卡托普利

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卡托普利開博通)于1981年由百時美施貴寶公司首先開發上市。作為一隻歷史悠久的普利類降血壓老葯,價格低廉,能為國內眾多低收入病人接受,也是臨床醫生的首選藥品之一,適用於治療各種類型高血壓

基本信息

  卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開搏通)   Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)

卡托普利-化學分子結構

化學名稱:1-(3-巰基-2-D-甲基丙酰基)-L-脯氨酸   英文化學名稱: 1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline;D-2-Methyl-3-mercaptopropanoyl-L-proline;   分子式為:C9H15NO3S   分子量:217.28   CAS號:62571-86-2   熔點:103-108°C   比旋光度:-129.5° (c=1, EtOH)

藥物分析

  方法名稱: 卡托普利原料葯—卡托普利的測定—氧化還原滴定法   應用範圍: 本方法採用滴定法測定卡托普利原料葯中卡托普利的含量。   本方法適用於卡托普利原料葯。   方法原理: 供試品加水溶解后加稀硫酸,再加碘化鉀澱粉指示液,用碘酸鉀滴定液滴定至溶液微藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正,根據滴定液使用量,計算卡托普利的含量。   試劑: 1. 碘化鉀   2. 碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)   3. 稀硫酸   4. 澱粉指示液   儀器設備:   試樣製備: 1. 碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)   配製:取基準碘酸鉀,在105℃乾燥至恆重后,精密稱取3.5667g,置1000mL量瓶中,加水適量使溶解並稀釋至刻度,搖勻,即得。   2. 稀硫酸   取硫酸57mL,加水稀釋至1000mL。   3.澱粉指示液   取可溶性澱粉0.5g,加水5mL攪勻后,緩緩傾入100mL沸水中,隨加隨攪拌,繼續煮沸2分鐘,放冷,傾取上層清液,即得,本液應臨用新制。   操作步驟: 精密稱取供試品約0.3g,加水100mL,振搖使溶解,加稀硫酸10mL,再加碘化鉀1.0g與澱粉指示液2mL,用碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)滴定,至溶液顯微藍色(保持30秒不褪色),並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當於21.73mg的C9H15NO3S。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,一部,p.104。

藥理

  為人工合成的非肽類血管緊張素轉化酶(ACE)抑製劑,主要作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAA系

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統)。抑制RAA系統的血管緊張素轉換酶(ACE),阻止血管緊張素Ⅰ轉換或血管緊張素Ⅱ,並能抑制醛固酮分泌,減少水鈉瀦留。對多種類型高血壓均有明顯降壓作用,並能改善充血心力衰竭患者心臟功能。對不同腎素分型高血壓患者的降壓作用以高腎素和正常腎素兩型;對低腎素型在加用利尿劑后降壓作用亦明顯。其降壓機製為抑制血管緊張素轉化酶活性、降低血管緊張素Ⅱ水平舒張動脈等。本品具有輕至中等強度的降壓作用,可降低外周血管阻力,增加腎血流量,不伴反XX性心率加快。本品可通過以下機制降低血壓:抑制血管緊張素轉換酶,使血管緊張素I轉變為AngII減少,從而產生血管舒張;同時減少醛固酮分泌,以利於排鈉;特異性腎血管擴張亦加強排鈉作用;由於抑制緩激肽水解,減少緩激肽的滅活;此外尚可抑制局部血管緊張素I在血管組織心肌內的形成。可改善心衰患者的心功能。

葯動學

  1、片制:口服吸收迅速,約15min起效,1h血葯濃度達峰值,分佈廣泛,可透過胎盤,並可移行XX乳汁生物利用度60%,蛋白結合率約30%,T1/2為4h,作用維持6—8h。增加劑量可延長作用時間,而

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不增強降壓作用。在肝內代謝代謝物和原形藥物從尿中排泄。   2、注XX液:本品注XX起效迅速,血循環中本品的25%~30%與蛋白結合半衰期短於3小時,腎功能損害時會產生藥物瀦留。降壓作用為進行性,約數周達最大治療作用。在肝內代謝為二硫化物等。本品經腎臟排泄,約40%~50%以原形排出,其餘為代謝物,可在血液透析時被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌,可以通過胎盤。

臨床應用

  用於治療各種類型的高血壓症,尤對其他降壓藥治療無效的頑固性高血壓,與利尿劑合用可增強療效,對血漿腎素活性高者療效較好。也用於急、慢性充血性心衰,與強心劑或利尿劑合用效果更佳。

用法用量

  一日2-3次,如仍未能滿意地控制血壓,可加服噻嗪類利尿葯如HCT25mg,一日一次。以後可每隔1-2周逐漸增加利尿葯的劑量,以達到滿意的降壓效果。   心力衰竭:初劑量25mg,一日3次,劑量增至50mg,一日3次后,宜連服2周觀察療效。一般50-100mg,一日3次。癥狀已得到滿意改善,也可與李氏降壓貼合併使用。   對近期大量服過利尿葯,處於低鈉/血容量,而血壓屬正常或偏低的患者,初劑量宜用6.25mg-12.5mg,一日3次。以後通過測試逐步增加至常用量。

禁忌

  對本品過敏禁用孕婦哺乳期婦女慎用全身性紅斑狼瘡及自家免疫性膠原性疾病患者慎用。   腎動脈狹窄者用藥后可致腎功能衰竭,須禁用。

生產方法

  目前,國內卡托普利的生產路線主要是硫代乙酸法,即由甲基丙烯酸經與硫代乙酸縮合,生成的側鏈酸經酰氯化、縮合、分拆、脫乙酰基反應制得卡托普附圖 溴代甲基丙酸法的合成路線利.此路線的缺點是環境污染嚴重:反應中所用硫代乙酸是由乙酐與硫化氫作用而得,而硫化氫是對人體有害的氣體,生產上外漏的硫化氫以及產生硫化氫的殘液都對環境造成嚴重的污染;中間體硫代乙酸及側鏈酸的毒性也較大,且有一種令人討厭、難以去除的氣味

副作用

  可見皮疹瘙癢疲乏眩暈噁心、劇烈咳嗽味覺異常等。個別人出現蛋白尿細胞、中性白細胞減少及SGPT、SGOT升高、停葯后可恢復。腎功能損害者可出現血肌酐升高,少尿者可引起高血鉀症,應定期檢查血鉀,若血鉀高者,禁食含鉀豐富的香蕉等蔬果。偶見血管性水腫心律不齊。

不良反應

  1、 中樞神經系統昏厥頭痛、眩暈、感覺異常失眠及疲乏,由低血壓引起,尤其在缺鈉或血容量不

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足時。   2、 心血管系統心悸、輕度心率增高、首劑時低血壓、頭暈等。   3、 胃腸道味覺障礙、噁心、嘔吐腹瀉腹痛便秘口乾、味覺遲鈍、食慾不振口腔有鹹味或金屑味、體重下降等。   4、 血液系統:中性細胞減少、粒細胞增多及各類細胞減少。治療開始后3~12周出現,以10~30天最顯著,停葯后持續2周   5、過敏反應血清病樣反應、關節痛皮膚損害。   6、 腎臟:尿酮、腎功能損害、腎病綜合征、腎小球腎炎等。蛋白尿,常發生於治療開始8個月內,在6個月內漸減少,療程不受影響。   7、 皮膚:皮疹(常發生於治療4周內)、蕁麻疹、斑丘疹、血管性神經性水腫光過敏。減量、停葯或給組胺后消失,7%~10%伴嗜酸性細胞增多或抗核抗體陽性   8、 其他:抗核抗體測定陽性、咳嗽等。

相互作用

  1、 本品可升高血鉀濃度,可能引起血鉀過高。與螺內酯氨苯蝶啶等保鉀利尿劑合用時應慎重。   2、 與含鉀藥物合用,可引起血鉀過高。   3、 與攝護腺素合成抑製劑如吲哚美辛合用,可減弱本品作用。   4、 禁與其他可能改變免疫功能的藥物聯合應用,如普魯卡因酰胺、室胺卡因、肼苯噠嗪、丙磺舒及醋丁洛爾。   5、 本品可減輕硝酸鹽類藥物的耐藥性。   6、 與抗精神病葯如三環類抗抑鬱葯合用,增強其抗高血壓作用,同時引起體位性低血壓的危險。   7、 與類皮質激素合用,降低抗高血壓作用。   8、 與其他擴血管葯同用可能致低血壓。   9、 與利尿葯同用使降壓作用增強,但應避免引起嚴重低血壓,故原用利尿葯者宜停葯或減量。   10、 與其他降壓藥合用,降壓作用加強;與引起腎素釋出或影響交感活性的藥物呈相加作用:與b阻滯劑呈小於相加的作用。

用藥注意

  1、 對本品過敏、白細胞減少的患者禁用。   2、 腎功能不全、老年患者,以及孕婦、乳母慎用。   3、 當發現有血管性水腫症(如面部、眼、舌、喉、四肢腫脹、吞咽呼吸困難聲音嘶啞),應立即停葯。出現舌、聲門或喉部血管神經性水腫會引起氣管阻塞,導致死亡。應立即皮下注XX鹽酸腎上腺素等藥物進行緊急治療。面部、口腔粘膜、唇、四肢的血管性水腫,一般停葯后即可消失。必要時,也應用藥物治療。   4、 用藥期間應定期檢查白細胞分類計數、尿紅細胞和蛋白、血清電解質等。用本品時若白細胞計數過低,暫停用本品,可以恢復。嚴重自身免疫性疾病(尤其是全身性紅斑狼瘡)患者服用本品易發生粒細胞缺乏症。   5、 嚴格限鈉飲食或透析者,首劑易發生突然而嚴重的低血壓。   6、 用於腎素型高血壓患者時,劑量不宜過大,以免血壓下降過度。   7、 最好於飯前l小時服藥,因食物可減少本品的吸收。   8、 用本品時出現血管神經水腫,應停用本品,迅速皮下注XX1∶1000腎上腺素0.3~0.5ml   9、 本品可使血尿素氮、肌酐濃度增高,常為暫時性,在有腎病或長期嚴重高血壓而血壓迅速下降后易出現,偶有血清肝臟酶增高;可能增高血鉀,與保鉀利尿劑合用時尤應注意檢查血鉀。   10、 下列情況慎用本品:①自身免疫性疾病如嚴重系統性紅斑狼瘡,此時白細胞或粒細胞減少的機會增多;②骨髓抑制;③腦動脈或冠狀動脈供血不足,可因血壓降低而缺血加劇;④血鉀過高;⑤腎功能障礙而致血鉀增高,白細胞及粒細胞減少,並使本品瀦留;⑥主動脈瓣狹窄,此時可能使冠狀動脈灌注減少;   11、 腎功能差者應採用小劑量或減少給葯次數,緩慢遞增;在用本品前一周,要停服利尿葯。若須同時用利尿葯,建議用呋塞米而不用噻嗪類,血尿素氮和肌酐增高時,將本品減量或同時停用利尿劑。   12、 用本品時蛋白尿若漸增多,暫停本品或減少用量。

孕婦及哺乳期婦女用藥

  (1)本品能通過胎盤。   (2)本品可排入乳汁,其濃度約為母體血葯濃度的1%,故授乳婦女應用必須權衡利弊。   (3)孕婦吸收ACEI可影響胎兒發育,甚至引起胎兒死亡,孕婦禁用。

兒童用藥

  曾有報告本品用於嬰兒可引起血壓過度與持久降低伴少尿與抽搐,故應用本品僅限於其他降壓治療無效者。

老年患者用藥

  老年人對降壓作用較敏感,應用本品須酌減劑量。

藥物過量

  逾量可致低血壓,應立即停葯,並擴容以糾正,在成人還可用血液透析清除。

附註

  ①本品可使血清鉀升高,只有在必須補鉀時才慎重補鉀或用保鉀利尿葯。   ②本品可使尿醋酮試驗呈假陽性,並使血尿素氮、血清肌酐、肝臟酶、血清鉀等升高,血鈉降低,可干擾上述實驗室檢查

用途

  1 、肝硬化腹水   大多數肝硬化腹水患者的腎素?血管緊張-醛固酮系統往往比較活躍。血管緊張活力的增高可引起腎動脈收縮,這可能是肝腎綜合征疾病機理之一。卡托普利有選擇性擴張血管作用,使用該葯后,在全身動脈壓下降同時,肝血流量也下降。   2 、心肌梗死   卡托普利可以降低平均動脈壓,並且無放XX性心律增快,同時卡托普利能阻止心室擴張。心肌梗死後,心肌收縮和舒張功能減退,心室擴張,血壓升高,心律偏快,臨床研究顯示卡托普利能降低平均動脈壓並且無反XX性心律增快,對左室進行性XX和Ⅰ度、Ⅱ度心力衰竭的預防有很好的作用。   3 、特發性水腫   Mimcan報告1例患特發性水腫的婦女,用卡托普利50 mg,3次/d,鈉和水排出量增加,水腫消退,2周后改用安慰劑,水腫復現,再用卡托普利4周,水腫消退未再複發,又有人報道應用卡托普利治療間隙性水腫取得較好的效果。   4 、雷諾氏病   Mivazuki曾用卡托普利治療雷諾氏病。用藥后指趾的蒼白等癥狀迅速改善,持續用藥數月療效很滿意。其作用機理除抑制血管緊張素Ⅱ的產生外,緩激肽的參與也有一定的關係。由於血管緊張素Ⅱ的減少和緩激肽的增多導致血管擴張,末稍血管阻力下降,改善了指趾等處的微循環。   5 、血管性硬皮病   Lopoz-ovejero報告2例血管性硬皮病伴腎壞死患者,用卡托普利后,經久不愈的潰瘍獲得了痊愈,這也與末梢微循環的改善有關。   6 、腦血管痙攣偏頭痛   據報道,卡托普利可用於治療偏頭痛,一般在用藥后疼痛可迅速緩解,故可作為偏頭痛急性發作時的常規用藥,但也有人用本品治療腦血管痙攣性疾病有較好效果,它是否能降低蛛網膜下腔出血或腦動脈XX的發生率,還有待進一步證實。   7 、類風濕XX節炎   最近研究發現卡托普利有免疫抑製作用,它可部分抑制B淋巴細胞效應:這種作用可因效應T淋巴細胞傳遞,與攝護腺素無關。而且卡托普利與D-青黴胺部分分子結構有相似之處,都有一個硫醇基團。卡托普利好似有擴張血管作用,所以有人將卡托普利用於類風濕XX節炎療效收到較滿意結果。Martin選擇15例類風濕XX節炎患者的臨床癥狀和生化指標有明顯改善。

不良反應——咳嗽

  卡托普利的藥品說明書上已經記載有引起咳嗽的不良反應。其誘發乾咳或劇咳的發生率為0.7%~6%。   目前對卡托普利引起咳嗽的機理有三種解釋:①使緩激肽分解代謝減弱,並在血液中堆積,從而作用於支氣管,通過迷走神經反XX致支氣管收縮、痙攣,粘膜充血水腫,分泌物增加而出現頑固性咳嗽。②這種咳嗽發生於上呼吸道,迷走神經纖維細胞可能起介導作用,也可能與繼發咽部刺激性受體的敏感性增加有關。③可能影響了某些炎性介質,如組胺、攝護腺素類滅活,使這些物質濃度增高而積聚肺內,達到一定程度后便可剌激咳嗽感受器引起咳嗽。   卡托普利引起的咳嗽有如下特點:1.只發生於對這種葯敏感的人,不敏感者不會發生;2.與劑量多少無關,小量服用就能發生;3.有哮喘者服用該葯時更易發生咳嗽,且多誤認為哮喘病情加重而被忽略,故服用時宜慎重識別。   咳嗽特徵起病隱匿,通常服用了幾天才出現,因此有延誤數月的病例報告,表現為乾咳、無痰、夜間加重。醫生檢查,多數查不出器質XX變,經停葯後會很快緩解,但再服用該葯,咳嗽仍會複發。這種咳嗽一般不會對病人有什麼危害,患有心肺疾病者的咳嗽易與這種咳嗽混淆,故服用卡托普利的病人出現咳嗽與原有咳嗽加重時,均應想到可能是這種葯的不良反應,應就診請醫生更換藥物。 對於卡托普利引起的咳嗽,立即停葯為最佳措施,一般停葯后兩周內癥狀會明顯減輕或消失。若不願意停葯,可將組胺拮抗劑,如異丙嗪(非那根),用於抗卡托普利引起的咳嗽,取得了較好效果。具體用法是,在不停用卡托普利基礎上,于晚間睡前服異丙嗪12.5毫克~25毫克,自己觀察1周。有效則在服藥第4天起,咳嗽癥狀逐漸減輕或消失。待咳嗽消失后,繼續維持治療7~10天停葯。如果服藥1周后咳嗽癥狀無改善,則說明異丙嗪對抗無效,這時應停用卡托普利,調整抗高血壓藥物的種類。   血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)是常用的一類抗高血壓葯,其代表葯是卡托普利。但由於許多病人不能耐受其引起的咳嗽,而不得不停用。有報道鐵劑治療ACEI誘發的咳嗽有效,本文選擇病例58例,驗證了這一結果。 58例高血壓患者均符合1999年WHO關於高血壓的診斷標準,男24例,女34例,平均年齡51.34歲。在服用卡托普利7~20天內出現乾咳,以睡前一時段明顯,停用卡托普利1周內乾咳消失。其中31例在停用卡托普利前曾積極抗炎止咳治療均無效。58例再次服用卡托普利的同時加服硫酸亞鐵300mg/日,分3次飯後服,10天後判斷療效。18例咳嗽完全消失,29例咳嗽明顯減少,無效11例,總有效率81%。其中2例出現上腹不適,但沒有停葯。 ACEI在治療高血壓、心衰及逆轉左室肥厚方面是臨床上的常用藥物。ACEI誘發咳嗽比例是5%~30%,婦女多見,乾咳為主,睡前一時段明顯加重。究其原因可能是ACEI誘導一氧化氮合成酶,促使一氧化氮生成增加,增加的一氧化氮刺激了氣道黏膜而引起咳嗽。鐵劑正是一氧化氮合成酶的抑製劑,從而緩解了乾咳。   另外,復方甘草片黃連解毒片對卡托普利引起的咳嗽也有治療作用。