。當多發性骨髓瘤的診斷確定之後,為了制定正確的治療策略,還需進一步明確多發性骨髓瘤的分型和臨床分期,並評估其預后因素。

  世界衛生組織(WHO)于2001年組織有關專家在審閱、參考已有的各家多發性骨髓瘤診斷標準之後,制定了多發性骨髓瘤(MM)的診斷標準。

  1.WHO診斷MM的標準

  (1)診斷MM要求具有至少1項主要標準和1項次要標準,或者具有至少3項次要標準而且其中必須包括①項和②項。病人應有與診斷標準相關的疾病進展性癥狀。

  (2)主要標準:

  ①骨髓中漿細胞增多(>30%)。

  ②組織活檢證實有漿細胞瘤。

  ③M成分:血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

  (3)次要標準:

  ①骨髓中漿細胞增多(10%~30%)。

  ②M成分存在但水平低於上述水平。

  ③有溶骨XX變。

  ④正常免疫球蛋白減少50%以上:IgG<600mg/dl,IgA<100mg/dl,IgM<50mg/dl。

  2.我國國內MM的診斷標準 我國的血液學家根據國內臨床研究結果並參照國外診斷標準而制定。

  (1)骨髓中漿細胞>15%並有異常漿細胞(骨髓瘤細胞)或組織活檢證實為漿細胞瘤。

  (2)血清中出現大量單克隆免疫球蛋白(M成分):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈(本-周蛋白)>10g/24h。少數病例可出現雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。

  (3)無其他原因的溶骨XX變或廣泛性骨質疏鬆

  符合上述3項或符合(1) (2)或(1) (3)項,即可診斷為MM。但是診斷IgM型MM時,除符合(1)項和(2)項外,尚需具備典型的MM臨床表現和多部位溶骨XX變。只具有(1)項和(3)項者屬不分泌型MM,需進一步鑒別屬不合成型抑或合成而不分泌型。對僅有(1)和(2)項者(尤其骨髓中無原漿、幼漿細胞者),須除外反應性漿細胞增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。

  綜觀國內、國外製定的MM診斷標準,可以歸納為3個方面:①骨髓中漿細胞異常增生,必須強調不僅是漿細胞數量增多,而且必須有骨髓瘤細胞(原漿、幼漿細胞)出現。因為反應性漿細胞增多症骨髓中漿細胞可能>10%而達到20%~30%,但不會出現骨髓瘤細胞。②血和尿中出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈且水平較高。③骨質改變,即瀰漫性骨質疏鬆和多發性溶骨XX變。符合上述3方面的病變或符合第①+②項或第①+③項病變均可診斷為MM。

  3.分型 應用血清蛋白電泳、免疫電泳、輕鏈定量方法,可確定骨髓瘤細胞是否分泌單克隆免疫球蛋白以及所分泌的單克隆免疫球蛋白的類型。根據骨髓瘤細胞是否分泌和分泌的單克隆免疫球蛋白類型的不同,可將多發性骨髓瘤分為下述8個類型:

  (1)IgG型:其單克隆免疫球蛋白的重鏈是γ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgG型是最常見的MM亞型,約占MM的50%左右。此型具有MM的典型臨床表現。此外,正常免疫球蛋白減少在此型尤為顯著,繼發感染更為常見。

  (2)IgA型:其單克隆免疫球蛋白的重鏈是α鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgA型約占MM的15%~20%。除具有MM的一般表現外,尚有骨髓瘤細胞呈火焰狀、IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血症、易有高鈣血症和高膽固醇血症等特點。在血清蛋白電泳上,單克隆IgA所形成的M成分常處於α2區而非γ區。

  (3)輕鏈型:其單克隆免疫球蛋白是單克隆κ鏈或單克隆λ鏈,而重鏈缺如。此型約占MM的15%~20%。由於輕鏈的分子量僅23000,遠小於血清白蛋白(分子量69000),故在血清蛋白電泳上不出現M成分,必須應用免疫電泳和輕鏈定量測定,方可發現患者血和尿中存在大量單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陽性)。此型瘤細胞常分化較差,增殖迅速,骨骼破壞多見,腎功能損害較重。

  (4)IgD型:其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。國外報告此型僅占MM的1%~2%。但國內報告此型約占MM的8%~10%,並不少見。此型除具有MM的一般表現外。尚具有發病年齡相對較年輕、髓外浸潤、骨質硬化病變相對多見等特點。

  (5)IgM型:其單克隆免疫球蛋白的重鏈是μ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型少見,僅占MM的1%左右。除具有MM的一般臨床表現外,因其分子量較大(分子量950000)且易形成五聚體而使血液黏滯性增高,故易發生高黏滯綜合征是其特點。

  (6)IgE型:其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型罕見,至今國際上僅有數例報告,國內尚未見有報告。據國外報告,此型患者血清中單克隆IgE可高達45~60g/L,輕鏈多為λ鏈,溶骨XX變少見,但外周血中漿細胞增多,可呈現漿細胞白血病的徵象。

  (7)雙克隆或多克隆型:此型少見,僅占MM的1%以下。雙克隆常為單克隆IgM聯合單克隆IgG,或單克隆IgM聯合單克隆IgA,雙克隆免疫球蛋白的輕鏈多屬於同一類型(κ或λ鏈),偶為兩種輕鏈即κ鏈和λ鏈。雙克隆輕鏈型MM(即單克隆κ鏈聯合單克隆λ鏈)雖有病例報告,但屬罕見。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕見。雙克隆免疫球蛋白既可來自單一克隆漿(瘤)細胞的分泌,也可來自兩個克隆漿(瘤)細胞的分泌。

  (8)不分泌型:此型約占MM的1%。患者有骨髓中漿(瘤)細胞增生顯著、骨痛、骨質破壞、貧血、正常免疫球蛋白減少、易發生感染等MM的典型臨床表現。但血清中無M成分,尿中無單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陰性),此型骨髓瘤可用免疫熒光法進一步分為不合成型和不分泌型,前者的瘤細胞不合成免疫球蛋白,後者的瘤細胞雖有單克隆免疫球蛋白合成,但卻不能分泌出來。

  因為MM的分型既和MM的臨床診斷有關,也和MM的治療及預後有關,故當確定MM診斷後,也應明確其分型。

  4.臨床分期 臨床分期反映病程的早晚,而MM病程的早晚主要取決於患者體內骨髓瘤細胞的總數量(瘤負荷)。當瘤細胞數量有限時不引起臨床癥狀,患者可無察覺,稱臨床前期。此期一般為1~2年,少數病例的臨床前期可長達4~5年或更長時間。當瘤細胞總數量≥1×1011時,開始出現臨床癥狀。隨著瘤細胞數量增加,病情逐漸加重。當瘤細胞數量增至相當大時將導致死亡。

  瘤細胞數量的測定既可用直接測定法,也可用間接推演算法。直接測定法是先用放XX免疫法測出體內單克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用組織培養法測出單個瘤細胞的免疫球蛋白合成率,即可推算出患者體內的瘤細胞總數。此法雖直接、準確,但很難應用於臨床實踐。間接推演算法是根據患者體內瘤細胞總數量與血清單克隆免疫球蛋白的水平、尿中單克隆輕鏈水平、血紅蛋白水平、骨質破壞程度、血鈣水平密切相關,測定上述有關指標,即可間接推算出瘤細胞總數,判斷患者病期的早晚。此法簡單、易行,故廣泛應用於臨床實踐。Durie和Salmon。根據間接推演算法原則。于1975年提出了多發性骨髓瘤的臨床分期標準,見表1。

  

  臨床實踐證實,Durie和Salmon的分期標準有肯定的應用價值。據國外多中心對135名MM患者的研究結果,按Durie和Salmon分期標準劃分的Ⅰ期患者中位生存期為48個月,Ⅱ期為32個月,Ⅲ期為20個月。表明臨床分期與預後有關。

  近年來的研究發現,血清β2-微球蛋白水平與瘤細胞量及預後有關。β2-微球蛋白是Ⅰ類(ClassⅠ)主要組織相容性抗原(MHC)輕鏈的組成部分,骨髓瘤細胞也分泌β2-微球蛋白,因此,β2-微球蛋白水平與骨髓瘤細胞總量有關。由於β2-微球蛋白分子量(12000)小,主要由腎臟排出和重吸收,故依據β2-微球蛋白水平判斷體內腫瘤量時,應排除腎功能不全等因素。此外,近年來研究還發現骨質破壞的有無和破壞程度與體內腫瘤量無顯著相關性,故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多發性骨髓瘤腫瘤量分級標準(表2)。

  

  此外,Bataille等根據β2-微球蛋白水平與體內腫瘤細胞量的關係密切,提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作為腫瘤量分級的更為簡便的分期標準(表3)。

  

  在上述分期標準中,Durie和Salmon分期標準在臨床實踐中應用最早、最廣,而且行之有效,故目前國內多採用Durie和Salmon分期標準,但應同時參考β2-微球蛋白水平作為分期標準。

  5.診斷評析

  (1)MM是原發於骨髓的惡性腫瘤,因此在骨髓中發現骨髓瘤細胞是診斷MM的基本必備條件。骨髓瘤細胞是惡變的漿細胞,在形態上不同於正常成熟的漿細胞,而與原始或幼稚漿細胞相似。骨髓中正常成熟漿細胞增多見於多種疾病(參見鑒別診斷),但出現骨髓瘤細胞則僅見於MM。因此,不能僅僅依據骨髓中漿細胞增多作為診斷MM的依據,而必須找到骨髓瘤細胞方可作為診斷依據。

  (2)單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的出現是MM的特點之一,但並非MM所特有,因為其他疾病(參見鑒別診斷)也可伴有單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈。此外,MM的不分泌型在血清中不出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈。因此,單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的出現是MM的重要特點和診斷依據,但不能僅僅依據此項確診或排除MM。

  關於單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的檢測,僅僅依賴血清蛋白電泳是不夠的。因為輕鏈分子量遠小於白蛋白,在血清蛋白電泳上泳動速度快于白蛋白而逸出電泳膠外故不會出現「M」帶。IgD和IgE在血清中含量極少,即使血清中存在有增多的單克隆IgD或IgE,也難於在電泳膠上形成明顯的「M」帶。但若作血清免疫電泳以及血和尿輕鏈定量,就可檢測出血清中含量較少的單克隆IgD或IgE並可確定有無單克隆輕鏈的存在。此外,血清蛋白電泳不能鑒別單克隆免疫球蛋白的類型,而免疫電泳可以明確單克隆免疫球蛋白和其輕鏈的類型。因此,要確定有無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的存在,並明確其類型,必須同時進行血清蛋白電泳、免疫電泳、血和尿免疫球蛋白輕鏈定量3項檢查。應該指出,既往檢測尿中輕鏈的加熱法(尿本-周蛋白測定)因特異性和敏感性較差,已被尿輕鏈定量法取代。

  (3)廣泛性骨質疏鬆和(或)溶骨XX變是MM的另一重要特徵,其中以顱骨穿孔樣溶骨病變和胸腰椎壓縮性骨折最具代表性。但骨質疏鬆和骨質破壞也可見於其他疾病(參見鑒別診斷),而且MM患者並非都具有上述典型骨質改變。因此,不能僅僅根據有無廣泛性骨質疏鬆和(或)溶骨XX變肯定或排除MM的診斷,而需結合有無其他2項診斷標準作出判斷。

[食療]

多發性骨髓瘤吃什麼好?

  飲食宜清淡,選用抑制骨髓過度增生的食品,如海帶紫菜、裙帶萊、海蛤杏仁。對症選用抗血栓、<


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