美羅培南

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美羅培南,或譯美洛培南,是一種有非常廣泛抗菌性及可供注XX的抗生素,用於治療多種不同的感染,包括腦膜炎肺炎。它是一種β內酰胺類抗生素,屬於碳青黴烯的分類下。

藥理毒理

  藥理作用美羅培南為人工合成的廣譜碳青黴烯類抗生素,通過抑制細菌細胞壁的合成而產生抗菌作用,美羅培南容易穿透大多數革蘭陽性陰性細菌的細胞壁,而達到其作用靶點青黴素結合蛋白(PBPS)。除金屬β-內酰胺酶以外,其對大多數β-內酰胺酶(包括由革蘭陽性菌革蘭陰性菌所產生的青黴素酶頭孢菌素酶)的水解作用具有較強的穩定性。美羅培南不宜用於治療對甲氧西林耐葯的葡萄球菌感染,有時對其它碳青黴烯類的耐葯菌株亦表現出交叉耐藥性。體外試驗顯示,對一些綠膿桿菌分離菌株,美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產生協同作用

美羅培南

實驗室測定方法

  方法名稱: 美羅培南的測定—高效液相色譜法   應用範圍: 本方法採用高效液相色譜法測定美羅培南(C17H25N3O5S·3H2O)的含量。   本方法適用於美羅培南。   方法原理: 供試品製成流動相溶液,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長220nm處檢測美羅培南吸收值,計算出其含量。   試劑: 1. 乙腈   2. 0.3%三乙胺溶液   儀器設備: 1. 儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,美羅培南峰與美羅培南開環物峰的分離度應符合要求。   1.3 紫外吸收檢測器   2. 色譜條件   2.1 流動相:0.3%三乙胺溶液 乙腈 = 100 7,   2.2 檢測波長:220nm   2.3 柱溫:室溫   試樣製備:   1. 0.3%三乙胺溶液   取三乙胺3.0mL,加水稀釋至900mL,用磷酸溶液(1→10)調節pH值至5.0,加水稀釋至1000mL。   2. 稱取供試品   精密稱取本品適量。   3. 對照品溶液的製備   精密稱取美羅培南適量,加流動相溶解並製成每1mL含0.5mg的溶液,搖勻,即得。   4. 供試品溶液的製備   將供試品加流動相溶解后,製成每1mL含0.5mg的溶液,搖勻,即得。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟: 分別精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μL 注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器,于波長220nm處測定美羅培南的吸收值,計算出其含量。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.446。

實驗結論

  體外試驗和臨床感染應用中均表明美羅培南對以下大多數微生物有活性:

抑制細胞壁合成

1、革蘭陽性需氧菌肺炎鏈球菌(不包括青黴素耐藥性菌株)、草綠色鏈球菌。   2、革蘭陰性需氧菌:大腸桿菌流感嗜血桿菌(β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株)、肺炎克雷伯菌綠膿假單胞菌腦膜炎奈瑟菌。   3、厭氧菌脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。   美羅培南對以下微生物表現出體外抗菌活性,但是其臨床意義尚不清楚:   1、革蘭陽性需氧菌:金色葡萄球菌(β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株)、表皮葡萄球菌(β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株)(注:葡萄球菌中凡對甲氧西林/苯唑西林有耐藥性者亦應考慮其對美羅培南有耐藥性)。   2、革蘭陰性需氧菌:不動桿菌嗜水氣單胞菌空腸彎曲菌、異型枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌(對氨苄青黴素耐葯菌株和β-內酰胺酶陰性菌株)、卡他莫拉菌(β-內酰胺酶陽性菌株及β-內酰胺酶陰性菌株)、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、粘質沙雷氏桿菌、志賀氏菌屬等。   3、厭氧菌:吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌、普通擬桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、梭形桿菌、不解糖卟啉單胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。

毒理研究

  遺傳毒性:細菌回復致突變試驗,中國倉鼠卵巢細胞HGPMT試驗、人淋巴細胞基因培養試驗、小鼠微核試驗結果均未發現有潛在的致突變作用

葡萄球菌

  XX毒性:大鼠給予美羅培南,劑量達1000mg/kg/d,獼猴劑量達360mg/kg/d(以AUC比較,分別相當於人每8小時1克劑量時暴露量的1.8及3.7倍),未見有XX毒性,也未發現對生育力和與胎兒損害,但大鼠劑量≥250mg/kg/d(以AUC比較,分別相當於人每8小時1克劑量時暴露量的0.4倍)時,胎仔體重出現輕微異常改變。

葯代動力學

  文獻資料:健康志願者5分鐘內單次靜脈推注美羅培南的血葯峰濃度為:500mg劑量組52mg/ml,1g劑量組112mg/ml;靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘后,得到的血葯峰濃度分別為110、91、94mg/ml;靜脈輸注500mg美羅培南6小時后,血漿中美羅培南的濃度≤1mg/ml。腎功能正常志願者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。腎功能正常的志願者靜脈注XX美羅培南的半衰期t1/2約為一小時。靜脈注XX美羅培南12小時后,約70%美羅培南以原型從尿中排泄,12小時后尿中幾乎不能檢出。靜脈注XX500mg美羅培南,尿中美羅培南的濃度為10mg/ml,並保持5小時以上,健康志願者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1g美羅培南,未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。美羅培南能很好地穿透XX包括細菌性腦膜炎患者腦脊液在內的大部分體液組織中達到有效濃度。   兒童:葯代動力學參數與成人相似,2歲以下兒童體內美羅培南的半衰期t1/2約為1.5~2.3小時,葯代動力學參數在劑量10~40mg/kg範圍內呈良好的線XX係。

實驗倉鼠

  腎功能不全患者:美羅培南的血漿清除率肌酐清除率相關,對腎功能損害患者有必要進行劑量調整。   老年患者:葯代動力學研究表明美羅培南血漿清除率年齡XX、肌酐清除率的降低而降低。   肝病患者:葯代動力學研究表明肝病對美羅培南的葯代動力學參數沒有影響。

適應症

  美羅培南適用於成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的下列感染:   XX內膜炎發病部位   肺炎(包括院內獲得性肺炎);尿路感染婦科感染:如XX內膜炎和盆腔炎等;皮膚軟組織感染;腦膜炎;敗血症

化學式

  經驗XX,對成人粒細胞減少症發熱患者,可單獨應用本品或聯合抗病毒藥抗真菌葯使用。   美羅培南單用或與其他它抗微生物製劑聯合使用可用於治療複數菌感染。   對於中性粒細胞減少或原發性繼發性免疫缺陷嬰兒患者,目前尚無本品的使用經驗。

用法用量

  用量:   成人:給藥劑量和時間間隔應根據感染類型、嚴重程度及病人的具體情況而定。推薦日劑量如下:   肺炎、尿路感染、婦科感染(如XX內膜炎)、皮膚或軟組織感染,每8小時給葯一次,每次500mg,靜脈滴注。   院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合併感染、敗血症的治療,每8小時給葯一次,每次1g,靜脈滴注。

美羅培南

  腦膜炎患者,推薦每8小時給葯一次,每次2g。   兒童:年齡3個月~12歲的兒童,根據感染類型的嚴重程度、致病菌感性和病人的具體情況,每8小時規定按劑量10~20mg/kg給葯,體重超過50kg的兒童,按成人劑量給葯。腦膜炎兒童患者的治療,劑量按每8小時40mg/kg給葯。目前尚無兒童腎功能不全的使用經驗。   嬰幼兒:年齡3個月以下嬰幼兒,本品療效耐受性不清楚,因此,年齡在3個月以下的嬰幼兒,不推薦使用美羅培南,肝、腎功能異常兒童未使用過美羅培南進行治療。   肌酐清除率低於51ml/min病人按下面的規定減少劑量。   表1腎功能不全成人的劑量調整   肌酐清除率(ml/min)   劑量(單位劑量500mg、1g、2g)   時間間隔(hr)   26~50   1個單位劑量   每12小時   10~25   1/2個單位劑量   每12小時   10   1/2個單位劑量   每24小時   注XX用美羅培南   用法:   美羅培南靜脈推注的時間應大於5分鐘,靜脈滴注時間大於15~30分鐘。美羅培南推注時,應使用無菌注XX用水配製(每5ml含250mg本品),濃度約50mg/ml。   美羅培南靜脈滴注時,可先用注XX用水或其它合適的液體配製,再用合適的液體稀釋至50~200ml使用。   美羅培南可使用下列輸液溶解:0.9%氯化鈉溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液(碳酸氫鈉濃度0.02%)、0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液(氯化鈉濃度0.225%)、5%葡萄糖溶液(氯化鉀濃度0.15%)、25%或10%甘露醇溶液。   美羅培南不應與其它藥物混合使用。

不良反應

  嚴重不良反應少見,臨床試驗中可見下列不良反應:   1、過敏反應:主要有皮疹瘙癢、葯熱等過敏反應;偶見過敏性休克

美羅培南

  2、消化系統:主要有腹瀉噁心嘔吐便秘胃腸道癥狀。   3、肝臟:偶見肝功異常、膽汁鬱積型黃疸等。   4、腎臟:偶見排尿困難急性腎衰。   5、中樞神經系統:偶見失眠焦慮意識模糊眩暈神經過敏感覺異常幻覺抑鬱痙攣意識障礙中樞神經系統癥狀。國外有報道,用藥后偶可誘發癲癇發作。   6、血液系統:偶見胃腸道出血鼻出血腹腔積血等出血癥狀。   7、注XX給葯時可致局部疼痛紅腫、硬結,嚴重者可致血栓性靜脈炎

禁忌

不良反應

  對本品過敏者禁用

注意事項

皮試

  1、對碳青黴烯類抗生素、青黴素類或其它β-內酰胺類抗生素過敏感染患者慎用。   2、對肝功能不全病人不必要進行劑量調整,應認真監測患者的肝功能。   3、本品不推薦用於耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。   青黴素過敏者要進行皮試   4、在抗生素的使用過程中,可能導致輕微至危及生命的偽膜性結腸炎。對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的病人,應確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結腸炎,同時也應認真考慮其它因素。   5、治療綠膿桿菌假單胞菌感染時,應常規進行藥物敏感試驗。   6、美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯用時,應注意:本品可通過血液透析清除,若病情需要持續使用本品,建議在血透后根據病情再給予全量,以達到有效的血漿濃度;對腹膜透析的病人,目前尚無本品的使用經驗。   7、美羅培南不應冰凍。使用前搖晃均勻;本品配製后應一次用完。   8、勿讓兒童觸及藥物。   9、本品與齊多夫定昂丹司瓊、多種維生素多西環素地西泮葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等葯有配伍禁忌

妊娠期用藥

  孕婦不宜應用本品,除非可證實使用該葯時對胎兒的影響利大於弊;哺乳期婦女不推薦使用本品,除非證實使用該葯對乳兒的影響利大於弊。

兒童用藥

  3個月以下嬰兒使用本品的安全性和有效性尚未確立。

老年患者用藥

  對腎功能正常或肌酐清除率大於50ml/min的老年人不必調整用量。

藥物相互作用

  1、丙磺舒和美羅培南合用可競爭性激活腎小管分泌,抑制腎臟排泄,導致美羅培南清除半衰期延長,血葯濃度增加,因此不推薦美羅培南和丙磺舒聯用。   2、本品與傷寒疫苗同用,可能會幹擾傷寒活疫苗的免疫反應。   3、有報道抗癲癇葯與本品合用可使抗癲癇葯的血漿濃度降低。   藥物過量本品無過量文獻報道。在治療過程中若出現過量,特別對腎功能損害的病人,應停葯並對症支持治療,血液透析能有效將本品清除。

規格

  0.5g(按C17H25N3O5S計)

包裝

  模製抗生素玻璃瓶。

貯藏

  密閉,在涼暗乾燥處保存

參考資料

  1、中國醫學藥典 第二部。   2、美羅培南注XX液說明書。