滋養細胞腫瘤

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[介紹]

概述:  滋養細胞腫瘤(trophoblastic tumor),又稱「滋養細胞疾病 (trophoblastic disease)」,是指胚胎的滋養細胞發生惡變而形成的腫瘤。最早分為兩種,一種良性的稱「葡萄胎 (hydatidiform mole)」,另一種惡性的稱「絨毛膜上皮癌(chorioep ithelioma)」。

[病因]

滋養細胞腫瘤是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  滋養細胞腫瘤的發生原因至今不明,雖假設甚多,但只能解釋部分現象,有關病因大致可歸納以下幾個方面:

  1.營養不良學說 實驗動物中缺乏葉酸可致胚胎死亡,推測母體缺乏葉酸可能和滋養細胞腫瘤的發生有關。特別在胚胎血管形成期(受孕后13~21天),如營養物質中缺乏葉酸和組胺酸,會影響胸腺嘧啶合成,從而導致胎盤絨毛的血管缺乏以及胚胎壞死葡萄胎的絨毛基本病理改變也符合此點。從葡萄胎的地理分佈看,葡萄胎及滋養細胞腫瘤高發於以大米蔬菜為主食的居民中,因食品烹煮過久,破壞和丟失大量蛋白質、維生素和葉酸。國外學者也證實滋養細胞疾病患者血清中葉酸活力很低。也有報道葡萄胎者尿素肌酐濃度較對照組明顯升高,血漿白蛋白和總蛋白明顯降低,認為上述發現系飲食不當和分解代謝異常所致。但此學說無法解釋為何雙胎妊娠中一胎髮展為葡萄胎,而另一胎尚可正常發育的事實。在有關葡萄胎飲食原因均無臨床對照觀察,無確切的資料可予證實。近年來美國和義大利的研究表明胡蘿蔔素缺乏與葡萄胎的發生有關。故提出在葡萄胎高發地區的婦女可採用飲食補充胡蘿蔔及維生素A等方法來預防葡萄胎的發生。

  2.病毒學說 有報道認為葡萄胎與病毒感染有關。20世紀50年代Ruyck曾報道在葡萄胎和絨癌組織分離出一種濾過XX毒,稱為「親絨毛病毒」,並認為這種病毒是導致滋養細胞腫瘤的原因。但迄今30余年,未再有人證實這種病毒的存在。20世紀60年代有作者通過電子顯微鏡檢查滋養細胞腫瘤標本,見到一些細胞漿內的包涵體,類似實驗性白血病中見到的病毒顆粒,因此提出滋養細胞腫瘤由濾過XX毒誘致的看法,但也有異議。

  有學者對50例妊娠滋養細胞腫瘤中人XX狀瘤病毒(HPV)DNA進行檢測,提示葡萄胎和絨癌中易檢出HPV-18型DNA但有必要進一步研究HPV在滋養細胞腫瘤中的生物學特性和潛在的致癌作用

  3.內分泌失調學說 北京協和醫院臨床資料表明20歲以下和40歲以上婦女妊娠后發生滋養細胞腫瘤(疾病)的機會相對為高。WHO綜合報告,15~20歲組葡萄胎髮生率較20~35歲組為高,40歲以上發病的危險性增加,50歲以上妊娠后發生葡萄胎的危險性將是20~35歲者的200倍。此時期都為卵巢功能尚不完全穩定或已逐漸衰退特點,故聯想到滋養細胞腫瘤是否與卵巢內分泌功能密切有關,卵巢功能紊亂是否與產生的XX不健全有關。動物實驗證明,懷孕早期切除卵巢,可使胎盤產生水泡變性,因而認為雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一。臨床上見到停服口服避孕藥的婦女,若在短期內妊娠后再流產者,常可見絨毛有水泡樣變性,提示絨毛變性與卵巢內分泌不平衡有關。

  4.孕卵缺損學說 更多的作者認為,葡萄胎的發生與孕卵異常有關。如上所述,小於20歲或大於40歲婦女中葡萄胎髮生率較高,該年齡組婦女妊娠后自然流產率及新生兒畸形率也高,可能與孕卵本身缺陷有關。國內有關出生缺陷的調研資料也證明,小於20歲或大於40歲妊娠者畸形等發生率為高,此也支持孕卵缺損的有關因素,異常或孕卵雖能著床,但其胚胎部分沒有足夠的生活力,而滋養細胞卻有過盛的生長力,因而發展為葡萄胎。

  5.種族因素 葡萄胎多見於亞洲各國,特別是東南亞一帶更為多見,有人認為可能與種族有關。但種族問題與環境、氣候、飲食習慣、水源、傳染病、動物媒介等因素相關。夏威夷的不同種族婦女中滋養細胞疾病的發病率,東方人(包括日本、中國、菲律賓)占該地居民的49%,但占該地區滋養細胞腫瘤發病人數的72%。而占人口30%的白種人,發病占14%。夏威夷人占人口不到20%,占發病的9%。

  在新加坡,歐亞混血人種葡萄胎髮生率比中國人、印度人或馬來西亞人高2倍。在以色列,出生在歐洲的45歲以上婦女葡萄胎的發生率較同年齡生在非洲、亞洲或以色列者明顯為高。

  6.細胞遺傳異常學說 葡萄胎的細胞遺傳學研究已積累了大量資料,對探討其發生有重要的臨床價值和理論意義。對染色質和染色體研究,發現絕大多數葡萄胎的滋養細胞均為染色質陽性。性染色質在人胚胎的第11天的滋養細胞中出現,可存在於人的一生,在人的女性間質細胞顯示出兩個性染色體的一個,在分裂期間可以染色的,因此在低倍顯微鏡下可以看見。1957年由Park發現性染色質陽性佔優勢,大部分葡萄胎顯示為女性。後來分別有許多作者先後證實,雖然陽性和陰性比例不一,但總是以染色質陽性者佔優勢。

  1960年又有作者報道完全性葡萄胎不出現胎兒成分,其核型是父源性二倍體,即46條染色體均來源於父方,其核型表現為46,XX或46,XY。純合子46,XX葡萄胎的發生很可能是無核卵與單倍體XXXX,繼之染色體數目加倍所致。完全性葡萄胎染色體核型95%為46,XX,4%~5%為46,XY。染色體的分帶技術研究證明,染色體46,XX的兩個部分均來自父方,而沒有母方成分。父方成分倍增的原因:①兩個XX同時XXXX;②由於具有雙倍體的異常XXXXXX;③由於XX染色體退化,而XX染色體發生內在的自我複製。由於YXX自我複製為46,YY無法繼續生長,而只有X待于自我複製為46,XX才能生成下去。因此,葡萄胎染色體主要以46,XX形態出現。

  也有罕見的多倍體完全性葡萄胎。一種為三倍體父源性葡萄胎,核型為69,XXY;一種為四倍體葡萄胎為92,XXXX。四倍體完全性葡萄胎,染色體的多態性顯示所有染色體均為父源性,所見到的染色體核型可能是46,XX基礎上的複製,其機制可能是1個正常單倍體XX與3個XX,或兩個XX其中之一是二倍體XXXX;還有另一種是亞二倍體超二倍體葡萄胎,即二倍體父源性完全性葡萄胎少了或多了一條染色體。

  1986年,Surani等報道鼠核配子移植試驗,採用人工單性XX方法,將父源或母源性早期XX細胞核移植至不含卵原核卵細胞內,當XX卵染色體全來自母方時,胚鼠可發育成25個中胚葉節階段,但無滋養細胞生長;而當XX染色體均來自父方時,則滋養細胞增生活躍,且胚鼠僅發育成6個中胚葉節階段,隨後自行退變。說明父源和母源性基因對胚胎正常發育具有不同的和必不可少的作用,父源性基因成分對控制滋養細胞增生十分重要,而母源性基因成分則對調節胚胎生長和發育至關重要。完全性和部分性葡萄胎均表現過多的父源性染色體,從而促使滋養細胞過度增生而致發生葡萄胎。

  有關葡萄胎染色體核型與惡變關係也有一些報道。Wake在分析純合性和雜合性葡萄胎相比有較高的惡變趨勢。Lawler等報道純合性者均為父系染色體複製,雜合性若為雙XXXX起源,其雄性起源的雙倍體完全性葡萄胎滋養細胞過度增生較明顯,發生滋養細胞腫瘤的危險性較大。

  部分性葡萄胎的染色體組成通常是三倍體,其中有一套多餘的來自父方的染色體,幾乎所有的三倍體部分性葡萄胎均是由一套母源性染色體和兩套父源性染色體構成,是由雙精入卵引起的。除上述通常所見的三倍體部分性葡萄胎外,還可有罕見的一種二倍體部分性葡萄胎,一種四倍體部分性葡萄胎,以及另一種亞倍體或超倍體部分性葡萄胎。

  Ohama等對部分性葡萄胎染色體核型和臨床病理分析,部分性葡萄胎大部為三倍體,其組織學特點是局部的輕~中度滋養細胞增生伴有基底滋養細胞包涵體。

  葡萄胎、侵蝕性葡萄胎和絨癌的染色體變化,反映了癌變的程度,從整倍體到異倍體的變化趨勢是侵蝕性葡萄胎的一個值得注意的特徵,在絨癌中異倍體是常見的,同時染色的畸變程度隨著惡變的增加而增加。侵蝕性葡萄胎的細胞染色體總數為52,絨癌的非整倍體和四倍體明顯增多,同時內複製核型較多。對葡萄胎患者外同血淋巴細胞染色體進行觀察,並對其是否為腫瘤屬性進行探討。從染色體角度提示部分性或完全性葡萄胎的腫瘤屬性。

  滋養細胞腫瘤遺傳學的研究已逐步深入。從20世紀50年代開始研究,80年代前後越來越多的研究集中到葡萄胎的起源上,主要採用染色體多態性,酶的研究和DNA多態分析。多態性研究主要利用Q帶和C帶觀察方法;酶的研究主要在染色體多合性基礎上觀察著絲點或接近著絲點區域的熒游標記,可以對遠著絲點的位點基因產物進行分析。確定葡萄胎的來源:DNA多態性為採用限制性核酸內切酶以識別人體DNA最小程度的多態型。以上遺傳學研究對葡萄胎的潛在惡性因素,如完全性葡萄胎比部分性者惡變傾向大,雜合子葡萄胎比純合子葡萄胎更易惡變等予以說明,現對惡性滋養細胞腫瘤的遺傳學研究也已發展到細胞水平分子水平,研究絨癌細胞染色體核型、數目和結構異常。癌基因存在於不同物質中,在細胞增殖和分裂過程中被正常激活,可表現為無控制地增殖狀態,現發現C-myc癌基因在孕4~5周的胎盤顯示一個峰值——C-myc主要表達早期胎盤的滋養細胞,其與滋養細胞增殖關係密切。已發現C-myc和C-ras兩種癌基因在葡萄胎中有表達,C-myc在葡萄胎和絨癌的兩種細胞成分中表達,C-fms在葡萄胎和絨癌的合體細胞中有表達,C-sis則在葡萄胎中表達而絨癌則無。上述均證實有關癌基因與滋養細胞腫瘤的增殖、發育、分化有關。

  用免疫組化染色方法發現ras基因的表達產物野生型p21,它在早期妊娠細胞滋養細胞和合體滋養細胞中強表達,提示ras基因不僅參與早孕絨毛滋養細胞增殖,分化過程,也可能與合體滋養細胞分泌HCG和發揮侵襲功能有關,在滋養細胞增生的完全性葡萄胎中p21表達甚強,妊娠滋養細胞腫瘤作為帶有父方基因的胚外層滋養細胞起源的腫瘤,它的腫瘤形成機制可能與其他體細胞腫瘤的形成不同,可能存在某種機制使p21表達隨著腫瘤的惡性程度增加而表達下降。石一復等(1996)對p53抑癌基因第5~8外顯子PCR擴增后DNA測序也未發現1例突變,推測帶有父源基因的具有部分胚胎幹細胞特徵性的滋養細胞具有頑強地抑制基因突變或修復已突變的基因的能力。

  研究表明,端粒酶RNA基因的表達和端粒酶的激活與許多惡性腫瘤的形成和發展密切相關。浙江醫科大學附屬婦產科醫院近研究發現絨癌JAR和BeWo細胞株及絨癌組織中端粒酶RNA基因呈高水平表達,並檢測到其端粒酶的活性,而人早孕絨毛和足月胎盤絨毛組織中呈陰性或低水平表達,再一次證實人端粒酶RNA和端粒酶的激活與癌細胞之間存在著特異XX係,其在惡性滋養細胞腫瘤的形成和發展中,端粒酶可能起到關鍵性作用。

  利用基因微矩陣晶元技術,篩選正常妊娠絨毛和葡萄胎絨毛組織差異表達的基因,以期探討葡萄胎的分子發病和惡性轉化機制。通過對正常胎盤絨毛和葡萄胎組織取材,組織提取的mRNA表達探針的製備,晶元雜交,採用包含4096個基因位點基因表達晶元,並分別採用Cy3-dUTP及Cy5-dUTP兩種探針混合雜交,結果2例葡萄胎組織中均有差異表達的基因有89條,占基因總數的2.2%,均上調者24條基因,均下調者65條基因,此結果看出大部分基因在孕周接近的正常絨毛和葡萄胎組織中的表達水平基本一致,具有明顯差異表達的基因僅占所檢基因總數的2.2%,且表達譜與其他腫瘤明顯不同。通過基因分析發現了可能與葡萄胎髮病相關的基因群,大部分基因在妊娠滋養細胞疾病中還沒有證實。因此需要從核酸和蛋白水平進行驗證,全面了解葡萄胎的分子發病機制,最後用於臨床疾病的診斷、預防和基因干預治療

  7.免疫學說

  (1)有關HLA問題:對孕婦來說,胎盤是一種不被排斥異體移植物。胚胎和妊娠滋養細胞腫瘤均有部分來自父方成分,因此,理論上講在母體內生長,如同異體移植一樣,會引起母體的免疫排斥。胚胎之所以不被斥,系絨毛外層有一種緩衝物質,能阻止移植物抗原XX母體,因而不引起母體淋巴細胞反應。已知正常胎盤有人淋巴細胞抗原(HLA),即完整胎盤所含有的細胞均可能表現有HLA抗原。至於滋養細胞是否表達HLA意見尚不一致,不知滋養細胞、絨毛間質細胞或間質血管中胎兒淋巴細胞中的哪一種成分所含有。少數葡萄胎含抗父系HLA抗原的特異性抗體。由於葡萄胎的絨毛缺乏間質血管,故胎兒淋巴細胞引起母體形成抗HLA抗體可以排除,但絨毛間質可通過胎盤完整性的破壞,直接與母體接觸,仍有可能引起抗體產生,所以還不能得出結論,究竟是葡萄胎滋養細胞抑或間質細胞在母體中致免疫。

  現已表明,完全性葡萄胎具有HLA抗原,對HLA分析也支持細胞遺傳學結論,完全性葡萄胎是由單倍體XX受孕所致,而不是由第二次減數分裂畸變的二倍體XX所致,其染色體複製在減數分裂之後。這一機制必將導致46XX葡萄胎佔優勢,因為YYXX不能存活,在早期分裂時便死亡。當然其他原因引起的完全性葡萄胎也不能排除。

  據報道,有關經治療的妊娠滋養細胞腫瘤患者及丈夫HLA類型的研究,將病人按低危、中危和高危分成3組,225例高加索患者HLA-A和HLA-B位點的總頻率與正常對照人群相比無顯著性差異,但是當檢測抗原的不相容性時,發現患者與其丈夫的組織相容性有一傾向,即與丈夫HLA-A位點一致的患者更可能屬於中或高危組中。當絨癌繼發於活嬰分娩之後時,孩子和腫瘤的基因應為一致,但與母親在每一HLA位點上的某一等位基因可以不同。這種不同性的數目雖然可以確定,但由於存在某些尚未發現的特異性或僅表面上的同一性,所以其數目有時實際尚難以確定。有39例母親和孩子配對資料表明,有67%的後代與其母親在A和B位點並不一致,僅8%在這兩位點上相同。在英國約2%的孩子在A和B兩位點與其母親相同。儘管資料表明大多數絨癌發生於HLA不相容胎兒,但有趣的是尚有少量HLA相容的病例,類似情況尚可在來自美國的資料中見到。因為大多數發生於足月產後的絨癌被認為是預后的高危因素,所以有母親和胎兒組織相容性的資料提示,在這些病人中,更多的是HLA系統相同的病例。

  在需要治療的葡萄胎病例中,證實葡萄胎的免疫遺傳學特性為葡萄胎有免疫原性。首次妊娠即為葡萄胎患者比正常妊娠有更強的免疫原性,前者被致敏者為41%,而後者僅20%。在完全性葡萄胎中致敏過程並非因為胎兒淋巴細胞,滋養細胞層和絨毛間質是致敏原。這種滋養層部位抗原的量很少,一般組織化學方法不能測得,但足以作為免疫原刺激母體發生反應。

  HLA基因控制對抗原各特殊部位的免疫反應,所以可將病人分為反應和無反應兩組,採用預后評分系統,高危組病人比低危組病人更容易形成抗體,除外多次妊娠或輸血等可能有機會刺激產生抗體的因素后,仍可在每一患者中觀察到已表明高危組病人中HLA抗體的存在可能有抗腫瘤作用。

  (2)血型的問題:有關滋養細胞腫瘤患者與配偶血型的報道結果尚不一致。患者與配偶血型不一致者,如(A×O,O×A),治療后死亡率高於相一致者(A×A,O×O)。B型或AB型患者在一些國家發生率較低,但患者具有這種血型,預后相對較差,而當丈夫為B型或AB型時其預后較好。來自美國、英國和新加坡的資料表明,在絨癌患者中,A型偏多,而O型較少。來自美國的資料還表明,患者丈夫的血型也為絨癌發生的危險因素,這種作用在足月產後絨癌尤為顯著。在一個A型和O型比例相同的人群中,可假定不同血型的婚配的總和與相同血型婚配的總和應為一樣,也即(A×O+O×A)/(A×A+O×O)=1。在倫敦Charing Cross醫院對115例足月產後或非葡萄胎后絨癌的婚配進行調查發現,不同/相同血型婚配的比例為2.19,提示不同血型的婚配為絨癌的易患因素。來自日本的報道,葡萄胎患者中Rh陰性患者發生率低於總體人群。至今尚無血緣性或家族史對葡萄胎髮生的影響方面的報道。總之有關血型問題尚需要在世界範圍內收集更多資料,有關這方面的回顧性資料也應鼓勵他們總結髮表。

  WHO推薦對葡萄胎和繼發於任何類型的妊娠滋養細胞腫瘤應檢查患者與其丈夫的ABO血型,可能的話還包括HLA類型。如妊娠滋養腫瘤發生於足月產後,這一孩子的血型和HLA類型也應檢查。如此研究可獲得有關ABO和HLA對妊娠滋養細胞腫瘤發生的預后影響的信息。也可檢測葡萄胎和妊娠滋養細胞腫瘤患者血清中HLA抗體,以研究患者對HLA的免疫反應。

  (3)免疫功能:滋養細胞腫瘤者免疫功能變化研究較少。日本報道,葡萄胎時細胞免疫功能亢進;侵蝕性葡萄胎時無明顯變化;絨癌在治療後有下降,但較其他癌病患者為好,所以提出對絨癌不能只考慮一般細胞免疫功能的激活療法,還需研究患者的特異免疫功能,採用特異免疫療法:有關滋養細胞腫瘤PHA皮試測定的報告中指出,葡萄胎PHA皮試紅斑反應直徑為(8.0±7.6)mm,較良性腫瘤平均(12.4±6.8)mm為小,侵蝕性葡萄胎、絨癌者則明顯為小,平均為(3.1±3.2)mm。PHA皮膚試驗是一種遲髮型超敏反應,它與機體細胞免疫狀態是平衡的,可反映機體內細胞免疫功能的狀況。惡性滋養細胞腫瘤治療前對PHA皮膚無反應或反應甚小,而治療后臨床癥狀消失,轉移吸收后再複測PHA皮試,則皮膚紅斑反應直徑均可恢復到正常婦女皮試紅斑反應直徑10mm以上,與文獻報道一致,PHA皮試有可能作為滋養細胞腫瘤預測其治療效果、預后等參考指標

  8.其他 我國廣西對葡萄胎病例進行病例對照調查研究發現葡萄胎病例中家庭有癌瘤史者發生率較高。江西調查結論為每年3~5月份為發生率較其他月份為高,結婚年齡小的發生率高。微量元素銅/鋅比值在葡萄胎中增高,完全性葡萄胎血漿中鋅含量較部分性葡萄胎為低,侵蝕性葡萄胎與非侵蝕性葡萄胎比較鋅含量低,銅/鋅比值最高。也有報道硒含量與滋養細胞腫瘤惡性程度呈負相關。有關微量元素與滋養細胞腫瘤發生的關係尚待進一步探討。

  胎盤部位滋養細胞腫瘤是來源於中間型滋養細胞的腫瘤。細胞滋養細胞(舊稱朗漢細胞)作為幹細胞,經雙途徑分別分化成合體滋養細胞和中間型滋養細胞。中間型滋養細胞根據解剖部位不同又分為絨毛型、種植型和絨毛膜型3種亞型,各種亞型具有不同的形態學和免疫組織化學特徵,並可分化為不同類型的腫瘤。

  胎盤部位滋養細胞腫瘤來源於種植型細胞,可產生類纖維蛋白,人胎盤泌乳素(HPL)和大量的妊娠相關主要基礎蛋白(MBP)。

  (二)發病機制

  1.正常絨毛和滋養細胞 滋養細胞來自胚胎外的滋養層。滋養層細胞生長迅速,在胚囊表面形成許多毛狀突起,稱「絨毛」(villi)。

  滋養層開始只有一層扁平立方形細胞,當形成絨毛時,這層細胞逐漸分化為兩層。內層和間質接觸,以往稱「郎漢斯細胞」,現稱「細胞滋養細胞 (cytotrophoblast)」。外層和XX蛻膜接觸,舊稱「合體細胞」,今稱「合體滋養細胞 (syncytiotrophoblast)」。

  經更進一步了解正常滋養細胞具有某些獨特的生物學特點,這些特點更接近於惡性腫瘤而非正常組織。滋養細胞從包繞胚囊的部位離心性侵犯XX內膜、肌層及螺旋動脈,建立XX胎盤循環。滋養細胞因侵犯血管,在整個正常妊娠期廣泛播散在血液中,主要到肺,分娩后消失。

  被覆于絨毛膜絨毛的滋養細胞稱「絨毛滋養細胞」。XX內其他部位的滋養細胞叫「絨毛外滋養細胞」。絨毛外滋養細胞形成滋養細胞柱,從絨毛錨著的基底處橫貫絨毛間隙;浸潤包繞胚囊底蛻膜,形成滋養細胞殼,其部分演變成光滑絨毛的上皮層;侵犯胎盤床的螺旋動脈;浸潤種植部位下的肌層。

  滋養細胞由異源性細胞群組成,形態上有3種明確的類型,即:①細胞滋養細胞(CT);②合體滋養細胞(ST);③中間型滋養細胞(IT)。

  細胞滋養細胞(CT)由均勻、多角形至卵圓形的上皮細胞組成,具單個、圓形核、胞質少、透明或顆粒狀,胞界清,核分裂活躍。

  合體滋養細胞(ST)由多核的、胞質豐富、雙染性或嗜酸性細胞組成,在妊娠的頭兩星期內含大小不等的空泡,其中有些形成陷窩。合體滋養細胞缺乏核分裂現象,因其是滋養細胞中最分化的類型。

  中間型滋養細胞(IT)大多由單個核細胞組成,比細胞滋養細胞大,但也可見多核細胞型、中間型滋養細胞呈圓形或多角形,在絨毛外可呈梭形,胞質清、豐富,雙染性或嗜酸性,核呈圓形和葉狀、卵圓形,染色質分佈不規則,核分裂少見。中間型滋養細胞與細胞滋養細胞,合體滋養細胞具有某些共同特點,但在光鏡、超微結構生物化學及功能的特點與細胞滋養細胞、合體滋養細胞顯然不同。

  絨毛滋養層主要是細胞滋養細胞和合體滋養細胞。中間型滋養細胞是覆蓋了上述兩種細胞的形態和功能特徵的獨立的滋養細胞類型,其是絨毛外滋養層的主要組成。

  三種滋養細胞具有不同的光鏡、超微結構和免疫組化特徵(表3)。

  

  在絨毛形成時,遊離在胚囊中另有一種細胞,稱「胚外中胚層」,也迅速發展,XX絨毛,構成絨毛的中軸或間質,由此而產生絨毛內血管等組織。

  將絨毛切片做病理檢查,可見絨毛的外層合體滋養細胞間界限不清,含有多個細胞核,核染色體粗而深,胞質嗜酸性較強,呈粉紫色毛玻璃狀。內層細胞滋養細胞核呈圓形或橢圓形,染色質細、細胞界限清楚胞質濃而透明、嗜鹼性弱。在絨毛中軸間質中有梭形或星形細胞散在於一些黏性物質(稱Wharton膠質)中,同時也可見到一些細胞顆粒狀,胞核空泡狀的圓形細胞,稱「霍夫勃(Hofbour)細胞」,這是一種吞噬細胞,其功能尚不清楚,可能和免疫或內分泌有關。在絨毛間質中也可見細小血管,管腔內可見胎兒血液中有的有核紅細胞,在絨毛與絨毛之間,可見成團的滋養細胞,稱「滋養細胞團」。

  合體滋養細胞功能,主要有三:①是從母體吸收養料,並向母體排出廢物;②是將吸收物質經過選擇、降解或合成,以符合胚胎的需要;③能製造各種糖蛋白激素和性激素,細胞滋養細胞則無此等功能。一般認為它是產生合體滋養細胞的幹細胞,是細胞滋養細胞多次分裂,但子細胞不相分開形成為合體滋養細胞。細胞滋養細胞內常可見核分裂是其證明。

  過去認為只有細胞滋養細胞具有潛在惡性,現在了解合體滋養細胞侵蝕力也很強,在孕卵XX蛻膜時,常可見合體滋養細胞排在最前列,胞體變成狹長,擠入內膜細胞之間,並可出現吞噬其他細胞或組織碎片現象。

  2.妊娠滋養細胞疾病組織學分型 WHO關於妊娠滋養細胞疾病科學組和國際婦產科病理學家學會聯合修訂了分類表(括弧內的術語為以前的名稱,現已棄用):

  葡萄胎(水泡狀胎塊):完全性葡萄胎;部分性葡萄胎(過渡性葡萄胎)

  侵蝕性葡萄胎(破壞性絨毛膜腺瘤)

  絨毛膜癌(絨毛膜上皮癌)

  胎盤部位滋養細胞腫瘤(滋養葉假瘤)

  上皮樣滋養細胞腫瘤

  混合型滋養細胞病變

  胎盤部位過度反應(exaggerated placental site)

  胎盤部位結節斑塊(placental site nodule andplague)

  未分類的滋養細胞病變

  (1)葡萄胎病理:葡萄胎是一種良性的絨毛病變,局限於XX,其特徵是絨毛髮生水腫變化,每一分支絨毛變成一個小水泡,其間有絨毛干相連,累累成串,形如未成熟葡萄,因而得名,也有稱為水泡狀胎塊。水泡大小不一,小的如米粒,大的直徑1~2cm。

  葡萄胎可分為完全性葡萄胎與部分性葡萄胎兩種。完全性葡萄胎為全部胎盤絨毛變性,腫脹呈葡萄樣無正常絨毛,無胚胎及臍帶羊膜等胎兒附屬物;部分性葡萄胎為胎盤的部分絨毛變性,腫脹呈葡萄樣,直徑一般不超過5mm,偶達20mm,有時妊娠可持續到中期,有部分正常絨毛可見,可伴有胚胎或胎兒、臍帶和(或)羊膜。

  葡萄胎的鏡下特點為:絨毛間質水腫而腫大;間質血管稀少或消失;滋養細胞有不同程度的增生,增生的滋養細胞為所有3型滋養細胞(細胞滋養細胞、合體滋養細胞、中間型滋養細胞),以不同的比例組成,滋養細胞的非典型表現為核的XX、多形性和染色質過深。

  參照滋養細胞增生及分化程度,將葡萄胎分為3級:

  ①滋養細胞輕度增生(包括無增生):多數絨毛被覆薄層滋養細胞,常為兩層,有退化時只剩合體細胞一層,細胞滋養細胞消失或殘留少量。絨毛間可見少許滋養細胞團,無分化不良或輕度分化不良,核稍XX,染色質稍深。

  ②滋養細胞中度增生絨毛間隙小片滋養細胞團外,個別地區可見較大片增生的滋養細胞團(超過20層),伴輕度或中度分化不良,核更大,染色質更深,核異型性明顯,可見核分裂。

  ③滋養細胞高度增生,增生的滋養細胞面積常超過整個絨毛面積,細胞呈輕~高度分化不良,出現畸形核或瘤巨細胞,核仁明顯,核分裂比較易找到。

  在病理組織學上,完全性和部分性葡萄胎兩者的最重要是部分性葡萄胎絨毛有功能性循環,主要證據是絨毛內有紅細胞存在,其中有核紅細胞的比例與正常相同,兩者的區分(表4)。

  

  有關葡萄胎患者細胞滋養細胞和合體滋養細胞增生程度,兩種細胞比例與惡變關係,水泡大小與惡變關係等北京協和醫院進行專門研究,經病理切片和隨診結果尚難看出細胞增生和分化程度和惡變間有關係,兩種細胞比例與惡變也無明顯關係;葡萄胎小泡者可能系絨毛水腫變性正在開始,滋養細胞增生旺盛,易侵XX壁血竇,故惡變機會較高。

  葡萄胎的另一病理變化為卵巢黃素化囊腫,此為大量絨毛膜促XX激素(HCG)的長期刺激,使卵巢內顆粒細胞和卵泡膜細胞發生黃素化反應而成。卵巢黃素化囊腫常呈雙側性,囊腫小的僅在顯微鏡下可見,大的則有兒頭大或更大,外觀光滑,多房性,囊壁薄。在葡萄胎排出后可逐步萎縮(有時暫XX),一般須經2~3個月逐步恢復正常,但也有存在長達半年或更長時間者。黃素化囊腫的囊液常呈淡黃色,儲有大量HCG,使葡萄胎排出后血或尿內HCG常不立即轉陰。囊腫也易發生扭轉XX,刺激腹膜產生癥狀和腹水

  葡萄胎排出后立即切除XX,在病理切片常可見蛻膜和淺肌層有散在的合體細胞,並混有不同量的炎性細胞,這種情況在正常分娩和流產後切除XX切片中也可見到,一般認為這不是惡性表現,是胎盤部位的反應,稱「合體細胞XX內膜炎 (syncytial endometritis)」。但必須多做切片,確切無滋養細胞侵蝕深層肌肉,才可明確診斷,也應和胎盤部位滋養細胞腫瘤相區別。

  部分性葡萄胎與完全性葡萄胎不同,其水性腫脹是局灶的;池的形成也較不明顯,且更局限性。絨毛膜絨毛常有扇形輪廓,不同於完全性葡萄胎的圓形、腫大的形態。部分性葡萄胎的絨毛間質常發生纖維化,有別于完全性葡萄胎的間質水腫及池的形成。部分性葡萄胎中絨毛的毛細血管內常含有有核紅細胞,被覆絨毛的滋養細胞常僅有灶性輕度增生,細胞類型是由細胞滋養細胞和合體滋養細胞組成,中間型滋養細胞偶可見到。部分性葡萄胎常有三倍體核型,典型者為69,XXY,偶見69,XXX,最少見為69,XYY。一個正常XX與兩個減數分裂的XXXX,常出現胎兒及胎膜,但需仔細檢查才能發現,因一般胎兒很早死亡(在月經第8~9周)。部分性葡萄胎若延至妊娠中期,可合併胎盤肥厚、面積大、羊水過多胎兒畸形等。

  部分性葡萄胎髮展為持續滋養細胞疾病的危險性比完全性葡萄胎減少。

  (2)侵蝕性葡萄胎(惡性葡萄胎)病理:侵蝕性葡萄胎是葡萄胎性絨毛出現在XX肌層或其血管內的水泡狀胎塊。絨毛通常腫大,但不如宮腔內的完全性葡萄胎那麼大,滋養細胞增生的程度不定,由於採取藥物保守XX,常得不到XX標本,故看不到對肌層或血管的侵襲,但在XX外部位發現的病灶中的胎塊性絨毛,也是胎塊具侵襲性的證據。在XX外部位,侵襲常表現為胎塊性絨毛出現于血管內,而不是侵襲鄰近組織。不能根據刮宮檢查來作侵蝕性葡萄胎的診斷,即使偶爾刮出肌層碎片,其內含有侵蝕性胎塊的絨毛,也不能顯示其深肌層浸潤。

  侵蝕性葡萄胎的病理特點是葡萄胎組織侵XX肌層或其他組織,侵入程度自數毫米至可深達漿膜面。如侵蝕部分深達漿膜面,則可見XX表面有紫藍色結節,切面可見XX肌層內有缺損,或含有不等量的葡萄樣組織及凝血塊。水泡樣組織、出血、凝血塊和壞死組織多少不定。顯微鏡下可見絨毛結構或陰影,滋養細胞有不同程度的增生。

  侵蝕性葡萄胎也易引起肺或XX轉移,偶見腦轉移、肝脾等其他臟器的轉移,轉移灶病理所見與XX原發灶病變基本相似,也可見水泡樣組織、出血壞死等或鏡下可見絨毛結構或陰影。

  也有部分病例原發灶為侵蝕性葡萄胎,而轉移灶已符合絨毛病理所見者,或原發灶為絨癌而轉移灶仍為侵蝕性葡萄胎病理所見者,只要任何部位的病灶中仍見到絨毛,則仍應診斷為侵蝕性葡萄胎。

  (3)絨毛膜癌:為浸潤性腫瘤,由兩型滋養細胞組成,缺乏絨毛結構。絨癌可發生於任何形式的妊娠和妊娠之後,其特點是細胞團塊侵襲鄰近組織,並侵入血管腔通常腫瘤呈擴張性、離心性生長,常伴有廣泛的出血及壞死。活的腫瘤細胞只存在於肌層的界面處,形成環繞中央出血和壞死的一個薄層。血管浸潤明顯,因絨癌無內在的間質性血管。典型的生長方式是重演了絨毛前的滋養細胞形成,但也可出現其他生長方式。不同類型的滋養細胞類型能以不同比例出現,但大多病例中,有明確的細胞滋養細胞及合體滋養細胞,或是以中間型滋養細胞及合體滋養細胞這兩種細胞類型結合的形式出現在腫瘤區域。

  刮宮標本中出現無絨毛的滋養細胞,特別是小標本,可能很難診斷。應強調的重點,是絨癌出血及壞死的傾向可使其診斷特點不清楚,另一方面早期妊娠的滋養細胞異樣,以致易疑為絨癌。在刮宮標本要診斷絨癌,只適用於胎盤部位滋養細胞腫瘤(PSTT)。

  絨癌為滋養細胞高度增生並大片侵犯XX肌層和血管,伴有明顯和廣泛的出血壞死,常伴有遠處轉移。妊娠性絨癌病變始發於XX,XX呈不規則XX、柔軟,表面可見藍紫色結節樣突起。剖視XX及病灶,見局部呈暗紅色,伴有出血、壞死及感染,組織軟而脆。術前若經多個療程化療者,可見XX病變局限,病灶與周圍間界限較清,切面呈退化的棕黃色或黃白色。顯微鏡下見有增生和分化不良的滋養細胞,排列成片狀,侵XX組織。瘤組織排列紊亂,無絨毛結構,增生的滋養細胞較正常絨毛滋養細胞XX2~3倍,並具有明顯核仁。絨癌組織在侵入血管或正常組織時,其最前列是排成團的合體細胞,變成狹長形伸入組織或細胞間隙,並引起出血和壞死。在細胞團之後為細胞滋養細胞。不同的絨癌病例,兩種細胞的組織比例各異。

  絨癌組織學的研究也漸增多,對了解腫瘤的發生、發展、免疫等也均有所裨益。

  絨癌病例各器官轉移發生率高,轉移方式主要有3種:①局部靜脈栓塞性轉移,栓子經XX靜脈、XX靜脈或其他盆腔靜脈逆行栓塞而轉移;②血行遠處轉移;③淋巴轉移,但較少見。現今多方報道,惡性滋養細胞腫瘤可隨血運轉移人體各器官、各部位。除頭髮和指甲絨癌合併妊娠尚可轉移至胎兒。

  (4)胎盤部位滋養細胞腫瘤:

  ①大體形態:胎盤部位滋養細胞腫瘤呈多樣性。它以肌壁內界限不清的包塊或界限清楚的結節,突入或不突XX內膜腔為主。病灶呈棕黃色或黃色伴局灶性壞死,但通常缺乏明顯的出血,宮腔內腫瘤呈息肉狀、結節狀,或瀰漫浸潤宮壁使XX壁增厚而宮腔內無腫塊。大體變化多數病例經過刮宮,所以切除的XX肉眼不易看到尚有腫瘤殘存。但在許多標本均可見到實體腫塊,可見宮腔呈息肉狀,有時可充滿整個XX腔,也可植XX肌層,甚至穿破XX壁,在XX肌層內也可局限浸潤生長,也可瀰漫性浸潤。前者XX可局限性XX,XX呈不規則形,後者XX均勻性XX。切面可見白色或黃色組織,質軟,有小出血灶,但未見絨癌樣瀰漫性出血灶。

  ②鏡檢:腫瘤主要由中間型滋養細胞(intermediate cell)所組成。故腫瘤細胞形態較複雜,呈圓形,多角形或梭形,胞質豐富,呈異染性。前兩者似蛻膜細胞,但胞質較嗜鹼;後者有時與平滑肌細胞難鑒別,但胞質嗜伊紅較輕。偶可見胞質內含有大空泡。極大多數瘤細胞為單核,少數可見多核,核的大小、形狀及染色可有變異。有些核小而圓,呈蒼白色,核仁明顯;另一些大而扭曲,可深染。核分裂象少見。在細胞豐富的部位,連續50個高倍視野的核分裂象計數,其範圍為1~5/10個高清視野,平均為2/10個高倍視野。異型核分裂象極少找到。瘤細胞可單個分散或小群呈索狀或小片狀向單個肌纖維或肌纖維束之間作指間狀浸潤或瀰漫性增生。平滑肌纖維大多完整,有些可輕度變性,可見小灶性出血,未見廣泛性出血及大片凝固性壞死。無論刮宮標本或全XX標本中,在內膜及肌層內均可見到腫瘤細胞的侵犯,特別是對肌層的特徵性浸潤。浸潤肌層淺的僅約0.5cm,深的可累及全肌層直達漿膜。散在的瘤細胞浸潤可出現于距離主要病灶較遠的部位。

  也可有不同程度的血管侵犯,常累及小到中等的動、靜脈,腫瘤細胞浸潤血管內皮細胞是最常見的特徵,可見豐富的嗜酸性細胞外纖維樣物。侵犯細胞可以單個侵入或穿越血管壁,在血管腔內出現單個散在的或呈團塊狀的侵犯細胞。侵犯細胞不僅可以頂起血管內皮細胞,而且可以取代內皮細胞,有時甚至部分或整個血管壁被侵犯細胞或紅染纖維樣物質所取代。

  XX內膜呈蛻膜樣反應,少數可見Arias-stella現象。未見到滋養細胞絨毛結構或其退變陰影。卵巢可見有黃素化囊腫。

  ③胎盤部位滋養細胞腫瘤的特點如下:

  A.單一形態中間型滋養細胞增生,形成腫瘤,呈息肉狀凸向宮腔,在肌束間浸潤,或至漿膜及宮旁組織。

  B.腫瘤細胞形態多樣呈多角性、圓形或梭形,胞質嗜酸性,瘤細胞浸潤血管型多見。

  C.生物學行為可有良性、潛在惡性、惡性。核分裂少者多為良性,核分裂≥5/HPF多為惡性,1~4/HPF為潛在惡性。

  ④超微結構:胎盤部位滋養細胞腫瘤由類滋養細胞和類纖維細胞組成,前者細胞直徑20~30μm,細胞大,胞核明顯,細胞周圍有一層非細胞結構物質圍繞,細胞凹凸不平,有時表面有微絨毛突起,以中間型滋養細胞為主多數有中間微絲包繞的單個圓形核,核仁網狀,胞質內含眾多遊離核糖體糖原類脂滴、成排粗面內質網伴擴張的囊泡;其內常儲有絮狀物質,發育良好的高爾基體及層嵴狀線粒體

  細胞核內含有大量常染色體,有時核仁明顯。核周圍有許多微絲團塊,或微絲集合成束,似彈力纖維。細胞漿內可見粗面內質網、線粒體、核糖體。空泡、類脂小滴等細胞器,其中粗面內質網最為顯著,而高爾基體發育不良。一般單核細胞內微絲較多,而多核細胞內細胞器較豐富。胞質內還可見橋粒,以相鄰的單核、多核細胞較豐富。

  ⑤免疫組化:胎盤部位滋養細胞腫瘤免疫組織化學試驗,證實瘤細胞內含有HCG,HPL,典型病例HCG和HPL陽性更明顯,提示HPL是胎盤部位滋養細胞腫瘤更敏感的腫瘤標誌,對診斷及鑒別腫瘤發展均有意義。細胞形態與強HPL和弱HCG免疫反應的形態有力支持PSTT是間葉滋養細胞腫瘤。

  浙江醫科大學附屬婦產科醫院曾對該腫瘤及分別採用SP和ABC法,進行上皮膜抗原(EMA)、角蛋白(keratin)、妊娠特異性球蛋白(SP1)、胎盤鹼性磷酸酶(PLAP)、人胎盤催乳素(HPL)、人絨毛膜促XX激素(HCG)、催乳素(PRL)肌動蛋白(actin)和波形蛋白(vimentin)等9種抗體標記。染色陽性部位有異,EMA為細胞膜陽性,Ker、SPl、PLAP、HPL、HCG、PRL為細胞漿陽性。EMA、Ker、HPL均陽性,Act、Vim均陰性。SP1、PLAP、HCG、PRL陽性和陰性各半,上述免疫組化染色是一種簡單易行的診斷胎盤部位滋養細胞腫瘤的手段,可協助臨床和光鏡組織學特徵而診斷本病,其主要特徵改變是HPL的表達強於HCG、EMA、Ker,同時無Vim、Act表達。從免疫組織化學研究提示本病是一種來源於滋養細胞腫瘤,但不同於絨毛膜癌和侵蝕性葡萄胎,在監測本病的病情中血清HPL比HCG更敏感。

  ⑥細胞增殖動力學研究:從細胞增殖力角度探討其與胎盤部位滋養細胞腫瘤病理臨床特徵的關係,是從另一側面探討PSST的本質。主要內容是在連續50個高倍視野下作核分裂計數,細胞核仁組成區嗜銀蛋白(AgNORs)染色和流式細胞計數DNA分析並與葡萄胎和絨癌對比。結果表明胎盤部位滋養細胞腫瘤的核分裂數為1.3/10HPF,而葡萄胎和絨癌分別為0.8/10HPF和2.2/10HPF。PSTT的AgNORs數為(2.70±0.055)個/細胞,而葡萄胎和絨癌分別為(1.96±0.38)個/細胞和(4.50±0.73)個/細胞。胎盤部位滋養細胞腫瘤的DNA指數(DI)為1.10,為近二倍體,增殖指數(PI)26.6%,以上均說明:胎盤部位滋養細胞腫瘤有較低的細胞增殖力


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