神經纖維瘤病

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[介紹]

概述:  神經纖維瘤病(neurofibromatosis,NF)系發生於神經主幹或末梢神經軸索鞘神經膜細胞及神經束膜細胞的良性腫瘤,是一種染色體顯性遺傳疾病

[病因]

神經纖維瘤病是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  NF是基因缺陷使神經嵴細胞發育異常導致多系統損害,可歸類于神經皮膚綜合征,根據臨床表現和基因定位,分為神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。NFⅠ主要特徵為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經多發性神經纖維瘤外顯率高,基因位於染色體17q11.2。NFⅡ又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病,基因位於染色體22q。本病常染色體顯性遺傳疾病,患者子女中約半數可發病。NF的發生可能由於基因突變,使具有生長調節的基因功能喪失,從而使該細胞失去控制而增生為腫瘤。是生長在神經干處的以纖維細胞為主的良性腫瘤。NFⅠ基因組跨度350Kb,cDNA長11Kb,含59個外顯子,編碼2818個氨基酸,組成327kD的神經纖維素蛋白(neutofibronin),分佈神經元。除5型NF可能為后合子體細胞突變(post-zygotic somatic mutation)外,約50%病例代表新的基因突變。NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因,發生易位缺失、重排或點突變時腫瘤抑制功能喪失而致病。1型NF的基因在染色體17q11.2的中心周圍區,該基因編碼的神經纖維瘤素(neurofibromin)是一種由ras蛋白轉變來的蛋白,具有生長調節機能。2型NF的基因位於染色體22q11-q13的長臂上,其基因編碼的神經鞘瘤素(schwannomin)是一種將肌動蛋白支架(aclincytoskeleton)連接到細胞表面糖蛋白,亦起著生長調節的作用。NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細胞瘤和腦膜瘤。

  (二)發病機制

  本病的發病機制未明,可能是神經嵴發育異常。晚近認為與神經生長因子生成過多或活性過高,促使神經纖維異常增殖,導致腫瘤生長有關。主要病理特點是外胚層神經組織發育不良、過度增生和腫瘤形成。NFⅠ神經纖維瘤好發於周圍神經遠端、脊神經根,尤其馬尾;腦神經多見於聽神經視神經三叉神經脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤顱內腫瘤最常見為腦膠質細胞瘤,腫瘤大小不等,成梭性細胞排列,細胞核似柵欄狀。

  1.大體所見 神經纖維瘤並不都與大神經干相連繫,亦可起于很小的無髓纖維。有疏鬆透亮薄包膜,其外無或有輕反應區。在侵襲性纖維瘤病可浸潤周圍正常組織,鈍性剝離很難達到囊外邊緣囊塊切除。如腫瘤連於主要神經幹上,常侵及神經組織,在囊外分離時,可見神經纖維XX及穿出腫瘤,而不像神經鞘瘤,不侵及神經纖維,不損傷神經很難整塊切除。大腫瘤多為Ⅲ期病變,瘤內退變成囊腔含有黃色液體者亦常見。神經纖維瘤無包膜,但界限較清楚。位於真皮皮下組織內,瘤體主要由神經膜細胞和神經鞘細胞組成,並可見很多增生的神經軸索和豐富的小血管。其中的纖維組織較細,排列緊密,輕度捲曲而成波浪狀(如圖1所示)。有時可見纖維發生黏液變性。牛奶咖啡色斑表皮基底細胞層黑色素增多,可見巨大的色素顆粒

  

  2.鏡下形態鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細胞或周圍神經的神經膜細胞增生而形成的。主要表現是疏鬆的梭形細胞產生細纖維狀嗜伊紅基質,呈起伏的波浪狀,有規律性,有吞噬細胞,含有脂質及含鐵血黃素;亦有Verocay小體、血管增生、成熟脂肪、成熟纖維結節等,稱為混合型神經纖維瘤。NFⅡ多見雙側聽神經瘤多發性腦膜瘤,瘤細胞排列鬆散,常見巨核細胞

  組織病理檢查可見兩類病理(圖2)改變。

  

  (1)皮膚神經纖維瘤:腫瘤無包膜,由神經衣細胞和神經鞘細胞構成,神經衣細胞為未成熟的膠原纖維束,束內原纖維較細,有些纖維間有黏液。神經鞘細胞呈細長菱形或略彎曲呈波形,胞界不清,胞質呈淡嗜伊紅性,兩端有明顯的長短不一的絲狀突;胞核常深染,大都膠原纖維束疏鬆平行排列呈波形或渦紋狀。

  (2)皮下叢狀神經纖維瘤:侵犯周圍大神經,並見不規則形神經束。增生的神經鞘細胞和膠原纖維組成彎曲的條索,周圍為黏液樣無定形間質。

  免疫組化神經纖維瘤根據其主要細胞類型而有不同的抗原表達。S-100蛋白及4型膠原對神經鞘細胞呈陽性表達,表皮膜抗原對神經衣細胞呈陽性表達,vimentin對成纖維細胞和神經鞘細胞呈陽性表達,神經絲和髓磷脂鹼性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達。

  此外,本病還可有腦膜膨出、脊髓空洞症、和先天畸形等病變。有些病人尚有神經系統以外的病損,如代謝性骨病引起骨質增生、顱孔閉塞、因正常骨質被成纖維細胞和纖維細胞所取代而使骨質稀疏、囊腫形成;以及先天性脊柱異常、骨囊腫脛骨假關節形成;也可有某一肢體及半側舌或面部肥大脊柱側彎等。還有報告大腦皮質組織學異常、灰質異位島區和局限性神經膠質增生等,這可能是產生智力遲鈍的原因。

  腫瘤通常為良性,且生長緩慢。大約3%~4%可發生惡變,尤其大型叢狀神經瘤更有惡變可能。惡變多為周圍性腫瘤,中樞的腫瘤極少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成。多位於真皮或皮下組織,無細胞膜,皮膚色素斑由表皮基底細胞層內黑色素沉積所致。

[癥狀]

神經纖維瘤病早期癥狀有哪些?

  患者多為成年人,男女發病幾率相等。神經纖維瘤可有3個良性分期,即遲發性、活躍性和侵襲性;但也可轉變為肉瘤

  1.臨床分型 本病臨床有七種類型。

  1型NF(典型神經纖維瘤):占所有NF患者的85%以上。患者出現多數神經纖維瘤,大小數毫米至數厘米不等,並出現多數廣泛分佈的咖啡斑,很少或無神經系統損害。約1/4的6歲以下的患兒和幾乎所有老年患者出現虹膜Lisch結節。

  2型NF(中樞或聽神經瘤病):與1型的區別為出現雙側聽神經瘤。

  3型NF(混合型)和4型NF(變異型):類似2型NF,但出現較多數的神經纖維瘤。

  以上4型發生視神經膠質瘤、神經鞘瘤、腦脊膜瘤的危險性較大,且呈常染色體顯性遺傳。

  5型NF(節段型或皮節型神經纖維瘤病):通常為非遺傳性,考慮由后合子體細胞突變所致。可呈雙側性。

  6型NF(無神經纖維瘤病):臨床無神經纖維瘤,僅見咖啡斑。其診斷為咖啡斑必須在兩代中發生。

  7型NF(晚髮型神經纖維瘤):患者20歲后才發生神經纖維瘤,是否為遺傳性尚不明。

  2.臨床特徵 特徵性損害主要為神經纖維瘤,其他依次為咖啡斑、腋部雀斑、巨大色素性毛痣(神經痣)、骶部多毛症、顱回狀皮膚和巨舌

  (1)皮膚癥狀:

  ①咖啡斑:幾乎所有病例出生時可見皮膚牛奶咖啡斑色素沉著為本病的標誌性損害,是神經纖維瘤的特徵之一,形狀大小不一,邊緣不整,不凸出皮面,好發於軀幹非暴露部位。呈色素均勻一致的淡棕色或深棕色不規則圓形或卵圓形,數目不定,大小範圍可以從廣泛的黑斑到散在性斑塊,瘤體內亦可含有色素細胞。直徑1.5~5cm(兒童最小直徑為0.5cm)的咖啡斑,見於出生一歲的嬰兒青春期前6個以上>5mm皮膚牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度診斷價值,通常提示為l型NF。部分可呈正常膚色,或略帶淡紅色

  ②皮膚纖維瘤和纖維軟瘤:皮膚神經纖維瘤為真皮腫瘤,在兒童期發病,單發(如圖3所示)或多發的皮面或皮下腫物, 突出皮面或皮下可觸及的圓形、梭形或不規則腫物,質地可韌可軟。瘤體表面或光滑粗糙,大小不等,小者如米粒,多為芝麻綠豆柑橘大小,有蒂或無蒂,大者重達數千克,可鬆弛懸垂于體表,呈帶狀。主要分佈于軀幹和面部皮膚,也見於四肢,多呈粉紅色、肉色、果紅色不等,數目不定,可多達數千,觸之柔軟如疝狀。軟瘤固定或有蒂,觸之柔軟而有彈性。淺表皮神經的神經纖維瘤似珠樣結節,可移動,可引起疼痛壓痛、放XX痛或感覺異常。用手指輕壓可將柔軟性腫瘤推向脂肪層,鬆開手指則彈回,可與脂肪瘤鑒別。

  

  A.軟疣樣增生:皮膚上軟XX的腫瘤增生,全身散在分佈(圖4),數量不等,數個至數千個。

  

  B.皮下梭形神經瘤。

  C.叢狀神經纖維瘤:少見。是神經干及其分支瀰漫性神經纖維瘤,常伴皮膚和皮下組織大量增生,引起該區域或肢體瀰漫性肥大,稱神經纖維瘤性象皮病。為沿周圍神經緩慢長出的結節,呈瀰漫性腫脹,界限不清。腫瘤可高度增生,發生皺褶,臃腫下垂,觸摸時猶如一袋蠕蟲(圖5)。叢狀神經瘤常明顯地出現在某一神經分佈區域,如手部正中神經,面部第五、第八腦神經,或上頸部神經的分佈區等。當第八腦神經波及時,就可以引起單側或雙側耳聾。本瘤如發現基底與深組織開始有緊密固定或快速長大,或局部劇痛時,應懷疑惡性變的可能。

  

  部分瘤體無包膜,腫瘤向外生長,四周境界不甚清楚,往往導致局部和鄰近器官的垂墜變形移位,造成明顯畸形和功能障礙(圖6),即稱神經瘤性象皮病(elephantiasis neuromatosa)。

  

  ③其他皮膚損害:全身和腋窩雀斑(crowe征)也是特徵之一,大而黑的色素沉著提示簇狀神經纖維瘤,位於中線提示脊髓腫瘤。臨床上可誤診為黑色素病。腋窩部雀斑可伸展至頸部,發生於腹股部者可伸展至XX部。此外皮膚可見青銅色著色和過度色素沉著。亦有伴發黃色肉芽腫者。

  (2)神經系統損害:可發生智力發育遲緩痴呆癲癇和多種顱內惡性腫瘤。約50%的患者出現神經系統癥狀,主要由中樞或周圍神經腫瘤壓迫引起,其次為膠質細胞增生、血管增生和骨骼畸形所致。

  ①顱內腫瘤:聽神經瘤最常見,雙側聽神經瘤是NFⅡ的主要特徵,常合併腦膜脊膜瘤、多發性腦膜瘤、神經膠質瘤、腦室室管膜瘤、腦膜膨出及腦積水、脊神經后根神經鞘瘤等,視神經、三叉神經及后組腦神經均可發生,少數病例可有智能減退記憶障礙及癇性發作等。

  ②椎管內腫瘤:脊髓任何平面均可發生單個或多個神經纖維瘤、脊膜瘤,可合併脊柱畸形、脊髓膨出和脊髓空洞症等。

  ③周圍神經腫瘤:周圍神經均可累及,馬尾好發,腫瘤呈串珠狀沿神經干分佈,一般無明顯癥狀,如突然長大或劇烈疼痛可能為惡變。

  (3)眼部癥狀 虹膜Lisch結節幾見於所有成年患者。上瞼可見纖維軟瘤或叢狀神經纖維瘤,眼眶可捫及腫塊和突眼搏動,裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結節,為錯構瘤,也稱Lisch結節,可隨年齡XX而增多,是NFⅠ特有的表現。眼底可見灰白色腫瘤,視盤前凸;視神經膠質瘤可致突眼和視力喪失。

  (4)骨損害:鄰近骨者可壓迫骨出現壓跡,通常為侵蝕性,可引起骨骼畸形。常見的先天性骨發育異常包括脊柱側突、前突和后凸畸形,顱骨對稱缺損凹陷,先天性脛腓假關節、脊柱裂脫位和非外傷性骨折,引起肢體過度肥大等。腫瘤直接壓迫可導致骨骼改變,如聽神經瘤引起內聽道擴大,脊神經瘤引起椎間孔擴大、骨質破壞;長骨面骨胸骨過度生長,長骨骨質增生骨幹彎曲和假關節形成也較常見;腎上腺、心、肺、消化道縱隔等,均可發生腫瘤。孤立的深部神經纖維瘤生長緩慢,由於不對稱或壓迫神經而被發現。生長於腓骨近端可壓迫腓總神經而出現足下垂,很少疼痛,但轉變為纖維肉瘤者並不少見。

  (5)其他:

  ①內分泌損害:可見肢端肥大症克汀病、黏液水腫甲狀腺功能亢進嗜鉻細胞瘤性早熟等。

  ②肺損害:少數患者可發生瀰漫性間質性肺炎

  ③惡性腫瘤:皮膚神經纖維瘤偶可發展神經纖維肉瘤惡性神經鞘瘤。並有報道伴發wilm腫瘤、橫紋肌腫瘤及慢性骨髓白血病者。

  3.中醫辨證 中醫認為本病多因先天素質缺陷,或勞傷肺氣,腠理不密,外邪所搏,氣血不和,阻滯經絡而發於肌膚

  根據病史、臨床表現、X線檢查、核素掃描及動脈造影而診斷。最終依靠病理診斷

  1.定性診斷

  (1)病史和家族史:本病屬常染色體顯性遺傳、不規則遺傳,仔細詢問可發現家族患病者。

  (2)臨床特徵:XX性增生,皮下梭形的神經瘤,叢狀神經瘤,色素沉著是本病四大特徵。

  (3)實驗室檢查:常染色體異常,組織病理可以確診。

  2.分型診斷

  (1)1型NF:具備以下標準中的2項或多項可診斷。

  ①6個或6個以上的咖啡斑,其大小為:青春期前最大直徑為5cm,成人則最大直徑為15cm。

  ②2個或多個任何類型的神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤。

  ③腋部和鼠蹊部雀斑。

  ④視神經膠質瘤。

  ⑤2個或多個Lisch結節。

  ⑥明顯的骨損害如伴發或不伴發假性骨關節病的蝶部發育異常和長骨皮質變薄。

  ⑦一級親屬(父母、兄弟姊妹、子女)患本病。

  (2)2型NF:診斷需具備以下標準中的任一條。

  ①CT或MRI:證實有雙側聽神經腫瘤。

  ②一級親屬中患2型神經纖維瘤或以下腫瘤,如單側聽神經瘤或以下腫瘤(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤或幼年性后囊晶狀體混濁)中的2個。

  3.中醫 認為本病多因先天素質缺陷,或勞傷肺氣,腠理不密,外邪所搏,氣血不和,阻滯經絡而發於肌膚。

[食療]

神經纖維瘤病吃什麼好?

[預防]

神經纖維瘤病應該如何預防?

  進行遺傳咨詢。預防措施包括避免近親結婚攜帶者基因檢測產前診斷選擇性人工流產等,防止患兒出生。

  散發者早期診治,可延長存活期。

[治療]

神經纖維瘤病治療前的注意事項?

  (一)治療

  目前無特效治療。手術切除是治療本病唯一有效的療法, 部分患者可用放療,癲癇發作者可用抗癇葯治療。其餘措施則主要是對症治療。

  1.手術切除術 手術切除為惟一的治療方法,手術切除目的是減輕癥狀,縮小腫瘤體積。聽神經瘤、視神經瘤等顱內及椎管內腫瘤可手術治療。囊內整塊切除不像神經鞘瘤那麼容易,因其包膜不清楚,且很易複發,囊外邊緣切除則複發率較低,而廣泛切除則是肯定治療且複發率很低。在未長在大神經幹上者,可廣泛或邊緣切除,長在大神經幹上者,如此切除,將損傷神經帶來病廢,對此情況仍做囊內切除,雖可出現複發並累及神經,且再行囊內切除就很困難了。一般不做放療,因可損傷神經。

  小而局限者,應一次性完全切除。大而廣泛或多發性者通常難以徹底切除,不能根治,可考慮分期切除。首先對有損外觀,或妨礙功能,或疑有惡變的部位進行選擇性切除。分期切除時應估計切除量的多少。若切除過多,縫合后創緣過緊,可導致創緣壞死創口裂開等併發症。大部分腫瘤切除可造成軟組織缺損,應結合應用顯微外科技術進行大塊肌皮瓣移植進行修復

  2.皮瓣移植術 即有蒂皮瓣移植,要求皮瓣帶有1~2個血管(包括動、靜脈)的蒂,以保證皮瓣成活。皮瓣移植有扁平皮瓣移植和管狀皮瓣(皮管)移植兩類,後者主要應用於外科整形,此處不予介紹。

  (1)扁平皮瓣的製作:扁平皮瓣又稱單純皮瓣或開放皮瓣,此種皮瓣以扁平的形式進行移植,常只需1個蒂,有時亦可有兩個蒂。皮瓣的長、寬比例一般不超過1.5∶1,但在血運較豐富的頭面部,長寬比例可達3~4∶1。在血運較差的小腿部位,長寬比例只能是1∶1,否則就有可能發生血運障礙,影響皮瓣成活。皮瓣的大小可根據血管的走向來設計,蒂部應指向血管的近心端,供皮區創面可直接縫合,或用中厚皮片移植來修復。

  (2)皮瓣移植法:

  ①局部旋轉法:是利用缺損周邊的部分正常皮膚組織做成皮瓣,將皮瓣局部旋轉一定角度轉移至缺損處使創面修復。設計旋轉皮瓣要求長徑比創面長徑大,避免移植過緊,縫合后張力過大使切口裂開,同時對皮瓣血運有影響。皮瓣旋轉后,常在蒂部近缺損側,因旋轉角度大小不同,出現輕重不等的皺襞。角度越大越明顯。但此皺襞不可馬上切除,否則會因皮瓣蒂部變窄而導致血運障礙發生壞死。皮瓣移植后的供皮區有的可直接縫合,有的則需移植皮片來修復。

  ②局部推進法:利用皮膚的延伸性,在創面周圍的皮膚上形成皮瓣,並將皮瓣向創面做垂直方向推進,以使創面修復。供皮區創面可用「V」形切開的兩側緣稍做分離后拉攏,做「Y」形縫合。也可用「Y」形切開,「V」形縫合來修復創面。

  ③局部側移法:在不能直接縫合的較寬創面外方適當距離的部位做減張切口,由切口向創面做皮下分離,形成雙蒂扁平皮瓣,以此側移修復創面。常用於修復小腿脛前區縱向梭形皮膚缺損和有骨組織裸露的創面,皮瓣的長度寬度之間比一般以1.5∶1為宜,供皮區創面移植中厚皮片修復。

  ④遠位轉移法:皮瓣的供皮區位於缺損區的遠隔部位,如小腿脛前區創面,可利用對側小腿皮瓣修復。手指創面可用對側胸壁皮瓣修復。

  3.注意事項

  (1)神經纖維瘤的病人有時對手術的耐受性較差,應加註意。

  (2)肢體上巨大的腫瘤可經常發生破潰,導致感染化膿,成為最後截肢的適應證。

  (3)皮瓣移植術后要妥善包紮固定,盡量使受區組織少變形活動,以保證移植的皮瓣與創面緊密貼附。

  4.中醫治療 中醫治則:法宜中和氣血,通經活絡,軟堅內消。

  方葯丹參15g、雞血藤30g、赤芍15g、紅花15g、厚朴10g、化橘紅10g、白芥子10g、橘絡10g、全絲瓜10g、白僵蠶10g、土貝母10g。

  (二)預后

  預后良好,較少發生惡變者,伴發顱內腦膜瘤和神經膠質瘤、周圍神經肉瘤和其他惡性腫瘤者預后不良。本病一般發展緩慢,但青春期或妊娠期可加速發展,惡變發生率約為7%。伴發顱內腦膜瘤和神經膠質瘤、周圍神經肉瘤和其他惡性腫瘤者預后不良。

神經纖維瘤病中醫治療方法

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神經纖維瘤病西醫治療方法

暫無相關信息

[檢查]

神經纖維瘤病應該做哪些檢查?

  1.染色體檢查 常染色體17q、22q異常。基因分析可確定NFⅠ和NFⅡ突變類型。

  2.免疫組化 神經纖維瘤根據其主要細胞類型而有不同的抗原表達。S-100蛋白及4型膠原對神經鞘細胞呈陽性表達,表皮膜抗原對神經衣細胞呈陽性表達,vimentin對成纖維細胞和神經鞘細胞呈陽性表達,神經絲和髓磷脂鹼性蛋白對軸突和髓磷脂鞘呈陽性表達。

  1.X線攝片 可助於了解骨骼受累情況。X線平片可見各種骨骼畸形。骨內的神經纖維瘤在X線片上可顯現長的條紋形態,但X線檢查經常無陽性發現。

  2.椎管造影、CT及MRI等檢查 可發現中樞神經系統腫瘤。CT有助於了解中樞神經受累情況。良性神經纖維瘤為活躍的Ⅱ期病變,核素掃描無吸收增加,如壓迫骨則有中等增加。動脈造影可見輕的新生血管反應,在晚靜脈期可見腫瘤內有無血管區。大血管移位表示腫瘤起源於血管神經束部位壓迫所致。

  3.腦幹聽覺誘發電位對聽神經瘤有較大診斷價值。

[混淆]

神經纖維瘤病容易與哪些疾病混淆?

  1.血管瘤 有壓縮性、色紅或黯黑。

  2.淋巴管瘤 表面常有透明小顆粒突出,且都無皮膚黑色素沉著。

  3.色素斑病 僅發生在皮膚上,無皮下結節及皮下組織增生。

  4.黏液瘤 組織病理上無神經軸及膠原纖維束。

  5.黏液樣型脂肪瘤 病理上可見不同發育階段的脂肪母細胞,核感染,可有瘤巨細胞。無波紋核的長梭形細胞、無神經軸索及膠原纖維束。

  6.豬絛蟲 非典型病例,其發現為皮下多發散在分佈的小結者,須和豬絛蟲囊蚴皮下結節相鑒別。

  7.瀰漫分佈體積較大者,需與海綿狀血管瘤淋巴瘤、神經鞘瘤、象皮腫等鑒別。這些病變的表麵皮膚都較正常,膚色除海綿狀血管瘤可能存在淡藍色的斑塊外均無明顯變化,而神經纖維瘤的表麵皮膚經常有色素沉著而增深。

  8.下肢的神經纖維瘤偶與橡皮腿相混淆,也應于鑒別。