真菌性角膜炎

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[介紹]

概述:  真菌角膜炎(fungal keratitis,mycotic keratitis)或角膜真菌病(keratomycosis),臨床上較難診斷,容易誤診,常因治療不當而造成失明真菌性角膜炎的發生一般均有誘發因素,其中最主要的是角膜外傷。另外,眼表疾病,特別是淚液的異常、隱形眼鏡的配戴以及抗生素和糖皮質激素的長期應用也是常見的誘發因素。真菌性角膜炎並非少見。在發病上,南方多於北方;1年中,夏秋農忙季節發病率高。在年齡職業上,多見於青壯年、老年及農民。

[病因]

真菌性角膜炎是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  一般情況下,真菌不會侵犯正常角膜,但當眼外傷手術或長期局部使用抗生素、皮質類固醇以及機體抵抗力下降或角膜炎症后及乾眼症等,可使非致病的真菌變為致病菌,引起角膜繼發性真菌感染;或當角膜被真菌污染農作物如穀物、枯草、樹枝等擦傷及角膜異物挑除后引起真菌感染。常見的致病菌以曲黴菌多見,其次是鐮刀菌、白色念珠菌、頭芽孢菌及鏈絲菌等。

  1.一般特性 真菌是一種真核細胞生物細胞結構較完整,有細胞壁及完整的核。真菌分為單細胞與多細胞兩類。單細胞真菌呈圓形或卵圓形,常見於酵母菌類,以出芽方式繁殖。多細胞真菌大多長出菌絲與孢子。有些真菌可因環境條件的改變,兩種形態互相轉變,稱二相性真菌,如球孢子菌等。

  各類真菌都可侵犯角膜,絲狀菌是角膜的主要致病菌。各種多細胞真菌的菌絲與孢子形態不同,是鑒別真菌的重要標誌。

  真菌培養的要求不高,常用Sabouraud培養基就可生長,一般1~2周就可形成典型菌落。

  2.致病性 真菌感染角膜有3種途徑:

  (1)外源性:常有植物、泥土外傷史。

  (2)眼附屬器的感染蔓延。

  (3)內源性身體其他部位深部真菌感染,血行擴散。大多數學者認為真菌是一種條件致病菌,因為正常結膜囊內可以培養出真菌,檢查陽性率高達27%,但不發病,只有長期使用抗生素,致結膜囊菌群失調或長期應用糖皮質激素,使局部免疫力低下以及角膜的外傷等情況下,才引起真菌性角膜炎。

  3.正常角膜即使將培養的真菌液滴入眼內,也不會引起FK,只有在角膜上皮遭到損傷或眼部免疫功能低下的情況下,才會引起真菌機會感染。常見的發病危險因素有以下幾種:

  (1)植物性眼外傷:以稻穀傷最常見,其次是植物枝葉擦傷和塵埃、泥土、砂石等異物所致。

  (2)糖皮質激素滴眼:長期應用不但可引起角膜表層點狀糜爛,促進結膜囊內真菌異常增殖,還可導致眼部免疫功能低下,引起真菌的機會性感染

  (3)廣譜抗菌葯應用:長期局部和全身應用抗菌葯,可引起結膜囊內菌交替症發生,促進真菌生長。

  (4)配戴角膜接觸鏡(軟性角膜接觸鏡和0K鏡)可直接因為角膜上皮糜爛或上皮擦傷引起真菌感染,也可以通過被真菌污染的保存液或清潔液引起感染。

  (5)長期抗癌藥免疫抑製藥的全身應用可造成宿主免疫功能低下,導致真菌的機會感染髮生。

  (二)發病機制

  1.目前對真菌在角膜內感染的發病機制缺乏系統深入的研究。一些研究表明真菌本身的毒力即侵襲力和機體防禦異常是真菌感染髮生的兩大因素。目前認為真菌的黏附,特別與宿主上皮的黏附是真菌感染角膜的第1步。最近的研究結果表明不同感染真菌對角膜上皮有不同的黏附力。一些研究還發現真菌在感染宿主的過程中,通過分泌一些特異性酶降解破壞宿主細胞膜,達到侵襲和擴散的目的。病原性真菌分泌的酶類目前研究較多的有磷酸酯酶和降解肽類的金屬蛋白酶。對幾種常見致病真菌的蛋白酶進行研究,發現不同真菌在感染的不同時期分泌蛋白酶的量是不一樣的。

  2.真菌的生長方式與臨床特徵的關係

  (1)角膜病組織表層為菌絲苔被,似地毯樣覆蓋在角膜的表層,中間為炎症壞死組織,並無真菌菌絲長入,內層為完全正常的角膜組織。這些患者在臨床上表現為角膜表層的病灶面積較大,病程緩慢,角膜基質水腫輕,一般沒有衛星灶和免疫環,前房反應輕,角膜刮片易找到菌絲。

  (2)病變角膜組織內顯示真菌為灶性板層生長,菌絲只在病灶處垂直和水平擴散,病灶周圍組織炎症細胞浸潤,離病灶越遠,角膜組織越接近正常。臨床上為單個潰瘍,常達角膜基質深層,表面常為脂樣膿液覆蓋,周圍衛星灶明顯,一般沒有偽足,穿透性角膜移植術易切除病灶。角膜刮片陽性率較低,採用角膜活檢陽性率明顯提高

  (3)病變角膜組織為全層可見真菌菌絲,菌絲垂直嵌在組織間,且呈雜亂無章生長,有的已伸入到后彈力層,炎症嚴重處為凝固性壞死炎症反應輕處為炎症組織與正常組織相間。臨床上患者表現為炎症反應明顯,病灶範圍廣,常為全形膜炎症反應,潰瘍周圍有明顯衛星灶、偽足,病程短而猛,均伴前房積膿

  3.根據真菌性角膜炎的臨床表現結合相應的病理學改變,目前可以把真菌性角膜炎大體上分為2種形式:

  (1)水平生長型:真菌為表層地毯式生長,對抗真菌藥物效果好,刮片陽性率高,是板層角膜移植的適應證。

  (2)垂直和斜行生長型:為臨床較嚴重的真菌感染,有特異的真菌感染偽足、衛星灶等,抗真菌藥物往往無效,板層移植為禁忌。PKP時要盡可能切除病灶外0.5mm範圍以上,才能把握控制炎症。

[癥狀]

真菌性角膜炎早期癥狀有哪些?

  癥狀

  1.起病緩慢、病程長,常在傷后數天內出現角膜潰瘍,病程可持續達2~3個月。刺激癥狀較輕。

  2.角膜潰瘍因致病菌種不同,其形態不一致。早期潰瘍為淺在性,表層有點狀結節 樣浸潤,呈灰白色或乳白色混濁;形狀不規則,表面粗糙不平,有乾性感,與健康角膜界限清楚。壞死組織無粘性,易取掉。深在型潰瘍,除自覺癥狀較重外,表現形似「匐行性角膜潰瘍」,潰瘍面平而粗糙,呈「舌苔」或「牙膏」狀,高起于角膜表面。基質有菌絲繁殖,浸潤較為緻密。因菌絲伸入潰瘍四周而形成偽足,或在潰瘍外圍呈現出所謂「衛星」病灶。有時在潰瘍邊界處可出現淺溝。在潰瘍向深部發展時,壞死組織脫落,角膜穿孔,或出現「露水」現象,可推測前房已消失。有時在壞死的角膜中,夾雜有虹膜組織,表示潰瘍已穿孔。相對於細菌感染性角膜炎,真菌性角膜炎發病和進展緩慢。早期的臨床特徵多表現為角膜上相對靜止的病灶,但目前臨床上濫用抗生素、抗病毒及糖皮質激素類藥物后,典型病程的真菌性角膜炎已少見,而常見到的真菌性角膜炎的浸潤、潰瘍發展已較快,有的1周內可感染到全形膜。所以不能以病程作為一個主要臨床指標判斷是否為真菌感染。

  真菌性角膜炎典型的角膜病變有:

  (1)菌絲苔被 表現為角膜感染病灶呈灰白色輕度隆起,外觀乾燥,無光澤,有的為羊脂狀,與下方炎症組織粘連緊密。

  (2)偽足 在感染角膜病灶周圍有偽足,像樹枝狀浸潤。

  (3)衛星灶 為角膜大感染灶周圍,出現與病灶之間沒有聯繫的小的圓形感染灶。

  (4)免疫環 常表現為感染灶周圍的環形浸潤,此環與感染灶之間有一模糊的透明帶。

  (5)內皮斑 約有50%患者可見到角膜內皮面有圓形塊狀斑,常見於病灶下方或周圍。

  (6)前房積膿 判斷角膜感染深度的一個重要指標,有前房積膿時說明感染已達角膜基質層,有的甚至是部分菌絲已穿透后彈力層。前房的膿液在角膜穿孔前,只有15%~30%膿中有菌絲,大部分為反應性積膿。當出現角膜穿孔,前房膿液中高達90%有真菌菌絲存在。早期積膿呈白色,發展至嚴重階段時,則呈淡黃色,質地粘稠不易移動,很難分清潰瘍、膿腫或積膿,膿液內常含真菌。角膜后沉降物常為棕灰色粉沫狀、顆粒狀或淡黃色漿糊狀(圖6-9)

  

  圖6-9 真菌性角膜炎

  根據對不同感染真菌性動物模型的研究,不同感染真菌在角膜的感染方式不同,也存在不同的臨床表現,如白色念珠菌性角膜炎早期顯示淺層角膜病變,輕度隆起,病情發展緩慢,病變區呈灰白色,可見偽足和衛星灶,病變周圍有明顯的細胞浸潤。鐮刀菌性角膜炎顯示毛玻璃樣增厚,呈現表面隆起的乾燥的灰白色病灶,病灶周圍浸潤不明顯。曲黴菌性角膜炎時角膜病灶顯示徽章樣改變,周邊病變濃密而中央稍淡,病情發展迅速,3天時即出現前房積膿。

  診斷

  1.病史 角膜常伴有植物性、泥土等外傷史,眼部及全身長期應用糖皮質激素及廣譜抗生素史。

  2.典型的臨床表現,主要是眼部的典型體征

  3.根據實驗室檢查及組織病理學檢查結果可助於診斷。

[食療]

真菌性角膜炎吃什麼好?

[預防]

真菌性角膜炎應該如何預防?

  眼角膜外傷及藥物的濫用是真菌性角膜炎發病的主要相關因素;避免眼角膜外傷,禁止濫用抗生素及皮質類固醇等激素類藥物,對於長期局部需要應用激素的患者應做好監測,是預防本病的關鍵.。

[治療]

真菌性角膜炎治療前的注意事項?

  (一)治療

  1.藥物治療

  (1)兩性霉素B(Amphotericin B):是從鏈絲菌培養液中分離得到的多烯類抗真菌藥物。多烯類是目前抗真菌(絲狀菌、酵母菌)活性最高的藥物。多烯類藥物與真菌細胞膜中的麥角固醇結合,使細胞膜通透性和電解質平衡改變,導致真菌停止生長。由於哺乳動物細胞(如紅細胞腎小管上皮細胞等)的細胞膜含固醇,故全身應用時可導致溶血腎臟器官的毒XX。

  兩性霉素B在臨床上應用已久,靜脈注XX后血中的兩性霉素約90%以上與血漿蛋白結合,因此不能透過血-房水屏障,且全身應用毒副作用大。眼用製劑在角膜內穿透性差,對深部角膜感染合併前房積膿者效果不佳。Kaushik首次報道兩性霉素B 7.5~10µg前房內注XX治療嚴重黃曲黴菌性角膜炎合併前房積膿,1~3次注XX后感染治愈,且未見角膜及晶狀體毒XX。

  兩性霉素B滴眼在感染嚴重時,每小時1次,晚上用兩性霉素B眼膏。臨床常用0.1%溶液滴眼,每1~2小時1次,2%眼膏夜間應用也能取得較好效果。

  (2)新型三唑類(Triazoles)藥物:三唑類藥物通過與細胞內的細胞色素P 450結合,抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成,從而損害真菌細胞膜的結構和功能,同時使細胞內過氧化物大量堆積,造成真菌死亡。

  氟康唑是一種臨床上廣泛應用的廣譜、高效、安全的三唑類藥物,動物和臨床實驗證實口服氟康唑對眼部念珠菌、隱球菌、曲黴菌及球孢子菌感染有效。常用的有氟康唑液100ml,靜脈滴注2次/d,滴眼劑(或眼膏)為1%濃度,重症感染為每15分鐘1次,結膜下注XX0.5ml。氟康唑眼部應用刺激小,連續滴眼2個月,未見明顯毒副作用。

  伊曲康唑(斯匹仁諾,Itraconazole)為粉藍色膠囊,內含100mg伊曲康唑。真菌性角膜炎的應用為200mg,1次/d,總療程不超過3周。最常見副作用有肝功能損害及胃腸道反應。

  (3)那他霉素(Natamycin):那他霉素是從鏈絲菌培養液中分離的四烯類抗真菌藥物,為廣譜抗真菌抗生素,對曲霉素菌、念珠菌、鐮刀菌等均有效,抗真菌的原理與兩性霉素B相同。由於那他霉素難溶於水,臨床常用混懸液,但此液對角膜結膜通透性極差,因此,滴眼液僅用於治療淺表的角膜感染灶。

  目前臨床上常用的為5%混懸液或10%眼膏。一般不用於眼內注XX,該葯對視網膜有嚴重的毒性作用。

  (4)免疫抑製藥:研究發現許多真菌的天然代謝產物具有對其他真菌的毒性作用,從而抑制共生真菌的競爭生長。環孢霉素A(cyclosporine A,CSA),FK506和西羅莫司(雷帕霉素),它們除可作為免疫抑製藥抑制T細胞激活的信號傳導途徑,還能作為毒素抑制與其競爭的真菌的生長。

  由於全身性真菌感染多與機體免疫功能低下有關,一般認為真菌感染病人應用免疫抑製藥會加重病情。動物實驗證實小鼠系統性白念菌感染時應用環磷酰胺會損害機體防禦機制而加重感染,但應用CSA和FK506並不加重感染,可能因為CSA和FK506在抑制機體免疫功能的同時抑制了真菌的生長。大部分眼部真菌感染尤其是絲狀菌感染多與眼部植物性外傷有關,機體免疫狀態並不起作用,對這些感染局部應用CSA和FK506有可能起到良好的治療效果,具體療效有待于進一步活體實驗證實。

  (5)其他:氯己定葡萄糖酸鹽已廣泛應用於臨床近40年,對許多革蘭陽性、陰性細菌、阿米巴原蟲沙眼衣原體等具有抑製作用。1996年Martin通過體外、體內實驗證實0.2%氯己定溶液具有良好的抗真菌作用。隨後臨床隨機對照觀察顯示0.2%氯己定溶液治療輕、中度真菌性角膜炎效果優於0.25%和0.5%那特真眼水,尤其對鐮刀菌感染有效,對曲黴菌感染效果較差。眼局部耐受性良好,未見組織毒副作用,而且價格低廉,易得。尤其對於病原菌尚不明確或可疑混合感染的患者,可將氯己定溶液作為一線藥物選擇。

  (6)聯合用藥:細菌感染時藥物的選擇及聯合用藥方案已研究得較為深入。對抗真菌藥物聯合應用的研究多限於體外實驗和動物實驗,人體試驗觀察極少。目前較為確定的是5-氟胞嘧啶與兩性霉素B或氟康唑聯合應用有協同作用,能減少藥物用量,降低毒副作用,並延緩5-氟胞嘧啶耐藥性的產生。分析為后兩者破壞真菌細胞膜,從而利於前者穿透XX真菌細胞發揮作用。利福平和兩性霉素B合用亦有協同作用。伊曲康唑與兩性霉素B或5-氟胞嘧啶合用治療念珠菌、曲黴菌和隱球菌感染有協同作用,伊曲康唑與氟康唑合用與單用伊曲康唑效果相同。

  體外及動物實驗發現氟康唑與兩性霉素B聯用時效果較單用兩性霉素B明顯降低,對兩性霉素B敏感的酵母菌如事先應用氟康唑會導致對兩性霉素B耐葯,可能為氟康唑抑制真菌細胞膜中的麥角固醇合成,從而減少兩性霉素B的作用位點。兩種多烯類藥物如兩性霉素B和那他霉素合用時會增加藥物毒性而藥效並不提高。

  2.手術治療

  (1)板層角膜移植術:所有真菌性角膜炎,除非合併穿孔或有穿孔趨勢者,都應先聯合多種抗真菌藥物進行治療,並可輔以1~2次局部清創處理,然後根據治療的轉歸、病灶的大小、部位、深度及視力等因素決定是否需行角膜移植手術並選擇手術的方式。選擇部分板層角膜移植手術的適應證為:

  ①藥物治療1周以上無效,同時不合併前房積膿的中、淺層潰瘍。

  ②對藥物治療有效,其中選擇經治療后前房積膿消失,病灶位於角膜基質的中、淺層,視力嚴重下降至0.1以下者,尤其適宜於潰瘍直徑較大或偏中心的中、淺層角膜潰瘍(圖1,2)。

  

  

  (2)穿透性角膜移植:真菌性角膜炎的穿透性角膜移植手術時機尚沒有一個統一而明確的標準,術者多是根據當時的病情和結合自己的經驗做出的。行穿透性角膜移植術基本掌握以下原則:①局部和全身聯合應用抗真菌藥物治療48~72h無明顯療效。②角膜潰瘍直徑>6mm,病變深度達深基質層,視力低於0.1,局部藥物治療療效不明顯或前房積膿不斷增加者,或潰瘍面有擴大趨勢者。③角膜潰瘍到達后彈力層或穿孔者(圖3,4)。

  

  

  ①術前處理:所有患者入院后均先予局部應用氟康唑、兩性霉素B眼水頻繁點眼和相應眼膏睡前包眼,口服伊曲康唑等抗真菌藥物治療,有前房積膿者加上氟康唑注XX液靜滴,並用阿托品散瞳。對分泌物多而創面壞死者,行病灶清創1~2次,除去表層分泌物及菌絲苔被,清創后將抗真菌眼膏塗于病灶表面並包眼。

  ②術后處理:術后3天內每天結膜下注XX氟康唑1mg,每晚用抗真菌眼膏及抗生素眼膏包眼,包雙眼至植片上皮修復后開始點抗真菌眼水,繼續每天口服伊曲康唑,療程包括術前治療在內不超過3周。術后2周無複發則可停用局部抗真菌藥物,繼續滴抗生素眼水並加用糖皮質激素和其他抗免疫排斥藥物。

  ③術后隨訪:要求患者于術后每周隨診,1個月后改為每月複診1次,複診時注意記錄視力及矯正視力眼壓、植片透明性、層間愈合情況等,3個月后可根據角膜曲率驗光結果選擇性拆線以調整散光。對大植片及偏中心移植,植床有新生血管長入者,予局部拆線,滴糖皮質激素眼水和1%CSA眼水等處理。

  (二)預后

  本病若能早期診斷,早期給予合理的治療,對於輕、中症病例可取得滿意效果。但往往由於誤診、誤治,錯過時機,導致角膜基質壞死、前房積膿、眼內炎青光眼發生,嚴重者喪失眼球。本病的預后和轉歸如圖5所示 。

  

真菌性角膜炎中醫治療方法

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真菌性角膜炎西醫治療方法

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[檢查]

真菌性角膜炎應該做哪些檢查?

  診斷比較困難,必須與細菌性角膜潰瘍進行鑒別。有農業性眼外傷史,典型的臨床表現,是診斷的主要依據。再者,疑為真菌感染時,應作角膜病變處刮片。將取下的壞死組織放于玻片上,滴5%氫氧化鉀一滴,覆蓋破片,立即鏡檢,尋找真菌菌絲。有條件時應進行真菌培養。

  1.刮片檢查

  (1)取材:表面麻醉(最好應用0.5%丙氧苯卡因,因該葯較其他表面麻醉劑的抑菌作用輕)后,用圓刃刀片從病灶深部或邊緣刮取組織。

  (2)染色法:常用的方法有革蘭染色法、Giemsa染色法及KOH濕片法,有時也可採用特殊真菌染色法(Gomori mefhenamine),其染色的陽性率分別為55%、66%、33%及85%。革蘭染色最為簡單,真菌呈革蘭陽性(深紫色),其他組織為陰性(紅色)。KOH濕片法是利用KOH溶解刮片中的非真菌雜質而顯示菌絲,有報道同時加入亮綠、甲綠或墨水染色(10%氫氧化鉀和墨汁以9∶1的比率混合而成的混合液)能增加對比度,光鏡下可見真菌細胞壁有墨水或綠色小顆粒附著,而膠原纖維及炎性細胞則未著染,對比強烈,容易識別。缺點為易出現假陽性或假陰性。最近有人採用caleofluor-white染色(CFW染色),此染色劑能與真菌細胞壁的殼多糖纖維素緊密結合,在熒光顯微鏡下真菌顯示強烈的深綠色。

  2.真菌培養 刮片檢查簡單而迅速,但只能確定是真菌,而不能鑒別真菌菌種及進行葯敏試驗,因此,還必須進行真菌培養。常用的培養方法及培養溫度如下。

  (1)血瓊脂(blood agar),25℃及37℃下培養。

  (2)sabouraud葡萄糖瓊脂,25℃及37℃下培養。

  (3)馬鈴薯葡萄糖瓊脂,25℃及37℃下培養。

  多數酵母菌易在血瓊脂中生長,絲狀菌易在sabouraud瓊脂和馬鈴薯葡萄糖瓊脂生長(注意鐮刀菌在37℃時,2~3天即可生長,而其他真菌在37℃時,則需要1周以上時間才能生長)。

  3.聚合酶鏈反應技術(polymerase chain reaction,PCR) 國外已有將臨床分離出的真菌進行體外培養,並應用PCR技術進行分型診斷,認為PCR技術對於角膜真菌的快速診斷有良好的應用前景,但需要解決假陽性結果的問題。

  4.應用幾丁質鑒別真菌 Lamps(1995)指出幾丁質是在真菌和節肢動物中含有的多糖結構,而在哺乳動物中缺乏。真菌細胞壁的幾丁質成分隨著菌種的不同而不同,因此具有很高的特異性,不同熒游標記的凝集素可以與不同幾丁質特異性結合,發出特異熒光,以快速診斷並鑒別菌種。國外目前認為此技術為快速特異的真菌診斷手段,國內尚未見報道。

  1.角膜活檢 當刮片和培養均為陰性結果,臨床仍然懷疑真菌感染時除應反覆多次進行檢查外,還應做角膜活檢。用尖刀片切取病灶組織,或用穿透性角膜移植術鑽取的病灶組織,石蠟包埋固定後作病理切片,然後染色鏡檢。光鏡檢查的染色法有:PAS染色,HE(蘇木精-伊紅)染色及抗酸染色等;熒光顯微鏡檢查有吖啶橙(acridine orange)染色及CFW染色。組織學上所見:

  (1)「菌絲苔被」是由大量中性粒細胞浸潤、角膜基質層的凝固性壞死及膠原纖維腫脹所構成,很少見到完整的真菌。

  (2)菌絲苔被病灶周圍有大量菌絲,菌絲沿角膜板層平行蔓延,也可垂直穿通角膜小板向前向後生長,並穿過後彈力膜到達前房或後房引起炎症反應。

  (3)「羽毛狀邊緣」是圓形細胞及漿細胞浸潤,並非是真菌的菌絲。

  2.共焦顯微鏡(confocal microscope) 共焦顯微鏡是20世紀90年代中期新興的一種活體非創傷性的角膜疾病檢查方法,可以從細胞水平觀察角膜的不同層次結構。已應用於HSK和棘阿米巴角膜炎的診斷。Winchester(1997)應用共焦顯微鏡觀察曲黴菌性角膜炎,角膜中可見高清晰度的菌絲直徑6µm,長60~40µm。在時間、敏感性、安全性方面,共焦顯微鏡都明顯優於以往任何一種診斷方法。

[混淆]

真菌性角膜炎容易與哪些疾病混淆?

  重症的FK,特別是鐮刀菌性角膜炎,由於發病急驟,常合併有前房積膿及角膜穿孔,經常被誤診為銅綠假單胞菌性角膜潰瘍,主要鑒別是前者具有典型的菌絲苔被病灶,後者潰瘍呈淡綠色,表面濕潤而有光澤(由黏性壞死組織及分泌物構成),邊緣光滑,與正常角膜之間有浸潤水腫區。此外,本病與單純皰疹病毒引起的壞死性角膜炎(necrotic keratitis)和棘阿米巴性角膜炎晚期盤狀基質膿腫的臨床表現非常酷似,可以通過病史及實驗室診斷加以鑒別。

  通常還需要和細菌性角膜炎病毒性角膜炎鑒別。