頭孢菌素

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頭孢菌素又稱先鋒霉素,是一類廣譜半合成抗生素第一頭孢菌素在20世紀60年代問世,目前上市品種已達60余種。產量占世界上抗生素產量的60%以上。頭孢菌素與青黴素相比具有抗菌譜較廣,耐青黴素酶療效高、毒性低,過敏反應少等優點,在抗感染治療中佔有十分重要的地位。頭孢菌素已從第一代發展到第四代,其抗菌範圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。

簡介

  需要指出的是,代的劃分主要是根據產品問世年代的先後和藥理性能的不同。這種分類並不表示第四代產品就比三代產品好,一、二代產品就屬於淘汰產品,而是各有不同用途

頭孢菌素主要品種

  從1964年禮來公司上市第一個頭孢菌素頭孢噻吩以來,到目前為止,已上市品種達60余種。頭孢菌素類已出現第一至第三代產品,第二代產品引入了肟基,提高了對β-酰胺穩定性。第三代頭孢類提高了抗綠膿桿菌的活性,延長了半衰期減輕了對腎的毒性。近年又出現了第四代頭孢菌素。

頭孢菌素

第一代產品

  常用的有頭孢氨苄(原稱先鋒4號)、頭孢唑啉(原稱先鋒5號)和頭孢拉定(原稱先鋒6號)。它們對革蘭陽性菌具有良好的抗菌作用,對革蘭陰性菌的作用稍差。頭孢氨苄的抗菌作用稍弱,一般口服。用以治療敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮膚軟組織感染。   頭孢唑啉是注XX劑,它的抗菌作用比頭孢氨苄強,頭孢拉定既有靜脈點滴,也可口服,使用方便。頭孢唑啉和頭孢拉定的適應症與頭孢氨苄基本相同

第二代產品

  常用的有頭孢呋辛(西力欣)、頭孢西丁(美福仙)等。第二代頭孢的抗菌譜比一代頭孢廣些,對革蘭陽性菌的作用與一代頭孢大致相當,而對革蘭陰性菌的抗菌範圍比一代頭孢廣,抗菌作用也強。比起一代頭孢來,對肝腎的毒性也小些。根據這些特點,二代頭孢多用在病原菌不太明確,不能肯定是革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌,或者屬於混合感染情況。

第三代產品

  常用的有頭孢噻肟鈉(凱福隆)、頭孢哌酮鈉(先鋒必)、頭孢他啶(復達欣)、頭孢曲松(羅氏芬)等。口服的有頭孢布烯(先力騰)、頭孢克肟(世福素)等。三代頭孢主要是對革蘭陰性菌有很強的殺菌作用。有的品種對綠膿桿菌抵抗力很強的細菌也有強大的殺菌力,但對革蘭陽性菌的作用卻不如一、二代頭孢。

第四代產品

  第四代頭孢菌素是近年來開始應用於國外臨床的新一代頭孢菌素,與第三代頭孢菌素相比,抗菌譜更廣,抗菌活性更強,對細菌產生的β-內酰胺酶更穩定。目前尚未開始在國內應用,但估計很快就會應用於國內臨床。第四代頭孢菌素有頭孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、頭孢克列定(cefaclidine)、頭孢匹羅(cefpirome)及E1077等。   目前經國家批准臨床應用的頭孢類抗生素製劑品種有22種,其中只有8種我國可以生產原料葯,但生產規模遠不能滿足製劑的需求,市場缺口較大,第三代頭孢菌素仍需進口原料葯分裝製劑或直接進口製劑滿足臨床需求。

生產現狀

  頭孢菌素基本結構均為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),具有β-內酰胺特徵。頭孢類抗生素又可分為以7-ADCA為母核和以7-ACA為母核的兩大系列。前一系列為青黴素的深加工產品,其生產流程為青黴素工業鹽――7-ADCA――半合成頭孢菌素,主要產品有:頭孢氨苄、頭孢羥氨苄、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢他美脂等十幾個品種;后一系列為頭孢菌素的系列產品,其生產流程為頭孢菌素C(鋅鹽或鈉鹽)――7-ACA――半合成頭孢菌素,主要產品有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢呋辛脂頭孢地嗪等幾十個品種。7-ADCA與7-ACA均被列入國家急需發展的重點醫藥中間體之中。

頭孢菌素

(1)國際、國內7-ADCA的生產情況

  7-ADCA是一種重要的頭孢類抗菌素半合成的中間體,在醫藥工業上用於合成頭孢氨苄、頭孢拉定和頭孢羥氨苄等藥物,這些藥物都是市場用量較大的抗生素。由於這些藥物的用量越來越大,而國內7-ADCA的合成技術尚不十分成熟,產量還很低,在產量和質量上無法滿足國內的市場需求。   據了解,現在生產頭孢氨苄的企業有華北製藥(相關,行情)集團、山東新華製藥(相關,行情)集團、東北製藥廠哈爾濱製藥廠、上海第四製藥廠、廣東製藥廠、江西景明製藥集團;生產頭孢拉定的企業有山東新華製藥集團、上海第四製藥廠;生產頭孢羥氨苄的企業有山東新華製藥集團、石家莊第一製藥廠、上海第四製藥廠、廣東製藥廠。估計全年7-ADCA的總需求量在550t左右,我國僅有河南、廣東、浙江、黑龍江幾個廠家生產7-ADCA,總產量約200t/a,而進口的數量比這要大得多。因此,7-ADCA的生產和應用存在很大的發展空間。   由於以7-ADCA合成的這幾種藥品具有抗菌譜廣,毒副作用小,無過敏反應及可以口服等特點,其應用甚廣。在口服頭孢菌素類抗生素中,頭孢氨苄在臨床上應用最廣,頭孢拉定的抗菌作用同頭孢氨苄大體相同,頭孢羥氨苄比頭孢氨苄稍強。據最新統計資料顯示,在全國十大城市醫院用藥中,頭孢氨苄的使用量排在頭孢類抗生素用藥的前三名。

(2)國際、國內頭孢菌素及7-ACA的生產情況

頭孢菌素

  全世界頭孢菌素市場仍由早先開發的幾家公司所控制,奧地利的Biochemie和義大利的Antibioticos是目前頭孢菌素的主要生產公司,供應7-ACA世界需要量的1/2以上。7-ACA的產量決定於頭孢菌素C的產量,80年代世界頭孢菌素的年增長速度為30%,7-ACA的年均增長速度為25%。XX90年代后,7-ACA與頭孢菌素原料葯的年均增長速度保持在10%左右,預計這種速度可保持到到2005年左右。7-ACA與頭孢菌素原料葯的產量也將從目前的2000噸左右上升到3100噸。   魯抗醫藥(相關,行情)是國內第一家形成頭孢菌素C及7-ACA產業化生產能力的公司,目前已形成年產頭孢菌素C245噸,7-ACA120噸的生產能力。其他規模較大的公司還有石葯集團等、哈葯集團(相關,行情)、齊魯安替比奧等則是通過外購中間體7-ACA來合成頭孢菌素原料葯。隨著國內7-ACA生產技術及半合成工藝技術的提高,中間體生產商將傾向自我消化,形成完整的生產鏈,以提高產品的利潤水平。   據估計,1999年7-ACA的國內需求量在500噸左右,國內原料葯的的產量遠不能滿足製劑生產的需要,市場缺口在50%以上,頭孢呋辛脂、頭孢他美脂、頭孢地嗪等原料葯的生產國內還是空白。   全球頭孢菌素類抗生素原料葯及其製劑的生產現狀及發展趨勢

銷售額年均增幅10.63%

  β-內酰胺類抗生素是臨床使用最多、應用最廣、品種最全、療效最好和評價最高的一類抗生素,在抗感染藥品中佔據重要地位。從1986年至1992年間,世界銷售額從73.8億美元增加到144.4億美元,年均增幅10.63%,占全球抗生素總銷售的58.7%至78.3%。其中青黴素系列產品銷售約占30%;頭孢菌素系列產品約占70%。年均增幅分別為9.65%和15.4%。但1995年以後,無論是青黴素類還是頭孢類銷售均呈不同程度下跌,青黴素類1996年至1999年年均降幅為3.47%;頭孢類年均降低13.78%,市場競爭激烈,價格猛跌,市場銷售萎縮

進行一體化生產

  目前,國外製葯公司的主要競爭策略有兩點:一是進行一體化生產、既生產青黴素和頭孢菌素原料葯,又生產中間體及其半合成衍生物,實踐證明這是最具有彈性和競爭力的。   吉斯特、Antibioticos、施貴寶和史克必成等公司都是朝著一體化生產方向發展,這些公司有很好的技術優勢,因此生產成本極有希望與中國和印度的產品展開競爭。

全球擴張

  通過合資企業等參股方式在全球擴張也相當普遍,它們通過與亞太和拉美國家的企業合資建廠得以順利XX當地的醫藥市場。   我國頭孢菌素類抗生素原料葯及其製劑生產現狀與發展趨勢

起步較晚發展迅速

  我國頭孢菌素類抗生素開發生產起步較晚,但發展迅速,從1991年以來,產量每年幾乎翻一番。1999年,已能生產各種頭孢原料葯600噸左右、針劑12.64億支、口服片劑膠囊11.64億粒。預計2000年原料葯總量可達到900噸左右。

品種較少結構不合理

  我國從60年代開始研究開發頭孢菌素,1970年試製成功第一個品種頭孢噻吩,迄今為止,已研製成功11個品種,另有3個品種正在研究開發之中,近年實際在生產的品種有11個(其中頭孢他定與頭孢硫眯的產量很小),僅為世界上市品種的20%。其中,口服品種5個,注XX用品種6個;屬第一代的產品6種,第三代的4種,第二代的1種。1999年第一代頭孢氨苄、頭孢唑啉與頭孢拉定原料葯的產量就佔了頭孢原料葯607噸的84%,結構極不合理。第二代頭孢菌素的良好而均衡的抗菌活性是第一代、第三代不能替代的。雖然每年也進口10多種頭孢菌素,但進口數量仍以第一代為主,其次為第三代,第二代品種數量極少。

生產技術水平有待提高

  我國頭孢菌研究開發起步晚,再加上種種原因,前幾年生產的頭孢菌素技術水平遠遠低於國際,這年來由於多家廠(司)引進技術努力開發,所以水平大大提高。頭孢氨苄和頭孢唑啉收得率分別提高到近年的38%和56%;頭孢拉定和羥氨苄頭孢收得率也較高。上述幾個品種的收得率接近國際水平,但有的品種則較低,個別品種與國際水平相比差距較大,有待繼續提高。

我國主要原料葯及製劑品種

  頭孢氨苄:本品原料葯生產近年增長較快,從1996年的50噸猛增到1999年的204噸,預計今年產量與去年持平。國內主要廠家為山東新華、廣州白雲山、華北製藥以及哈爾濱製藥廠。   頭孢唑啉:本品原料葯也屬生產增長較快的品種之一,產量從1996年的45噸猛增至1999年210噸,2000年預計頭孢唑啉的原料葯將會再翻一番,達到500噸左右,完全頂替進口,製劑量也會上升到6.5億支左右 。    頭孢拉定:近幾年頭孢拉定原料葯生產一直快速增長。1999年生產95噸,今年可望達到200噸以上。

我國頭孢菌素的銷售狀況

第一代為主

頭孢菌素類藥品(16張)   我國目前銷售的頭孢菌素以第一代為主。與老產品青黴素市場需求相比,頭孢菌素類市況較好。從1999年全國十大城市典型醫院的用藥金額看,頭孢菌素仍占抗感染葯的首位,年銷售額為98086萬元,較1996年增長24.9%,占抗生素用藥額的69%,在用藥排序前50位的藥品中,頭孢菌素有17種。1999年十大城市典型醫院全部藥品購入總額約174407.5萬元,同比增長22.01%,用藥總額平均增長23.36%,頭孢類提升21.4%,排在前50位藥品中頭孢菌素有12個。

品種上多為進口藥品所佔領

  國內頭孢菌素市場,從品種上看多為進口藥品所佔領,國產品種在目前市場上佔有一定份額的只有頭孢氫苄、頭孢唑啉、頭孢拉定等少數品種。1999年國產頭孢菌素只有11個品種,產量約600噸。占同期全球總產量13000噸的4.63%。   目前國內常用頭孢菌素品種多達19種,但就藥品結構而言,基礎的常規藥品多,高附加值的半合成藥品少,粉針製劑多,口服製劑少,第一代、第三代的頭孢類較多,第二代的頭孢類很少,大部分靠進口彌補不足。1997年,進口10種原料葯及製劑,價值約12159.4萬美元,總量達428.9噸;1999年進口十種原料葯,六種製劑價值約7229.5萬美元,總量為359.2噸。近兩年,由於國內半合抗生產技術的過關和生產規模的形成,如氨苄青黴素阿莫西林,頭孢氨苄,頭孢唑啉,頭孢拉定等原料基本頂替了進口,製劑價格也大大低於國外價格,使發達國家的進口成藥也逐步退出了中國市場,但隨之而來的是新的半合抗藥品的XX,如頭孢曲松,頭孢呋辛,頭孢環已烯,上述新一代頭孢的銷量,每種金額已超過億美元,它也促進了國內對此類藥品的開發和生產,其中以頭孢曲松和頭孢環己烯的產量和生產廠家增加較快。   結論無論從品種數量上看還是從總量之比看,國產頭孢菌素均遠落後於國際水平,尚有很大的發展空間。

臨床上廣泛使用的一類抗生素

  頭孢菌素是臨床上廣泛使用的一類抗生素。有時根據化學結構分為頭孢菌素和頭黴菌素,其中的第一代頭孢菌素又稱為先鋒霉素。這類抗生素通過破壞細菌細胞壁的合成導致細菌死亡,殺菌作用強,常用於治療各種細菌感染,如呼吸道感染細菌性肺炎膽囊炎腸炎盆腔炎敗血症等。由於細菌屬於原核細胞微生物,在細胞膜的外層有細胞壁,而人的細胞屬於真核細胞,細胞膜外層沒有細胞壁,困此頭孢菌素對人體的毒性極低,引起的過敏反應亦較青黴素類藥物明顯少見。由於上述優點,在臨床上出現了擴大使用範圍和濫用現象,導致細菌對頭孢菌素的耐葯率明顯升高。

合理使用頭孢菌素

  應注意的事項如下。

(1) 頭孢菌素僅僅對細菌感染有治療作用

  對病毒支原體衣原體真菌(黴菌)等引起的感染無治療作用。只有當臨床確診為細菌感染,如血液白細胞明顯增多伴中性粒細胞比值升高,應用頭孢菌素才能發揮治療作用。

(2) 不同的頭孢菌素的抗菌作用範圍不同

  按抗菌作用的特點臨床上將頭孢菌素分為四代。第一代主要用於治療革蘭染色呈陽性的球狀細菌感染,臨床常用頭孢唑啉,又稱先鋒霉素V;第三代主要用於治療革蘭染色呈陽性的桿菌感染,臨床應用的品種較多,如頭孢三嗪,又稱菌必治;第二代的抗菌譜較廣,臨床主要用於外科感染的預防;第四代抗菌譜廣,對耐葯菌的抗菌作用增強,臨床多用於重症細菌感染。(3) 第三代頭孢菌素是在醫院內應用最多的頭孢菌素 根據其殺滅革蘭陰性桿菌的特點分為兩類。一類以殺滅腸桿菌科細菌如大腸桿菌變形桿菌、克雷伯桿菌為主,亦有殺滅革蘭陽性菌的作用,常用的有頭孢三嗪(頭孢曲松,又稱為菌必治)、頭孢噻肟、頭孢地嗪等;另一類以殺滅銅綠假單胞菌(又稱綠膿桿菌)為主,亦包括其他革蘭陰性桿菌,常用的有頭孢哌酮和頭孢他啶。(4) 頭孢菌素根據其代謝排泄途徑分為肝腸排泄和腎臟排泄藥物 例如臨床常用的頭孢哌酮經肝腸排泄,對膽道腸道細菌感染治療作用明顯;頭孢他啶經腎臟尿液排泄,對尿路細菌感染治療作用較強 。經肝腸排泄的藥物對肝功能有影響,肝功能異常和膽道阻塞時不宜使用;肝腸排泄的藥物影響腸道正常細菌的生存,常導致維生素B和K的吸收減少和腸道菌群紊亂而引起腹瀉,用藥時應注意預防。經腎臟排泄的藥物對腎臟有一定的損傷,尤其以第一代頭孢菌素為明顯,腎功能不全時就慎用或減量使用;同時應避免與其他影響腎髒的藥物如呋噻咪等同時使用。頭孢三嗪同時經肝臟和腎臟雙途徑排泄,臨床用藥的安全性較高。

(5)青黴素與頭孢菌素有部分交叉過敏反應

  有青黴素過敏性休克病史者禁用頭孢菌素;青黴素皮試陽性或僅有皮疹者,可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素,加生理鹽水配製成500μg/ml濃度的皮試液,取0.1ml作皮試,皮試陰性者可在臨床監護下使用頭孢菌素。

(6)兩種品種的頭孢菌素不宜同時使用

  亦不宜與青黴素合用。同類藥物的合用可造成毒副作用增加。多種細菌混合感染時可選用抗菌譜較廣的頭孢菌素;與其他抗菌藥物同用時應分別給葯,注意避免與氨基糖類藥物混合或同時注XX。(7) 細菌對頭孢菌素產生耐藥性主要與細菌產生的能水解頭孢菌素的β內酰胺酶有關 聯合使用抑制β內酰胺酶的藥物,如舒巴坦、三唑巴坦或克拉維酸,可提高臨床療效。(8)按藥典要求的時間劑量和療程使用頭孢菌素藥物 多數頭孢菌素的靜脈用藥為每12小時給葯1次,每日用藥量一般為4g。頭孢三嗪因藥物半減期較長,可每日1次給葯。頭孢菌素抗感染的療程一般主5~14天,用藥療程過長易導致藥物的毒副作用增加和細菌產生耐葯。注XX用頭孢菌素配藥時應注意溶解后儘快使用,配好的藥液室溫下放置不宜超過5小時,冰箱4℃保存不宜超過12-24小時。配置藥液多為1%-2%的濃度,常用2g藥粉加入生理鹽水或5%葡萄糖液100ml,于1-2小時輸完,避免因藥液濃度過高對靜脈血管刺激和藥液過多滴注時間過長致藥效降低。

附:常用頭孢菌素藥名(注XX用)

  頭孢菌素   第一代 頭孢唑啉(先鋒霉素V) 頭孢拉啶(先鋒霉素VI)   第二代 頭孢呋辛 頭孢孟多頭孢羥唑頭孢替安   第三代 氨噻肟類 頭孢噻肟 頭孢噻肟舒巴坦 頭孢唑肟   頭孢三嗪(頭孢曲松) 頭孢地嗪 頭孢甲肟   抗綠膿桿菌 頭孢哌酮 頭孢哌酮舒巴坦 頭孢他啶   第四代 頭孢匹羅 頭孢吡肟 頭孢克定   頭黴菌素   第二代 頭孢西丁 頭孢美唑   第三代 頭孢拉宗 頭孢米諾 拉氧頭孢   附:常用頭孢菌素藥名(口服液   第一代 頭孢氨苄 頭孢羥氨苄 頭孢曲嗪 頭孢拉啶(先鋒霉素VI) 頭孢沙定   第二代 頭孢克洛頭孢氯氨苄) 頭孢呋辛 頭孢丙烯   第三代 頭孢泊肟 頭孢特侖 頭孢克肟 頭孢布烯 頭孢地尼 勞拉卡比