變態反應

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變態反應也叫超敏反應,是指機體對某些抗原初次應答后,再次接受相同抗原刺激時,發生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。人們日常遇到的皮膚過敏,皮膚騷癢、紅腫,就是一種變態反應

概述

  若機體已被某種寄生蟲抗原致敏,當再次接觸相同抗原時則二次免疫應答增強,或長期受染,早期過去后的機體反應相似於二次免疫應答反應。因免疫應答過強而導致組織損傷(免疫病理變化),即稱為變態反應(allergy),或超敏反應(hypersensitivityreaction)。1963年起Gell與Coombs按變態反應發生髮展的近代知識,首先提出四型分型法,即Ⅰ型——速髮型(immediat type),Ⅱ型——細胞毒型(cytotoxic type)/細胞溶解型,Ⅲ型——免疫複合物型(immunecomplex type),以上3型均由抗體介導;而Ⅳ型——遲髮型(delayedtype)或細胞介導型(cellmediated type),由細胞因子所介導。

發生條件

  變態反應的發生需要具備兩個主要條件:   一是容易發生變態反應的特應性體質,這是先天遺傳決定的,並可傳給下代,其機率遵循遺傳法則;   二是與抗原的接觸,有特應性體質的人與抗原首次接觸時即可被致敏,但不產生臨床反應,被致敏的機體再次接觸同一抗原時,就可發生反應,其時間不定,快者可在再次接觸后數秒鐘內發生,慢者需數天甚至數月的時間。

特點和常見病

  變態反應的是伴有炎症反應和組織損傷。   2005年,在世界首個過敏性疾病日,世界變態反應組織公布對30個國家進行流行病調查結果顯示:在這些國家的12億總人口中,22%(2億5 千萬人)患有免疫球蛋白E(IgE)介導的過敏性疾病,如過敏性鼻炎哮喘結膜炎濕疹食物過敏藥物過敏和嚴重過敏反應等。

流行病學

  在西方國家,過敏性鼻炎和哮喘的患病率近40年內迅速增加,歐洲普通人群過敏性疾病的流行病調查開始於上世紀初,其患病率在20 年代低於1%,工業革命以後從50年代至80年代逐漸上升,80年代以後戲劇性上升。瑞士過敏性鼻

變態反應

炎的發病率1926年為0.82%,1958年為 4.8%,1985年9.6%,1995年躍升為14.2%。美國一項依據皮膚試驗的調查顯示:大約4000~5000萬人有過敏問題,其中3950萬人患有季節性過敏性鼻炎。據世界衛生組織(WHO)估計,全球約有1億5千萬人患有哮喘,其中50%以上的成人及至少80%的兒童患者均由過敏因素誘發,每年有180000多人死於哮喘。    食物過敏、濕疹和藥物過敏的患病率近年也明顯升高,美國有30 0萬人對花生堅果過敏,6歲以下兒童食物過敏的患病率為4%,成人為1%~2%。食物過敏已成為嚴重過敏反應和過敏性休克的主要原因。特應性皮炎在歐美國家和亞太發達地區的嬰幼兒和兒童中很常見,其發病率已從60年代的3%上升為90年代的10%。急性蕁麻疹影響10 %~20%美國人的生活,其中50%的癥狀持續6個月以上。美國藥物過敏占全部藥物不良反應的10%,青黴素是最常見的致敏原因,每年有400人因青黴素過敏性休克而死亡。    過敏性疾病患病率的迅速增高,已達到某種流行病的程度。這與長期的、持續的環境因素生活方式的改變有關。西方學者發現,過敏性疾病的發病在發達國家和地區高於發展中國家,城市高於鄉村,污染地區高於非污染地區;在發展中國家,則與採用城市化的「西方」 生活方式相關,農民的孩子較其他孩子較少患過敏性疾病;在城市,父母是高薪階層或專業人士的子女較低薪階層的子女更容易罹患過敏性疾病。東西德統一之前,西德過敏性疾病的發病率明顯高於東德,但在統一多年後的今天,過敏性疾病的發病情況已沒有區別。[1]

分類

Ⅰ型變態反應

  即速髮型(Ⅰ型變態反應),又稱過敏反應,是臨床最常見的一種,其特點是:由IgE介導,肥大細胞嗜鹼粒細胞效應細胞以釋放生物活性介質的方式參與反應;發生快,消退亦快;常表現為生理功能紊亂,而無嚴重的組織損傷;有明顯的個體差異和遺傳傾向。   過敏原XX機體后,誘導B細胞產生IgE抗體。IgE與靶細胞有高度的親和力,牢固吸附在肥大細胞、嗜鹼粒細胞表面。當相同

Ⅰ型變態反應示意圖

的抗原再次XX致敏的機體,與IgE抗體結合,就會引發細胞膜的一系列生物化學反應,啟動兩個平行發生的過程:脫顆粒合成新的介質。①肥大細胞與嗜鹼粒細胞產生脫顆粒變化,從顆粒中釋放出許多活性介質,如組胺、蛋白水解酶肝素趨化因子等;②同時細胞膜磷脂降解,釋放出花生四烯酸。它以兩條途徑代謝,分別合成攝護腺素血栓素A2;和白細胞三烯(LTs)、血小板活化因子(PAF)。各種介質隨血流散布至全身,作用於皮膚、粘膜呼吸道等效應器官,引起小血管毛細血管擴張,毛細血管通透性增加,平滑肌收縮,腺體分泌增加,嗜酸粒細胞增多、浸潤,可引起皮膚粘膜過敏症(蕁麻疹、濕疹、血管神經性水腫),呼吸道過敏反應(過敏性鼻炎、支氣管哮喘喉頭水腫),消化道過敏症(食物過敏性胃腸炎),全身過敏症(過敏性休克),小結:由於IgE多由粘膜分泌,所以I型多引起粘膜反應。

Ⅱ型變態反應

  即細胞毒型(Ⅱ型變態反應),抗體(多屬IgG、少數為IgM、IgA)首先同細胞本身抗原成分或吸附於膜表面成分相結合,然後通過四種不同的途徑殺傷靶細胞

Ⅱ型變態反應示意圖

。   (1)抗體和補體介導的細胞溶解:IgG/IgM類抗體同靶細胞上的抗原特異性結合后,經過經典途徑激活補體系統,最後形成膜攻擊單位,引起膜損傷,從而靶細胞溶解死亡。   (2)炎症細胞的募集和活化:補體活化產生的過敏毒素C3a、C5a對中性粒細胞單核細胞具有趨化作用。這兩類細胞的表面有IgG Fc受體,故IgG與之結合併激活它們,活化的中性粒細胞和單核細胞產生水解酶和細胞因子等從而引起細胞或組織損傷。   (3)免疫調理作用:與靶細胞表面抗原結合的IgG抗體Fc片段同巨噬細胞表面的Fc受體結合,以及C3b促進巨噬細胞對靶細胞的吞噬作用。   (4)抗體依賴細胞介導的細胞毒作用:靶細胞表面所結合的抗體的Fc段與NK細胞、中性粒細胞、單核—巨噬細胞上的Fc受體結合,使它們活化,發揮細胞外非吞噬殺傷作用,使靶細胞破壞。

Ⅲ型變態反應

  即免疫複合物型(Ⅲ型變態反應),又稱血管炎型超敏反應。其主要特點是:遊離抗原與相應抗體結合形成免疫複合物(IC),若IC不能被及時清除,即可在局部沉積,通過激活補體,並在血小板、中性粒細胞及其他細胞參與下,引發一系列連鎖反應而致組織損傷。   在免疫應答過程中,抗原抗體複合物的形成是一種常見

(Ⅲ型變態反應發生機理

現象,但大多數可被機體的免疫系統清除。如果因為某些因素造成大量複合物沉積在組織中,則引起組織損傷和出現相關的免疫複合物病。   免疫複合物沉積的影響因素有如下幾個:   (1)循環免疫複合物的大小:這是一個主要因素,一般來講分子量為約1000kD沉降係數為8.5—19S的中等大小的可溶性免疫複合物易沉積在組織中。   (2)機體清除免疫複合物的能力:它同免疫複合物在組織中的沉積程度呈反比。   (3)抗原和抗體的理化性質:複合物中的抗原如帶正電荷,那麼這種複合物就很容易與腎小球基底膜上帶負電荷的成分相結合,因而沉積在基底膜上。   (4)解剖血流動力學因素:對於決定複合物的沉積位置是重要的。腎小球和滑膜中的毛細血管是在高流體靜壓下通過毛細血管壁而超過濾的,因此它們成為複合物最常沉積的部位之一。   (5)炎症介質的作用:活性介質使血管通透性增加,增加了複合物在血管壁的沉積。   (6)抗原抗體的相對比例:抗體過剩或輕度抗原過剩的複合物迅速沉積在抗原XX的局部。   常見的Ⅲ型變態反應疾病有:Arthus反應、一次血清病、鏈球菌感染腎小球腎炎等。

Ⅳ型變態反應

  即遲髮型(Ⅳ型變態反應),與上述由特異性抗體介導的三型變態反應不同,Ⅳ型是由特異性致敏效應T細胞介導的。此型反應局部炎症變化出現緩慢,接觸抗原24—48h后才出現高峰反應,故稱遲髮型變態反應。機體初次接觸抗原后,T細胞轉化為致敏淋巴細胞,使機體處於過敏狀態。當相同抗原再次XX時,致敏T細胞識別抗原,出現分化增殖,並釋放出許多淋巴因子吸引、聚集並形成以單核細胞浸潤為主的炎症反應,甚至引起組織壞死。 常見Ⅳ型變態反應有:接觸性皮炎移植排斥反應、多種細菌病毒(如結核桿菌、麻

巨噬細胞

疹病毒)感染過程中出現的Ⅳ型變態反應等。   在寄生蟲方面,利什曼原蟲引起的皮膚結節,有明顯的細胞反應和肉芽腫形成。血吸蟲排出的蟲卵隨血液流入肝臟,毛蚴成熟分泌可溶性抗原,經卵殼微孔釋出,使淋巴細胞致敏,當再接觸抗原時,致敏的T淋巴細胞放出淋巴毒素(LT),巨噬細胞移動抑制因子((MIF),嗜酸粒細胞趨化因子(ECF-A),因此在蟲卵周圍出現以淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞浸潤為主的肉芽腫。在寄生蟲感染中,有的寄生蟲病可同存在多型變態反應,病理後果是多種免疫病理機制的複合效應,甚為複雜多變。如前已述及,血吸蟲感染時引起的尾蚴性皮炎(屬I型和IV型變態反應)、對童蟲殺傷的ADCC作用(屬Ⅱ型變態反應)、血吸蟲性腎小球腎炎(屬Ⅲ型變態反應)以及血吸蟲蟲卵性肉芽腫(屬IV型變態反應)。又如由昆蟲引起的變態反應,主要是速髮型和遲髮型,部分是免疫複合物型。當昆蟲叮咬時它的分泌物、排泄物以及毒毛等(過敏原)侵入人體而誘發局部的和全身的變態反應現象。

鑒別

疥蟎

  疥蟎在進食的吸吮過程中,向皮膚內分泌唾液,其唾液中或者用來叮咬的口器中含有的抗原誘發免疫應答。   Ⅰ型變態反應:疥蟎在皮膚上掘隧道時抗原即被導入,這些抗原通過表皮向下擴散;針對疥蟎特異性抗原的IgE循環,滲入真皮,其Fc段接觸肥大細胞的Fc受體;當疥蟎抗原同肥大細胞表面的特異性IgE相遇並互相作用,導致脫顆粒,引起血管擴張和血漿漏出。IgE或I型反應可能參與疥瘡的發病機制

疥蟎

,其證據有:①患者的IgE水平升高;②經有效的治療后IgE即下降;③皮內注XX成熟雌疥蟎浸出物可使以前患過疥瘡者發生風團反應,而健康志願者則否;④該反應可通過一種血清因子而被動轉移;⑤結痂性疥瘡血清在體外可致組胺的釋放和嗜鹼粒細胞的脫顆粒;⑥結痂性疥瘡血清IgE明顯升高;⑦用粗製疥蟎抗原進行放XX免疫吸附試驗顯示血清中抗原特異性IgE升高;⑧針對疥蟎的IgE抗體能與一種普通的屋塵蟎(dermatophagoidespteronssinus)的抗原發生交叉反應。   Ⅱ型變態反應:由IgG或IgM結合抗原而產生。常由補體及吞噬細胞介導。當補體存在時,正常人血清能否直接殺傷疥蟎,尚無關鍵性研究來證實。某些疥瘡患者血清IgG與IgM升高,但與皮損範圍、嚴重程度或病期並不相關。然而,在有效的治療后可下降。這些高水平的IgG和IgM是抗原特異性的,還是非特異性的,抑或是否與伴發的膿皮性細菌感染有關,還不清楚。有時患者血清IgA下降,治療后即升高,其降低的原因不明。   補體C3、C4一般正常,但並不意味著補體不被激活。直接免疫熒光檢查發現患部皮膚的表皮真皮連接處有IgM和C3沉積,提示來自疥蟎的抗原向下彌散,來自真皮血管的抗體向上彌散,二者發生反應。然而,IgM和C3的沉積也可見於其它許多不同原因的炎症性皮膚病。因此,關於疥瘡表皮真皮連接處免疫反應物的意義僅屬推測性的,沉積有可能繼發於炎症。   Ⅲ型變態反應:在預先致敏的宿主,皮內注XX抗原可以實驗性誘發Arthus反應。疥瘡患者可能有針對疥蟎各種抗原的IgG或IgM抗體。如通過搔抓或其它機制抗原XX真皮,而同時宿主有適量IgG和IgM抗體的話,那麼在理論上則可能發生局部Arthus反應。循環免疫複合物沉積于皮膚小靜脈也能引起血管炎。這些複合物激活補體導致吞噬細胞浸潤血管壁,從而引起血管壞死。   在治療前後的結痂性疥瘡與普通疥瘡患者血清中已發現由疥蟎抗原及抗體組成的免疫複合物。複合物中抗原的性質尚不明確,疥瘡感染可引起全身性皮膚血管炎,活檢標本已發現血管炎伴有血管壁壞死。疥瘡的丘疹、結節和隧道處的血管壁可有C3、IgM及IgA沉積。在成熟或未成熟疥蟎附近可發生表皮壞死。雖然丘疹發生的潰爛多數是由於搔抓所引起的,但有些可能是由於局部Arthus反應及伴發的壞死性炎症所致。   Ⅳ型變態反應:Mellanby將疥蟎接種于健康的志願者。第一個月,受試者無癥狀,搔癢性

淋巴細胞

丘疹往往在初次接種后一個月或更長時間才出現;第二次接種時,癥狀及體征迅速出現,沒有初次接種那樣長的潛伏時間,這提示疥瘡的癥狀及體征是免疫應答導致的,屬典型的由T淋巴細胞介導的遲發性超敏反應。疥瘡是由人疥蟎感染皮膚導致的,在缺乏免疫反應時,疥蟎本身導致的癥狀極少。當機體對其產生免疫應答時,患者出現丘疹、風團、結節及結痂性丘疹,這些損害是機體對疥蟎抗原發生遲發性超敏反應的結果。紅斑、風團及極少發生的血管炎可能是由IgE或(和)IgM及IgG參與的體液免疫所致。

阿米巴

  溶組織內阿米巴(Entamoebahistolytica)(以下簡稱阿米巴)它可引起腸阿米巴病或腸外阿米巴病(主要是阿米巴肝膿腫)。在阿米巴肝膿腫(amoebicliverabscess,ALA))時細胞免疫抗阿米巴的機制簡述如下。有人指出,細胞免疫在肝腸之間構成一個免疫學屏障(immunologicalbarrier),如果這種屏障破壞,則可導致ALA的發生。那麼這種屏障是如何發揮作用的呢?很多資料表明巨噬細胞、淋巴細胞在這種屏障中發揮著重要的作用。Chugh(1985)和Saxena(1966)觀察到單個核細胞(mononuclearcell,MNC)及腹腔巨噬細胞與滋養體之間有直接接觸。效應細胞先是連接到滋養體上,然後又從死亡的滋養體遊走開來,證明殺阿米巴滋養體的為ADCC,且一個效應細胞能殺傷多個靶細胞。ADCC不需要補體的參與,但需要低濃度的抗體共同作用。抗體通過Fc段連接到效應細胞上,再經Fab段與靶細胞連接,這樣可把大量的效應細胞連接到滋養體上,通常是完全包繞滋養體,從而使滋養體變形、解體,然後,效應細胞又可在抗體參與下殺傷其它滋養體。Chadee等(1985)用感染阿米巴的沙鼠的腹腔巨噬細胞及淋巴細胞(來源於腸系膜淋巴結)進行體外研究,也證明效應細胞對滋養體的殺傷系ADCC。參與阿米巴滋養體的ADCC的效應細胞,文獻報告最多的是巨噬細胞,其次是淋巴細胞、細胞毒T細胞和K細胞,而Chugh認為是單核細胞。參與的抗體為IgG。Saxena用2—巰基乙醇處理脈鼠抗阿米巴血清(破壞IgM),對效應細胞抗阿米巴的能力無影響。純化的IgM不能引起ADCC,故認為參與的抗體為IgG。同時,在實驗中,經SephadexG—200過柱的阿米巴抗原中,用其組分I免疫動物(MW650000)所產生的免疫血清,IgG滴度最高。

隱孢子蟲

  感染人類引起隱孢于蟲病的病原為微小隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)。隱孢子蟲抗原主要分卵囊壁抗原和子孢子抗原,目前隱孢子蟲病的免疫機制尚不清楚。多數學者認為以細胞免疫為主。不少資料表明,凡是細胞免疫功能正常的隱孢子蟲病人一般都表現為急性自限性腹瀉,而細胞免疫功能受損者則為慢性持續性腹瀉。摘除胸腺而缺乏T淋巴細胞的小鼠,經實驗感染隱孢子蟲后不能消除卵囊,而胸腺機能正常的小鼠則表現為一過性感染。Moon發現乳源性抗隱孢子蟲IgG、IgM不能保護小鼠抵抗隱孢子蟲感染,因而被認為隱孢子蟲病的免疫主要依賴細胞而非抗體。但也有持不同意見者,Chrisp用豚鼠動物模型,發現成鼠、幼鼠口服接種隱抱子蟲卵囊后同樣易感,併產生特異性體液免疫,已產生體液免疫的豚鼠再接種隱孢子蟲卵囊,不發生再感染。Riggs認為免疫血清對識別及中和子抱子抗原具有一定作用。Laxer通過檢測兒童血清、糞便十二指腸液中的特異性隱孢子蟲IgA、IgM、IgG抗體,並以遲髮型皮膚過敏反應檢測細胞免疫功能,得出的結論為隱孢子蟲病的免疫機制可能為抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)。

分型免疫成分損傷機制寄生蟲感染舉例

  ⅠIgE肥大細胞,嗜鹼性粒細胞及其介質血吸蟲尾蚴蚴性皮炎,熱帶肺嗜酸性粒細胞增多症,包蟲囊XX所致的休克。   ⅡIgM,IgG補體活化,白細胞趨化、活化,NK細胞作用瘧疾三日瘧)的貧血,恰加斯病心肌炎。   ⅢCAg補體活化,白細胞趨化、活化瘧疾(三日瘧)腎病綜合征,急性血吸蟲病。   IVCD8+T細胞CD4+T細胞直接致靶細胞溶解,活化吞噬細胞、細胞因子釋放導致炎症皮膚利什曼病血吸蟲尾蚴性皮炎肝硬化絲蟲象皮腫

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