環磷酰胺

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本品在體外無抗腫瘤活性,XX體內后先在肝臟中經微粒功能氧化酶轉化成醛磷酰胺,而醛酰胺不穩定,在腫瘤細胞內分解成酰胺氮芥丙烯醛,酰胺氮芥對腫瘤細胞有細胞毒作用。環磷酰胺是雙功能烷化劑細胞周期非特異性藥物,可干擾DNA及RNA功能,尤以對前者的影響更大,它與DNA發生交叉聯結,抑制DNA合成,對S期作用最明顯。

基本信息

簡介

  環磷酰胺的詳細說明:   Cyclophosphamide (Cytoxan, Endoxan, CTX)   分子式(Formula): C7H15Cl2N2O2P   分子量(Molecular Weight): 261.09   CAS No.: 50-18-0   分子結構:

別名

  環磷氮芥、癌得散癌得星安道生、CPM

性狀

癌細胞

  白色結晶或結晶性粉末(失去結晶水即液化),在室溫中穩定。溶於水,但溶解度不大。水溶液不穩定,故應在溶解后短期內使用。易溶於乙醇

用途

  該品為最常用的烷化劑類抗腫瘤葯,XX體內后,在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺(或稱磷酰胺氮芥),而對腫瘤細胞產生細胞毒作用,此外本品還具有顯著免疫作用。   臨床用於惡性淋巴多發性骨髓白血病乳腺癌卵巢癌、XX癌、攝護腺癌結腸癌支氣管癌肺癌等,有一定療效。也可用於類風濕關節炎兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病治療

藥物分析

  方法名稱: 環磷酰胺原料葯

環磷酰胺

  -高效液相色譜法   應用範圍: 本方法採用高效液相色譜法測定環磷酰胺原料葯中環磷酰胺的含量。   本方法適用於環磷酰胺原料葯。   方法原理: 供試品加入內標溶液后經流動相定量稀釋,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長195nm處檢測環磷酰胺的峰面積,計算出其含量。   試劑: 1. 乙腈   2. 乙醇   3. 對羥基苯甲酸乙酯   儀器設備: 1.儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按環磷酰胺峰計算應不低於2000。   1.3 紫外吸收檢測器   2.色譜條件   2.1 流動相:乙腈 水=36 65   2.2 檢測波長:195nm   2.3 柱溫:室溫   試樣製備: 1.內標溶液的製備   精密稱取對羥基苯甲酸乙酯36mg,置200mL量瓶中,加乙醇2mL使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,即為內標溶液。   2.對照品溶液的製備   精密稱取環磷酰胺對照品約25mg,置50mL量瓶中,加內標溶液5mL,用流動相稀釋至刻度,搖勻,即為對照品溶液。   3.供試品溶液的製備   精密稱取供試品約25mg,置50mL量瓶中,加內標溶液5mL,用流動相稀釋至刻度,搖勻,即為供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟: 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長195nm處測定環磷酰胺(C7H15Cl2N2O2P)的峰面積,計算出其含量。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005版,二部,p.308。

藥理毒理

  該品在體外無抗腫瘤活性,XX體內后先在肝臟中經微粒體功能氧化酶轉化成醛磷酰胺,而醛酰胺不穩定,在腫瘤細胞內分解成酰胺氮芥及丙烯醛,酰胺氮芥對腫瘤細胞有細胞毒作用。環磷酰胺是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物,可干擾DNA及RNA功能,尤以對前者的影響更大,它與DNA發生交叉聯結,抑制DNA合成,對S期作用最明顯。

劑量與用法

孕婦

  口服抗癌用,0.1g~0.2g/日,療程量10g~15g。抑制免疫用,50mg~150mg/日,分2次服,連用4~6周。靜注,4mg/kg,1次/日,可用到總劑量8g~10g。目前多提倡中等劑量間歇給葯,0.6g~1g/次,每5~7日1次,療程和用量同上,亦可1次大劑量給予20mg~40mg/kg,間隔3~4周再用。

副作用

  1 骨髓抑制,主要為白細胞減少。   2 泌XX癥狀主要來自化學性膀胱炎,如尿頻尿急、膀胱尿感強烈、血尿,甚至排尿困難。應多飲水,增加尿量減輕癥狀。   3 消化系統癥狀有噁心嘔吐厭食,靜注或口服均可發生,靜注大量后3~4小時即可出現。   4 常見的皮膚癥狀有脫髮,但停葯后可再生細小新發。   5 長期應用,男性可致XX萎縮及XX缺乏;婦女可致閉經、卵巢纖維化或致畸胎。孕婦慎用。   6 偶可影響肝功能,出現黃疸凝血酶原減少。肝功能不良者慎用。

藥物相互作用

  環磷酰胺可使血清中假膽鹼酯酶減少,使血清尿酸水平增高,因此,與痛風如別嘌呤醇、秋水仙鹼、丙磺舒等同用時,應調整抗痛風藥物的劑量。此外也加強了琥珀膽鹼神經肌肉阻滯作用,可使呼吸暫停延長。環磷酰胺可抑制膽鹼酯酶活性,因而延長可卡因的作用並增加毒性。大劑量巴比妥類皮質激素類藥物可影響環磷酰胺的代謝,同時應用可增加環磷酰胺的急性毒性

不良反應

  (1)骨髓抑製為最常見的毒性,白細胞往往在給葯后10一14天最低,多在第21天恢復正常,血小板減少比其他烷化劑少見;常見的副反應還有噁心、嘔吐。嚴重程度與劑量有關。   (2)環磷酰胺的代謝產物可產生嚴重的出血膀胱炎、大量補充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。   (3)當大劑量環磷酰胺(按體重50mg/kg)與大量液體同時給予時,可產生水中毒可同時給予呋塞米以防止。   (4)常規劑量的環磷酰胺不產生心臟毒性,但當高劑量時可產生心肌壞死,偶有發生肺纖維化。   (5)環磷酰胺可引起XX系統毒性,如停經或XX缺乏,妊娠初期時給予可致畸胎。   (6)長期給予環磷酰胺可產生繼發性腫瘤。   (7)環磷酰胺可產生中等至嚴重的免疫抑制。   (8)用於白血病或淋巴瘤治療時,易發生高尿酸血症尿酸性腎病。   (9)少見的副作用有發熱過敏、皮膚及指甲色素沉著粘膜潰瘍、肝功能丙氨酸氨基轉移酶升高、蕁麻疹口咽部感覺異常或視力模糊食慾不振,噁心,脫髮,骨髓抑制,白細胞及血小板減少,引起肝損害,大劑量可引起膀胱刺激癥狀或膀胱炎,血尿,蛋白尿,嘔吐.個別有頭暈,幻覺,不安等。   常見的不良反應為胃腸不能耐受、骨髓受抑制、脫髮及無菌性膀胱炎,但許多組織器官都能受影響。應用此葯治療惡XX如多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、卵巢癌,可引起急性白血病。用它治療非惡XX時如類風濕XX節炎,可發生膀胱癌。應用大劑量的患者可發生心肌壞死、急性心肌炎,並可致心衰,甚至死亡。應用此葯治療不常見有肺纖維化,罕見有肝損害伴肝酶暫時升高。此葯可引起口炎;可致XX損害並伴有不育症,並與劑量有關;也可引起卵巢功能紊亂,也與劑量及年齡有關。有報告護士處理此葯時可發生過敏反應。   心血管系統:此葯可引起心肌病、局灶性穿壁性心肌出血及冠狀動脈炎。大劑量,120~240mg/kg可致出血性心肌壞死,並在最後一劑的2周后可發生心衰。此葯對毛根毒性作用,常見有瀰漫性脫髮。   肝臟毒性:本品可劑量依賴性的引起肝損傷,這可能是由於環磷酰胺的主要代謝物丙烯醛(acrolein)的肝臟毒性作用,引起肝細胞壞死,肝小葉中心充血,並伴隨氨基轉移酶升高。   消化系統:最常見的不良反應是噁心、嘔吐,發生率大約為60%~90%,這也是病人不能耐受的主要原因。雖然5-HT阻斷劑胃復安可以減輕這一不良反應,但應密切注視隨之而來的神經抑制作用。   泌尿系統腎毒性:本品可以引起腎出血、膀胱纖維化及出血性膀胱炎腎盂積水、膀胱XX返流、甚至繼發腎癌,但與其他烷化劑抗癌藥相比,本品的腎毒性相對較低。   皮膚、粘膜:不論是單獨使用或與其他藥物合併使用,本品均影響毛囊細胞的分裂,對頭髮、毛囊均有明顯毒性。用藥后引起脫髮的程度是劑量相關的,停葯后可逐漸長出新發。由於本品可以抑制口腔粘膜的快速增殖,引起口腔炎,也可引起藥物性皮炎,與其他藥物合併使用,也偶見指甲脫落和色素沉著。   XX毒性:本品對XX系統有較明顯的毒性,引起男子XX缺乏,降低XX間質細胞功能,女子卵巢損傷。

禁忌

  (1)孕婦用藥須慎重考慮,特別在妊娠初期的三個月,由於環磷酰胺有致突變或致畸胎作用,可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出,在開始用環磷酰胺治療時必須中止哺乳。   (2)下列情況應慎用:骨髓抑制:有痛風病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細胞浸潤骨髓、有泌尿系結石史、以前曾接受化療或放XX治療。肝病患者慎用。   本品不論對人體或是動物均有明顯的致畸、致突變作用,特別是在妊娠胚胎的分裂相和器官的發生相造成胚胎吸收,發育遲緩,畸形如肢端異常,齶裂等等,但對妊娠的毒性可能不是終生的。

注意

  骨髓抑制(最低值1~2周,一般維持7~10天,3~5周恢復)、脫髮、消化道反應、口腔炎、膀胱炎,個別報告有肺炎、過量的抗利尿激素(ADH)分泌等。一般劑量對血小板影響不大,也很少引起貧血。此外,環磷酰胺可殺傷XX,但為可逆性。超高劑量時(>120mg/kg)可引起心肌損傷及腎毒性。   肝腎功能異常時可使CTX毒性加強,葯酶誘導劑如巴比妥類、皮質激素、別嘌呤醇及氯黴素等對本品的代謝、活性和毒性均有影響,並用時應注意。本品的代謝物對尿路有刺激,故應用時應鼓勵病人多飲茶水。

製劑與貯法

  【製劑】注XX用環磷酰胺:100mg;200mg。片劑:每片50mg。   【貯法】應避免高熱(32℃以下)及日光照XX。