異維A酸

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維A酸膠丸屬於維甲酸藥物,適用於重度痤瘡,尤其適用於結節囊腫型痤瘡,亦可用於毛髮紅糠疹疾病

簡介

藥品名稱

  通用名稱:異維A酸膠丸。   英文名稱:Isotretinoin Capsules。   漢語拼音:Yiwei A Suan Jiaowan。

成分

  本品主要成分為:異維A酸,又稱13-順式維A酸。

異維A酸化學結構式

  化學名稱:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)2順-4反-6反-8反-壬四烯酸。   分子式:C20H28O2。   分子量:300.44。

性狀

  本品為深褐色膠丸,內容物為橙黃色油狀混懸液

適應症

  適用於重度難治性結節性痤瘡(結節性痤瘡,即直徑≥5mm的炎性損害,結節可能化膿出血)。   由於使用異維A酸後有明顯的不良反應,故應在其他常規治療(包括系統性抗生素治療)無效時才能考慮。另外,由於異維A酸可能導致嚴重的出生缺陷,女性患者中僅適用於不準備或不能妊娠者。

規格

  10mg。

用法用量

  本品應在醫生指導下使用。應與食物同服。   口服治療痤瘡的劑量應因人而異,從0.1~1 mg/kg/d不等,一般建議開始劑量為0.5 mg/kg/d,分兩次與食物同時服用。治療2~4周后可根據臨床效果及不良反應酌情調整劑量。6~8周為一療程或遵醫囑(見本詞條【注意事項】)。因未與食物同服可顯著降低藥物吸收,故在上調劑量前應詳細詢問患者服藥時與食物同服的依從性。   尚未確定異維A酸每日一次給葯的安全性,故不推薦每日一次用藥

異維A酸膠丸(藍金口服膠丸)

  停葯后2個月以上,且皮損持續存在或出現重度結節性痤瘡複發,則可考慮進行第二個療程治療。因有經驗顯示,停葯后短期內仍可持續改善癥狀,故如需第二個療程治療,則兩療程之間應間隔8周以上。骨骼發育完全的患者的最佳治療間隔時間尚不清楚。   在任何療程均應採取有效的避孕措施。

不良反應

  以下列出的是異維A酸臨床試驗及上市后監測到的不良反應,部分不良事件與異維A酸治療之間的關係尚不明確。異維A酸的大部分不良反應與維生素A過量的癥狀相似(主要為皮膚黏膜乾燥,如唇、鼻腔和眼等)。

與劑量相關的不良反應

  唇炎和高甘油三酯血症常與劑量呈相關性,臨床試驗報道的多數不良反應為可逆性,停葯后逐漸恢復,但部分在停葯后仍會持續。

全身性損害

  過敏反應(包括脈管炎全身過敏反應)、水腫疲乏淋巴結病、體重下降。

心血管系統

  心悸心動過速血栓形成中風

分泌/代謝系統

  高甘油三脂血症、血糖波動。

消化系統

  炎症性腸病、肝炎胰腺炎牙齦出血牙齦炎結腸炎食管炎/食管潰瘍、迴腸炎、噁心及其他非特異性胃腸道癥狀

血液系統

  貧血血小板減少、中性粒細胞減少症、罕見有粒細胞缺乏症報告

肌肉骨骼系統

  骨質增生、肌腱韌帶鈣化骨骺閉合過早、骨密度降低、肌肉骨骼癥狀(部分為重度)包括背痛肌痛關節痛、一過性胸痛關節炎肌腱炎及其他骨異常,肌酸磷酸激酶升高/罕見橫紋肌溶解的報道等。

神經系統

  良性顱內壓升高(又稱假性腦瘤)、頭昏、困倦、頭痛失眠嗜睡不適神經過敏感覺異常、癲癇發作、中風、暈厥無力

精神系統

  自殺意念、自殺傾向、自殺、抑鬱精神錯亂攻擊行為暴力行為。在抑鬱的相關報告中,部分患者停葯后抑鬱癥狀減輕,但再次用藥後會重新出現抑鬱。

XX系統

  月經紊亂。

呼吸系統

  支氣管痙攣(有或無哮喘史)、呼吸道感染、聲音改變。

皮膚及皮膚附屬器

  痤瘡暴發脫髮(部分患者停葯后持續存在)、瘀斑、唇炎、口乾鼻干皮膚乾燥鼻衄多形性紅斑面部潮紅、皮膚脆性增加多毛症色素沉著色素減退、感染(包括彌散性單純皰疹)、甲營養不良甲溝炎、掌跖脫皮光敏反應、史蒂文斯-約翰遜綜合征毒性表皮壞死松解症瘙癢化膿性肉芽腫皮疹(包括面部紅斑、脂溢性皮炎濕疹)、蕁麻疹、脈管炎(包括韋格納肉芽腫)、傷口愈合延遲。

其他感覺

  聽覺:聽覺損害、耳鳴。   視覺角膜混濁、停葯后可能持續的夜間視力下降、白內障色盲結膜炎眼干眼瞼炎角膜炎視神經炎、畏光視力障礙

泌尿系統

  腎小球腎炎、非特性異性泌尿系統檢查發現。

實驗室檢查

  治療期間出現血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)降低、血清膽固醇升高。鹼性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高紅細胞計數降低、白細胞計數下降(包括嚴重中性粒細胞減少症及罕見的粒細胞缺乏症)、血沉加快、血小板計數升高、血小板減少。尿中出現白細胞、蛋白尿顯微鏡下或肉眼血尿

禁忌與警告

  對本品任何成分過敏者禁用。   本品可致出生缺陷,萬勿妊娠。異維A酸禁止用於妊娠或即將妊娠的婦女。在服用任一劑量異維A酸期間發生妊娠,即使只是短期服用,都有極高的風險導致嚴重出生缺陷。妊娠期間服用該藥物都可能影響胎兒發育,尚無確切的方法用以判斷暴露于異維A酸的胎兒是否受到影響。   服用異維A酸后已證實的出生缺陷包括:面部、眼、耳、顱骨畸形中樞神經系統心血管系統胸腺甲狀旁腺發育異常。已有伴或不伴有其他異常的智商評分低於85分的病例的報道。已有自然流產早產風險增高的報道。已證實的外部缺陷包括:顱骨畸形;耳畸形(如無耳、小耳、外耳道細小或缺失);眼畸形(如小眼畸形);面部畸形齶裂。已證實的內部缺陷包括:中樞神經系統發育異常(如大腦畸形、小腦畸形腦水腫小頭畸形顱神經缺失);心血管發育異常;胸腺發育異常;甲狀旁腺發育異常。部分死亡病例也提前確認存在發育異常。因此,育齡期婦女及其配偶服藥前後三個月內與服藥期間應嚴格避孕。如果女性患者在服藥期間發生了妊娠,應立即停葯並由在XX毒性方面富有經驗的婦產科醫師對其進行進一步評估及咨詢。   由於異維A酸的致畸性,為盡量將胎兒的暴露風險減到最小,異維A酸只能由具有執業醫師資格且具有豐富用藥經驗的專科醫師進行處方使用。   哺乳期婦女、肝腎功能不全、維生素A過量患者禁用。

注意事項

  1. 糖尿病肥胖症、酒精攝入增加及脂代謝異常或家族性脂代謝異常患者慎用。   2. 國外異維A酸原研產品臨床研究顯示,多數重度難治性結節性痤瘡患者在用該葯治療15~20周能完全清除或緩解癥狀,故其推薦療程為15~20周,且說明在15~20周療程結束前,若痤瘡結節總計數的減少已超過70%則可停葯。因患者間存在個體差異,故上述相關信息可作為臨床個體化治療的參考。   3. 尚未對長期使用異維A酸(即使小劑量使用)進行過研究,不推薦長期使用。異維A酸長期使用對於骨流失的影響尚不清楚(詳見本詞條【不良反應】)。   4. 育齡期婦女在服藥前、服藥期間、停葯后應作妊娠試驗。   - 育齡期婦女,在處方本品錢,必須進行兩次確認尿或血清妊娠試驗為陰性(最低敏感濃度25 mIU/mL),第一次測試(篩選檢查)由處方者在確定是否對符合要求的患者使用本品時進行,第二次測試(確證檢查)必須在質控合格的實驗室進行,兩次測試時間間隔不少於19天。   - 月經規律的患者,在開始服用本品前採用2種有效避孕措施1個月,必須在月經期的最初5天內進行第二次妊娠試驗。   - 閉經、月經不規律或使用避孕方法可停止月經來潮的患者,須在開始服用本品前採用2種有效避孕措施1個月並進行第二次妊娠試驗。   - 治療期間每個月都必須進行尿液血清學妊娠試驗以排除妊娠。女性患者每次處方前應每月在質控合格的實驗室進行妊娠試驗檢查。   5. 服藥期間應定期(每周或每2周)進行血糖、血脂肝功能和肌酸磷酸激酶的檢查。   6. 若出現抑鬱、躁動、精神異常或攻擊XX的情況,患者應立即停葯,患者或其家屬與處方醫師及時聯繫。   7. 本葯應避免與四環素類藥物同時服用,如患者出現假性腦瘤(良性顱內壓增高)的癥狀,如視神經XX水腫、頭痛、噁心、嘔吐視力模糊,應立即停葯,並進行視神經檢查,必要時交神經科專家作進一步診斷治療。   8. 可能患骨質疏鬆的患者(如老年人或既往有骨質疏鬆、骨軟化及其他骨代謝異常患者)應謹慎使用。伴有神經性厭食症及在合併使用其它可導致藥物性骨質疏鬆、骨軟化和/或影響維生素D代謝藥物的患者也應注意。   9. 輕度不良反應可不必停葯,或減量使用;如出現以下重度不良反應,應立即停葯,並去醫院由醫師作相應處理,包括:甘油三酯血症不能控制至可接受水平、胰腺炎、嚴重皮膚不良反應(如:史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解症)、耳鳴、聽力損害、肝酶持續增加、不降或懷疑發生肝炎、腹痛、直腸出血或嚴重腹瀉、視力困難、嚴重過敏反應等。   10. 本品應避免與含維生素A的維生素補充製劑同時使用。   11. 避免在陽光及紫外線下長時間照XX。   12. 用藥期間及停葯后三月內不得獻血。   13. 治療初期痤瘡癥狀或許有短暫性加重現象,若無其他異常情況,可在嚴密觀察下繼續用藥,不宜同時服用其他角質分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡葯。   14. 必要時可用溫和的外用藥作輔助XX。   15. 本品應由具有執業醫師資格且具有豐富臨床經驗的醫生處方使用。

各類人群用藥

孕婦及哺乳期婦女用藥

  育齡期婦女及其配偶服藥期間與服藥前後三個月內應嚴格避孕,萬勿妊娠。尚不知異維A酸是否通過乳汁排泄,鑒於該葯的潛在不良反應,哺乳期婦女嚴禁使用異維A酸製劑。

兒童用藥

  尚未對12歲以下兒童使用異維A酸進行過研究。藥物過量可發生骨結構的改變,包括兒童骨骺盤早熟融合。在對12~17歲重度難治性結節性痤瘡兒童患者,尤其當已知其合併有代謝或骨骼方面疾病時,使用異維A酸治療時應慎重。   在異維A酸的臨床研究中,兒童患者中除背痛、關節痛及肌痛發生率較成人增高外,其他不良反應與成人患者相當。

老年用藥

  臨床研究中尚未納入足夠數量65歲以上受試者以確定其藥物反應與較年輕受試者是否一致。雖然臨床使用中尚未發現老年患者用藥與其他人群之間存在差異,考慮年齡因素影響,預計老年患者在使用異維A酸治療時風險XX。

藥物相互作用

  1. 四環素:異維A酸與四環素類藥物合用,可導致「假性腦瘤」產生而引起良性顱內壓升高,臨床表現為伴有頭痛的高血壓眩暈視覺障礙。   2. 維生素A:異維A酸與維生素A同時使用,可能增加異維A酸的毒性,且可出現與維生素A超劑量時相似的癥狀。   3. 卡馬西平:異維A酸與卡馬西平(Carbamazepine)同時使用,可導致卡馬西平的血葯濃度下降,與華法林(Warfarin)同時使用,可增強華法林的治療效果,和甲氨喋林(MTX)同時使用,可因MTX的血葯濃度增加而增加對肝髒的損害。   4. 小劑量孕酮製劑(不含雌激素的小劑量口服避孕藥):在異維A酸的治療過程中,小劑量孕酮製劑不是適宜的避孕方法,儘管其他激素避孕藥效果更好,但仍有使用外用、肌注、植入、XX激素避孕等方法導致懷孕的報道。且單用一種避孕方法的患者懷孕率更高。合用異維A酸是否影響激素的避孕效果尚不清楚。因此強烈建議使用異維A酸的育齡婦女同時使用兩種以上的有效避孕方法,且至少其中一種為主要推薦的避孕方式。   5. 炔諾酮/乙烯雌二醇:一項研究中31名未絕經的重度難治性結節性痤瘡女性患者,在服用1 mg/kg/d異維A酸治療的同時口服OrthoNovum®片避孕,乙烯雌二醇、炔諾酮的葯代動力學血漿中孕酮、卵泡刺激素、促黃體激素水平並未發生有臨床意義的改變。   6. 聖約翰草:異維A酸的使用與部分病例發生抑鬱有相關性。應告誡患者不要擅自使用草藥聖約翰草進行治療,因有研究顯示聖約翰草與性激素類避孕藥同服可發生相互作用,有關於在使用聖約翰草時服用避孕藥卻懷疑的報道。   7. 苯妥英:對7名健康受試者進行的研究顯示,異維A酸並不會改變苯妥英的葯動學,該結果與體外試驗結果一致。體外試驗發現,無論異維A酸還是它的代謝產物,都不會誘導或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致軟骨病,但尚無正式的臨床試驗評價異維A酸與苯妥英在骨質流失方面是否有相互作用,故二者合用時應謹慎。   8. 系統皮質激素:已知系統應用皮質激素可導致骨質疏鬆。但尚無正式的臨床試驗研究異維A酸與系統性皮質激素在骨質流失方面是否有相互作用,故二者合用時應謹慎。

藥物過量

  過量服用可出現嘔吐、面部發紅、唇乾裂、腹痛、頭痛、頭昏及共濟失調,這些癥狀能迅速消失而沒有明顯的后遺影響。

藥理毒理

藥理作用

  本葯的作用機制尚未完全清楚。用於治療痤瘡時具有縮小皮脂組織,抑制皮脂腺活性,減少皮脂分泌,減輕上皮細胞角化及毛囊皮脂腺口的角質栓塞,並抑制痤瘡丙酸桿菌數的生長繁殖。近來研究還表明本葯可調控與痤瘡發病機制有關的炎症免疫介質以及選擇性地結合維A酸核受體而發揮治療作用

毒理研究

  遺傳毒性:兩個實驗室進行了Ames試驗,結果其中一個為陰性,另一個使用S.typhimurium TA100菌株標記檢測代謝產物活性時為弱陽性(少於基底的1.6倍)。未見劑量相關性,且使用其他菌株檢測的結果均為陰性。此外,其他的一系列遺傳毒性的研究(中國倉鼠細胞研究小鼠微核試驗、S.cerevisiae D7系列菌株、人類淋巴細胞的體外斷裂研究、計劃外的DNA合成研究)均為陰性。   XX毒性:大鼠口服異維A酸2、8或32 mg/kg/d(換算為標準體表面積后,分別為臨床推薦劑量1.0 mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍),未見XX功能、XX力、XX率、妊娠及分娩的變化。但已有試驗表明本品有嚴重致畸作用(見本詞條【禁忌與警告】)。狗使用異維A酸20或60 mg/kg/d(以體表面積計,為臨床推薦劑量1.0 mg/kg/d的10和30倍)約30周后,可見雙XX萎縮。另在進行了顯微鏡檢的樣本中均可發現明顯的XX生成抑制現象,但仍有部分正常XX存在,所有檢查均未見完全性的生精小管萎縮。   致癌性:雄性及雌性Fischer344鼠口服異維A酸8或32 mg/kg/d(以體表面積計,為臨床推薦劑量1.0 mg/kg/d的1.3或5.3倍)長達18個月以上,與空白對照組相比,嗜鉻細胞瘤的發生率與劑量呈相關性。高劑量組的腎上腺增生髮生率在兩性別也明顯增高。嗜鉻細胞瘤在雄性Fischer344鼠中發生率相對較高,這種腫瘤人體的相關性尚不明確。

葯代動力學

吸收

  由於其高度的親脂性,異維A酸與高脂餐同服時吸收增加。一項交叉性研究中,74名健康成年受試者分別在禁食及進餐條件下單次口服80 mg異維A酸(40 mg膠囊2粒),標準化高脂飲食后服用異維A酸的Cmax及AUC均較禁食時增加兩倍以上(見表1),但消除半衰期為發生變化,這一現象提示食物能增加異維A酸的生物利用度但並不改變它的分佈。進食時達峰時間(Tmax)延長,可能與更長的吸收時相有關。因此,異維A酸膠囊應與食物同服。臨床研究顯示異維A酸在結節性痤瘡患者與皮膚正常的健康受試者之間的葯代動力學沒有差異。   表1 異維A酸的葯代參數 [均數(%cv),N=74]   
異維A酸膠囊
40 mg/粒,服用2粒
AUC0-∞
(ng·h/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(h)
T1/2
(h)
進餐*10004(22%)862(22%)5.3(77%)21(39%)
禁食3703(46%)301(63%)3.2(56%)21(30%)
*服用標準化的高脂餐

分佈

  異維A酸與血清白蛋白的結合率達99.9%以上,其中主要與白蛋白結合。

代謝

  口服異維A酸后,人體血漿中至少檢測出三種代謝產物:4-氧-異維A酸、維A酸及4-氧-維A酸。維A酸與13-順-維A酸(異維A酸)為幾何異構體並可進行可逆性的相互轉化。服用其中的一種異構體可引起另一種含量的增加。異維A酸也可不可逆地氧化為4-氧-異維A酸,其幾何異構體為4-氧-維A酸。   74名健康成年受試者單次口服80 mg異維A酸后,進食條件下服藥較禁食時血漿中所有的代謝產物異構體的量均有所增加。   所有的這些代謝產物在一些體外模型中顯示出較母體異維A酸更強的維生素A樣活性,但這些模型的臨床意義尚不清楚。成年囊腫性痤瘡患者多次口服異維A酸后,進食及禁食條件下達到穩態時4-氧-異維A酸的濃度約為異維A酸的3.4倍。   體外研究顯示,異維A酸的代謝產物中主要包括的P450異構體為2C8、2C9、3A4及2B6。異維A酸及其代謝產物進一步代謝為軛合物,隨糞便及尿液排泄。

排泄

  口服14C標記的異維A酸混懸液80 mg后,14C的活性在血中90小時衰減一半。異維A酸的代謝產物及代謝終產物(軛合物)以相對均等的量從尿液及糞便中排泄(占總量65%~83%)。74名健康成年受試者進食條件下單次口服80 mg異維A酸后,異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期(t1/2)分別為21.0 ± 8.2 h及24.0 ± 5.3 h。囊腫性痤瘡患者單次及多次用藥后,異維A酸的累積比範圍為0.90~5.43。

兒童

  38名兒童患者(12~15歲)及19名成人患者(≥18歲)單次和多次服用異維A酸治療重度難治性結節性痤瘡,對異維A酸的葯動學研究顯示,兩個年齡組中,主要的代謝產物均為4-氧-異維A酸,也存在維A酸及4-氧-維A酸。兒童患者單次和多次服用標準劑量的異維A酸后的葯動學參數見表2。異維A酸在兒童與成人患者間的葯代參數無統計學差異。   表2 12~15歲兒童單次和多次服藥后異維A酸的葯動學參數 [均數(±SD),N=38*]   
參數異維A酸膠囊(單劑量異維A酸膠囊(穩態)
Cmax(ng/mL)573.25(278.79)731.98(361.86)
AUC0-12(ng·h/mL)3033.37(1394.17)5082.00(2184.23)
AUC0-24(ng·h/mL)6003.81(2885.67)-
Tmax(h)?6.00(1.00-24.60)4.00(0-12.00)
Cssmin(ng/mL)-352.32(184.44)
T1/2(h)-15.69(5.12)
CL/F(L/h)-17.96(6.27)
*表中單次及多次服藥后的數據出自進食非標準餐后的測定,與前表1中使用的標準高脂餐后數據不具有可比性。   ?均值(範圍)。   12~15歲兒童患者中異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期分別為15.7 ± 5.1 h及23.1 ± 5.7 h。異維A酸累積比為0.46~3.65。

鑒別

  取本品內容物,加酸性異丙醇溶液(取0.1 mol/L鹽酸溶液1 mL,加異丙醇至1000 mL)製成每1 mL中含4 μg的溶液,照分光光度法測定,在354 nm ± 2 nm波長處有最大吸收。

檢查

  含量均勻度,避光操作。取本品1粒,用剪刀小心刺穿頂部,將內容物擠至50 mL量瓶中,剪開膠殼,置25 l小燒杯中,用二氯甲烷10 mL分次將剪刀及膠殼上的內容物洗凈。洗液合併于50 mL量瓶中,振搖使內容物溶解均勻,再加異辛烷稀釋至刻度,搖勻,精密量取1 mL,置另一50 mL量瓶中,用異辛烷稀釋至刻度,搖勻,另取含量測定項下的對照品溶液。照分光光度法,在354 nm ± 2 nm的波長處分別測定吸收度,計算,應符合規定。其他應符合膠囊劑項下有關的各項規定。

含量測定

  避光操作。取本品20粒的內容物,混合均勻,精密稱出適量(約相當於異維A酸10 mg),置50 mL量瓶中,加二氯甲烷5 mL,振搖使溶解,加異辛烷稀釋至刻度,搖勻,精密量取1 mL,置另一50 mL量瓶中,加異辛烷稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法在361 nm ± 2 nm的波長處測定吸收度;另精密稱取異維A酸對照品(以乾燥品計),同法測定計算即得。

葯監局建議

  異維A酸膠丸是治療痤瘡的有效藥品,但其可能帶來的嚴重不良反應不容忽視。建議醫師詳細了解異維A酸的禁忌症、不良反應、注意事項、相互作用等安全性信息,在處方異維A酸前詳細詢問患者的過敏史疾患史(如肝酶升高、血脂升高、血糖升高、血小板下降、肝損害)聯合用藥情況等,與患者溝通藥品的潛在風險信息,權衡用藥利弊。   異維A酸膠丸為處方葯,建議患者在醫生的指導下使用,不要超劑量或療程用藥。用藥過程中,注意觀察不良反應的發生情況,尤其是皮膚反應和血糖狀態的變化,一旦出現嚴重不良反應,應立即停葯並就診。   建議藥品生產企業進一步完善產品說明書標籤中的風險提示信息,並將這些信息有效地傳遞給醫務人員和患者。加強不良反應監測工作,採取有效的風險管理措施以最大限度減少不良反應的發生。