氫氯噻嗪

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氯噻嗪利尿葯、抗高血壓。主要適用於心原性水腫、肝原性水腫和腎性水腫:如腎病綜合征急性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭以及腎上腺皮質激素雌激素過多引起的水腫;高血壓尿崩症。長期應用時宜適當補充鉀鹽。

藥品概述

  通用名: 氫氯噻嗪

結構式

  化學名 :6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物   拼音名: QINGLUSAIQIN   英文名: HYDROCHLOROTHIAZIDE   CAS No.: 58-93-5 結構式:   分子式 :C7H8ClN3O4S2   分子量: 297.74   規 格 :(1)10mg (2)25mg   別名雙氫氯噻嗪,雙氫克尿塞,雙氫氯消疾,DCT,噢列特(Oretic),Richlyn,Dichlotride,Esidrix,Hydrodiuril。   類別利尿葯、抗高血壓葯。   劑量口服,一次25~100mg。   製劑:①片劑:25mg、50mg、100mg。②溶液劑:50mg/5ml。   性狀:本品為白色結晶性粉末;無臭,味微苦。本品在丙酮溶解,在乙醇中微溶,在水、氯仿乙醚中不溶;在氫氧化鈉溶液中溶解。   熔點: 本品的熔點為265~273℃,熔融時同時分解

藥物分析

氫氯噻嗪

  方法名稱:   氫氯噻嗪的測定—中和滴定法   應用範圍:   本方法採用滴定法測定氫氯噻嗪的含量。   本方法適用於氫氯噻嗪。   方法原理:   供試品加二甲基甲酰胺溶解后,加偶氮紫指示液,在氮氣流中,用甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰顯藍色。讀出甲醇鈉滴定液使用量,並將滴定結果用空白試驗校正,每1mL甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當於14.89mg的C7H8ClN3O4S2。   試劑:   1. 水(新沸放置至室溫)   2. 甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)   3. 偶氮紫指示液   4. 無水甲醇   5.基準苯甲酸   6. 二甲基甲酰胺   儀器設備:   試樣製備:   1. 甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)   配製:取無水甲醇(含水量0.2%以下)150mL,置於冰水冷卻的容器中,分次加入新切的金屬鈉2.5g,使完全溶解后,加無水苯(含水量0.02%以下)適量,使成1000mL,搖勻。   標定:取五氧化二磷乾燥器中減壓乾燥至橫重的基準苯甲酸約0.4g,精密稱定,加無水甲醇15mL使溶解,加無水苯5mL與1%麝香草酚藍的無水甲醇溶液1滴,用本液滴定至藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL的甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當於12.21mg的苯甲酸。根據本液的消耗量與苯甲酸的取用量,算出本液的濃度,即得。   本液標定時應注意防止二氧化碳的干擾和溶劑揮發,每次臨用前均應重新標定。   貯藏:置密閉的附有滴定裝置的容器內,避免與空氣中的二氧化碳及濕氣接觸。   2. 偶氮紫指示液   取偶氮紫0.1g,加二甲基甲酰胺100mL使溶解,即得。   操作步驟:   精密稱取供試品約0.12g,加二甲基甲酰胺40mL,加偶氮紫指示液3滴,用甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液恰顯藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正。記錄消耗甲醇鈉滴定液的體積數(mL),每1mL甲醇鈉滴定液(0.1mol/L)相當於14.89mg的C7H8ClN3O4S2。   注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。[1]

藥理毒理

  對水、電解質排泄的影響

氫氯噻嗪

  ① 利尿作用,尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加,而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管(作用較輕)對氯化鈉的重吸收,從而增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換,K+分泌增多。其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性,故能解釋其對近端小管的作用。本類葯還能抑制磷酸二酯酶活性,減少腎小管脂肪酸的攝取和線粒體氧耗,從而抑制腎小管對Na+、Cl-的主動重吸收。   ② 降壓作用。除利尿排鈉作用外,可能還有腎外作用機制參與降壓,可能是增加胃腸道對Na+的排泄。   對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響   由於腎小管對水、Na+重吸收減少,腎小管內壓力升高,以及流經遠曲小管的水和Na+ 增多,刺激緻密斑通過管-球反XX,使腎內腎素血管緊張素分泌增加,引起腎血管收縮,腎血流量下降,腎小球進球和出球小動脈收縮,腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降,以及對亨氏袢無作用,是本類藥物利尿作用遠不如袢利尿葯的主要原因。

葯代動力學

  口服吸收迅速但不完全,進食能增加吸收量,可能與藥物在小腸的滯留時間延長有關。本葯部分與血漿蛋白結合,另部分XX紅細胞內。口服2小時起作用,達峰時間為4小時,作用持續時間為6~ 12小時。T1/2為15小時,腎功能受損者延長。本葯吸收后消除相開始階段血葯濃度下降較快,以後血葯濃度下降明顯減慢,可能是由於后階段藥物XX紅細胞內有關。主要以原形由尿排泄。

適應症

  1.水腫性疾病 :排泄體內過多的鈉和水,減少細胞外液容量,消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭肝硬化腹水腎病綜合症急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水瀦留。   2.高血壓 :可單獨或與其他降壓藥聯合應用,主要用於治療原發性高血壓。   3.中樞性或腎性尿崩症。   4.腎石症 :主要用於預防含鈣鹽成分形成的結石。   5.也可用於解除泌尿系感染引起的尿頻尿急尿痛癥狀

用法用量

  1.成人常用量: 口服。①治療水腫性疾病,每次 25~50mg,每日1~2次,或隔日治療,或每周連服3~5日。②治療高血壓,每日25~100mg,分1~2次服用,並按降壓效果調整劑量。   2.小兒常用量: 口服。每日按體重1~2mg/kg或按體表面積30~60mg/m2,分1~2次服用,並按療效調整劑量。小於6個月的嬰兒劑量可達每日3mg/kg。

不良反應

  厭食嘔吐、胃刺激等胃腸道反應;腸痙攣頭痛眩暈、等中樞神經系統反應;紫癜皮疹光敏性皮炎等皮膚過敏反應等。

兒童用藥

  慎用於有黃疸的嬰兒,因本類葯可使血膽紅素升高。

老年患者用藥

  老年人應用本類藥物較易發生低血壓電解質紊亂和腎功能損害

注意事項

  (1)交叉過敏:與磺胺類藥物、呋塞米布美他尼、碳酸酐酶抑製劑有交叉反應。   (2)對診斷的干擾:可致糖耐量降低血糖尿糖、血膽紅素、血鈣血尿酸血膽固醇甘油三酯低密度脂蛋白濃度升高,血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。   (3)下列情況慎用:   ① 無尿或嚴重腎功能減退者,因本類藥效果差,應用大劑量時可致藥物蓄積毒性增加;   ② 糖尿病;   ③ 高尿酸血症或有痛風病史者;   ④ 嚴重肝功能損害者,水、電解質紊亂可誘發肝昏迷;   ⑤ 高鈣血症;   ⑥ 低鈉血症;   ⑦ 紅斑狼瘡,可加重病情或誘發活動;   ⑧ 胰腺炎;   ⑨ 交感神經切除者(降壓作用加強);   ⑩ 有黃疸的嬰兒。   (4)隨訪檢查:   ① 血電解質;   ② 血糖;   ③ 血尿酸;   ④ 血肌酶,尿素氮;   ⑤ 血壓。   (5)應從最小有效劑量開始用藥,以減少副作用的發生,減少反XX性腎素和醛固酮分泌。   (6)有低鉀血症傾向的患者,應酌情補鉀或與保鉀利尿葯合用。   孕婦哺乳期婦女用藥   (1)能通過胎盤屏障。對高血壓綜合征無預防作用。故孕婦使用應慎重。   (2)哺乳期婦女不宜服用。

藥物相互作用

  (1)腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、雌激素、兩性霉素B靜脈用藥),能降低本葯的利尿作用,增加發生電解質紊亂的機會,尤其是低鉀血症。   (2)非甾體類消炎鎮痛葯尤其是吲哚美辛,能降低本葯的利尿作用,與前者抑制攝護腺素合成有關。   (3)與擬交感胺類藥物合用,利尿作用減弱。   (4)考來烯胺消膽胺)能減少胃腸道對本葯的吸收,故應在口服考來烯胺1小時前或4小時后服用本葯。   (5)與多巴胺合用,利尿作用加強。   (6)與降壓藥合用時,利尿降壓作用均加強。   (7)與抗痛風葯合用時,後者應調整劑量。   (8)使抗凝葯作用減弱,主要是由於利尿后機體血漿容量下降,血中凝血因子水平升高,加上利尿使肝臟血液供應改善,合成凝血因子增多。   (9)降低降糖葯的作用。   (10)洋地黃類藥物、胺碘酮等與本葯合用時,應慎防因低鉀血症引起的副作用。   (11)與鋰製劑合用,因本葯可減少腎臟對鋰的清除,增加鋰的腎毒性。   (12)烏洛托品與本葯合用,其轉化為甲醛受抑制,療效下降。   (13)增強非去極化肌松葯的作用,與血鉀下降有關。   (14)與碳酸氫鈉合用,發生低氯性鹼中毒機會增加。

藥物過量

  應儘早洗胃,給予支持、對症處理,並密切隨訪血壓、電解質和腎功能。

藥物貯藏

  遮光,密封保存

生產企業

  山東省莒南製藥廠、常州市九天醫藥有限公司、西南葯業股份有限公司、安陽九州葯業有限責任公司、福建延年葯業有限公司、湖州市合成藥廠、上海德勝集團、鎮江市第二製藥廠、上海醫科大學紅旗製藥廠、常州製藥廠有限公司、常州三聯製藥有限公司、錦州九泰葯業有限責任公司、哈爾濱製藥四廠、齊齊哈爾市製藥廠、牡丹江製藥二廠、通化白山藥業股份有限公司、錦州九泰葯業有限責任公司、運城市製藥廠、山西雲中製藥有限責任公司、呼市第二製藥廠、山西省大同第二製藥廠、山西省長治製藥廠、唐山市利康製藥廠、河北東風葯業有限公司、天津力生製藥股份有限公司、張家口市雲峰製藥廠

2010版藥典修增內容

  氫氯噻嗪   Qinglüsaiqin   Hydrochlorothiazide   書頁號:2005年版二部-406   [修訂]   第2行「按乾燥品計算,含C7H8ClN3O4S2應為98.5%~101.5%」改為「按乾燥品計算,含C7H8ClN3O4S2應為98.0%~102.0%」。   【檢查】 氯化物 取本品1.0g,加水20ml,振搖,濾過,分取濾液10ml,依法檢查(附錄Ⅷ A ),與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較,不得更濃(0.01%)。   熾灼殘渣 不得過0.1%(附錄Ⅷ N)。   【含量測定】照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定。   色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;0.1mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(9∶1)(用磷酸調節pH值至3.0±0.1)為流動相;檢測波長為271nm,流速為每分鐘1.5ml;柱溫30℃。取氫氯噻嗪和氯噻嗪對照品,用流動相溶解並稀釋製成每1ml含0.04mg的溶液,作為系統適用性試驗溶液。氫氯噻嗪和氯噻嗪峰的分離度應大於2.0。   測定法 取本品約20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加甲醇-乙腈(1∶1)5ml,振搖使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置25ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。取10ml注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取氫氯噻嗪對照品適量,精密稱定,同法製成每1ml約含0.04mg的溶液,作為對照品溶液。同法測定,按外標法以峰面積計算,即得。   【鑒別】   (1) 取本品50mg,置100ml量瓶中,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,取該溶液2ml,置100ml量瓶中,用0.01mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,照紫外-可見分光光度法(附錄Ⅳ A),在250nm~350nm波長範圍內測定吸光度,在273nm和323nm波長處有最大吸收,在273nm和323nm波長處的吸光度比值為5.4~5.7。   (2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。   【檢查】 酸鹼度 取本品0.5g,加水25ml,振搖2分鐘,濾過,取續濾液10ml,加0.01mol/L氫氧化鈉溶液0.2ml和甲基紅指示液0.15ml,溶液應顯黃色。再加0.01mol/L鹽酸溶液0.4ml,溶液應呈紅色。   有關物質 取本品約15mg,加等體積混合的甲醇和乙腈溶液2.5ml使溶解,用0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)稀釋至10ml,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液適量,加溶劑溶液〔取等體積混合的甲醇和乙腈50ml加0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)至200ml〕稀釋製成每1ml中含7.5μg的溶液,作為對照溶液。另取氫氯噻嗪和氯噻嗪對照品各約15mg,用甲醇和乙腈等體積的混合溶液25ml溶解,再用0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2)稀釋至100ml,搖勻,精密量取此溶液5ml,用溶劑溶液稀釋至100ml,作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動相A為:0.02mol /L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2) -甲醇-四氫呋喃(940∶60∶10),流動相B為:甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH值至3.2) -四氫呋喃(500∶500∶50);流速為每分鐘1.0ml,線性梯度洗脫;檢測波長為224nm。氫氯噻嗪和氯噻嗪峰的分離度應大於2.5。   
時間(分鐘)流動相A(%)流動相B(%)
01000
22.55545
455545
52.51000
751000
取對照溶液10ml注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分峰的峰高約為滿量程的20%~25%。精密量取溶劑溶液、供試品溶液與對照溶液各10ml,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積(0.5%),各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。小於對照溶液主峰面積0.1倍(0.05%)的峰可不計。   甲醇、乙醇 取異丙醇適量,精密稱定,用水製成每1ml約含0.2mg的溶液,作為內標溶液。取本品約0.25g,精密稱定,置20ml頂空瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺2ml,振搖使溶解,精密加入內標溶液1ml,再加水至10ml,加蓋密閉,振搖使溶解,作為樣品溶液。分別稱取甲醇、乙醇適量,精密稱定,用水製成每1ml含甲醇、乙醇分別約為0.15mg、0.25mg的溶液。精密量取5ml,置20ml頂空瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺2ml,精密加入內標溶液1ml,再加水至10ml,加蓋密閉,作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法(附錄Ⅷ P)試驗,以內塗6%氰丙基和94%甲基聚硅氧烷色譜柱(30m×0.32mm,1.0μm)開口毛細管柱色譜柱為色譜柱,柱溫採用程序升溫:初始溫度為40℃,保持8分鐘后,以每分鐘45℃升至200℃,保持3分鐘。檢測器為FID,溫度為250℃;進樣口溫度為200℃;載氣為氮氣,流速為每分鐘2ml。頂空進樣,頂空瓶平衡溫度為80℃,平衡時間為30分鐘,進樣體積為1.0ml。分別取對照品溶液與供試品溶液的頂空氣進樣測試,記錄色譜圖,以內標法按峰面積計算,含甲醇、乙醇應符合規定。