灰黃霉素

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灰黃霉素為白色或類白色的微細粉末;無臭,味微苦。本品在二甲基甲酰胺中易溶,在無水乙醇中微溶,在水中極溶解。熔點 本品的熔點為218~224℃。比旋度 取本品,精密稱定,加二甲基甲酰胺溶解並稀釋成每1ml中含10mg的溶液,依法測定,比旋度為+352度至+367度。

藥物名稱

  灰黃霉素,英文名Griseofulvin,中文別名灰霉素、微晶灰黃霉素,英文別名Fulcin、Fulcine、Fulvicin、Fungivin、Grifulvin、Grisactin、Grisefulin、Griseofulvinum,西醫

念珠菌

  物。   分子式 CH17ClO6     分子量 352.8     CAS號 126-07-8

藥理作用

  能抑制真菌有絲分裂,使有絲分裂的紡錘結構斷裂,終止中期細胞分裂。本品沉積在皮膚毛髮角蛋白前體細胞內,能促使角蛋白抵抗真菌的侵入;當感染角蛋白脫落後,代之以健康組織。對錶皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染有效,對其他真菌

皮質

感染包括念珠菌屬以及細菌無效。

實驗室測定方法

  方法名稱: 灰黃霉素原料葯-灰黃霉素-高效液相色譜法   應用範圍: 本方法採用高效液相色譜法測定灰黃霉素原料葯中灰黃霉素的含量。   本方法適用於灰黃霉素原料葯。   方法原理: 供試品加流動相溶解並稀釋,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長254nm處檢測灰黃霉素的峰面積,計算出其含量。   試劑: 1. 乙腈   2. 甲醇   3. 0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液   4. 磷酸   儀器設備: 1. 儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按灰黃霉素峰計算應不低於800。   1.3 紫外吸收檢測器   2. 色譜條件   2.1 流動相:0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液 乙腈 甲醇=57 38 5,用磷酸調節pH值為3.7±0.2   2.2 檢測波長:254nm   2.3 柱溫:室溫   試樣製備: 1. 對照品溶液的製備   精密稱取灰黃霉素對照品約50mg,置50mL量瓶中,加流動相溶解並稀釋至刻度,精密量取5mL,置50mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即為對照品溶液。   2. 供試品溶液的製備   取供試品10片,精密稱定,研細,精密稱取適量(約相當於灰黃霉素100mg),置100mL量瓶中,加流動相適量,超聲處理30分鐘,放冷至室溫,加流動相稀釋至刻度,搖勻,用0.45µm微孔濾膜濾過,精密量取續濾液5mL,置50mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,即為供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟: 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10mL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定灰黃霉素(C17H17ClO6)的峰面積,計算出其含量。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005版,二部,p.192。

動力學

  從消化道吸收很不規則,差異較大,微粒灰黃霉素口服后吸收25~75%,超微粒灰黃霉素則幾乎全部吸收。吸收后沉積在皮膚、毛髮和指甲的角蛋白內,口服數小時后就可在皮膚角質層中測出。僅小部分分佈體液和組織中。單劑口服500mg,24小時內血葯濃度達峰值,T1/2約24小時。主要在肝內代謝為6-去甲灰黃霉素,隨尿排出。一次用量不到1%以原形從尿中排出,不吸收的部

酵母

分以原形從糞便排出。

適應症

  適用於由表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染。臨床上主要用於頭癬、嚴重體股癬疊瓦癬、手足甲癬等,對頭癬的療效較明顯。某些病例可能複發,但再治仍可奏效。對指甲癬常需服藥數月方能見效,故以採用其他藥物治療為宜。對帶狀皰疹也有一定的治療作用

用法用量

  口服,1次0.2—0.25g,1日0.8—1g。通常,開始可用大量,1日量為1g,顯效后減為250—500mg,飯後服,療程20—30日,同時合併外用殺真菌葯。小兒1日量15—20mg/kg,分3—4次服。①進膳時或餐后服用可減少對胃腸道的刺激;②給以高脂肪飲食可促使吸收;③

麻疹

為了防止複發,治療宜持續到臨床治愈實驗室檢查真菌陰性為止;④一般頭癬約需4—6周,體癬2—4周,足癬4—8周,甲癬在手指至少4月,在足趾至少6月,同時需與一合適用藥共用;⑤在某些運動員足上可有酵母菌和細菌混合感染,本品對此無效。用藥期間應定期檢測造血系統和肝腎功能等。

不良反應

  1、較少見的可有精神錯亂皮疹(蕁麻疹、瘙癢症)、口腔和舌疼痛或刺激、鵝口瘡。   2、長期或大劑量服用時可見麻木、麻刺、疼痛或手足軟弱(周圍神經)。   3、其他可有頭痛腹瀉頭暈噁心嘔吐胃痛失眠、異常疲乏等。可引起胃腸道反應:噁心、嘔吐、食慾不振腹脹、腹瀉、頭痛、嗜睡、皮疹、葯熱、關節痛

肝細胞

白細胞減少、轉氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎心動過速抑鬱、失眠、精神失常或錯亂、共濟失調、周圍神經炎、耳鳴視物模糊(復視)、幻聽等。   神經系統   可見有思睡、頭暈、疲勞精神錯亂、抑鬱,但也可見易受激惹及失眠。頭痛約占50%,有時很嚴重。有些病人在精神錯亂期間,可見共濟失調及難以行路。可出現周圍神經炎、味覺失常、耳鳴、視力障礙、男子乳房女性化等。精神癥狀可因服用含酒精飲料而加重。   消化系統   可出黑舌苔、舌痛口角炎味覺障礙。常見輕度噁心及腹瀉、食慾不振及上腹部沉重感。嘔吐、腹痛及嚴重的腹瀉是罕見的。有報告發生「肝炎」,「可逆性肝內膽汁淤積」及BSP瀦留,其發生原因尚不明。本品干擾卟啉的代謝,在人體可使紅細胞內源卟啉的濃度增高,則卟啉的產生及排出增多。動物實驗指出δ-氨基乙酰丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多,致卟啉在肝細胞內蓄積。在實驗動物中發現致血凝物(hematopexin)增多,而可能產生肝細胞瘤。   泌尿系統   有報告出現蛋白尿及非特異性尿沉渣異常,未見腎損害

紅斑性狼瘡

  造血系統   可見白細胞減少、中性白細胞減少、嗜酸細胞減少及單核細胞增多。但無進一步證實本品可致有嚴重的血液病變。有人認為本品可激發周身性紅斑狼瘡的出現。   分泌、代謝   有報告在小孩有雌激素樣作用,影響XX系統及乳腺。[皮膚]出現皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、黃色素瘤、麻疹樣疹、猩紅熱樣疹及對日光敏感,而多形性紅斑、皰疹、固定性葯疹、皮膚脈管炎,甚至擦爛念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕見的。

禁忌

  1、對青黴素及其衍生物過敏患者對本品亦可過敏。   2、動物研究顯示胚胎有毒。可致畸胎,孕婦禁用

紅黴素

  3、下列情況應慎用:   ①肝功能衰竭;   ②紅斑狼瘡;   ③卟啉病。性間歇卟啉症是絕對禁忌;其他型的卟啉症也應避免使用肝功能不全者慎用.孕婦禁用。

相互作用

  1、本品與乙醇同時服用可加強效果,但可發生心動過速和潮紅。   2、與巴比妥類葯或香豆素類抗凝葯共用可降低療效,後者並需定期檢測凝血酶原時間。應用本品期間忌飲酒,因本品可使乙醇作用加強。有酶促作用,可使華法令的抗血凝作用減弱。與巴比妥類聯用,本品作用減弱。

製劑

  灰黃霉素片①0.1g②0.25g口服,一日0.5-1g,分2次或頓服。顯效

乙醇

  后減為一日250-500mg,飯後服。20-30日為一療程。小兒一日15-20mg/kg,分2-4次服。片劑:每片0.1g;0.25g。外用霜膏(商品名癬凈):每支10g。口服,成人常用量:一次0.2g,一日0.8g。小兒按體重每日15—20mg/kg,分3一4次給葯

藥物片劑

     藥理作用   本品主要對毛髮癬菌、小孢子菌、表皮癬菌等淺部真菌有良好抗菌作用。對念珠菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬等無抗菌作用。該葯系通過干擾真菌核酸的合成而抑制其生長。本品為白色或類白色片。   動力學   本品口服吸收因製劑不同而異,該葯的微粒型可被吸收25%~70%,其超微粒型口服後幾乎全部吸收。進食脂肪可明顯增加吸收程度。本品血清蛋白結合率約為80%。本品吸收后可沉積在皮膚、毛髮、甲的角質層,並與其角蛋白相結合,防止敏感皮膚癬菌等的繼續侵入,存在於淺表角質層的致病真菌則隨皮膚或毛髮的脫落而離開人體,僅很少量分佈至其他體液和組織。本品亦可XX胎兒循環及自乳汁中分泌。本品在肝內代謝滅活,主要的代謝物為6-甲基灰黃霉素及其葡萄糖

細胞核

醛酰化物,血消除半衰期(T1/2a)為14~24小時。本品自尿中以藥物原形排出者不足1%,約16%~36%以原形自糞便排出。   適應症      本品適用於各種癬病的治療,包括頭癬、須癬、體癬、股癬、足癬和甲癬。上述癬病由深紅色髮癬菌、斷髮癬菌、鬚髮癬菌、指間髮癬菌等以及奧杜安小孢子菌、犬小孢子菌石膏樣小孢子菌和絮狀表皮癬菌等所致。本品不宜用於輕症、局限的淺部真菌感染及局部抗真菌葯已可奏效者。灰黃霉素對念珠菌屬、組織胞漿菌屬、放線菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬、奴卡菌屬及隱球菌屬等感染及花斑癬均無效。   用法用量   以下為微粒型的劑量。成人:甲癬和足癬,一次500mg,每12小時1次;頭癬、體癬或股癬,一次250mg,每12小時1次,或一次500mg,每日1次。小兒:2歲以上體重14~23kg者,一次62.5~125mg,每12小時1次,或125~250mg,每日1次。小兒體重大於23kg者,一次125~250mg,每12小時1次,或250~500mg,每日1次。   不良反應      1、神經系統頭痛較為常見,約10%患者可出現頭痛,初時較重

血漿蛋白

,繼續用藥可減輕。其他尚有嗜睡、乏力等。偶有眩暈、共濟失調和周圍神經炎等發生。   2、消化系統少數患者可出現上腹不適、噁心或腹瀉,一般系輕度,患者可耐受。   3、過敏反應約3%患者可發生皮疹,偶可發生血管神經性水腫、持續性蕁麻疹、剝脫性皮炎,少數患者可發生光感性皮炎。   4、本品偶可致周圍血象白細胞減少,偶可引起肝毒性及蛋白尿。   禁忌   卟啉症、肝功能衰竭、孕婦及對本品過敏者禁用。   注意事項   1、交叉過敏由於灰黃霉素獲自青黴菌,由此推測該葯可能與青黴素類或青黴胺存在交叉過敏,然而臨床並未證實此情況存在,但青黴素過敏患者應用本品時仍需謹慎,並嚴密觀察。   2、灰黃霉素在動物實驗中有致腫瘤作用。   3、本品偶可致肝毒性,原有肝病或肝功能損害者需權衡利弊后決定是否用藥。   4、本品可誘發卟啉病、紅斑狼瘡,紅斑狼瘡患者如有指征應用該葯時必須權衡利弊后決定。   5、治療中需定期檢測周圍血象、肝功能、血尿素氮肌酐尿常規。   6、本品可於進餐時同服或餐后服,以進高脂肪餐為最佳,因可減少

中樞神經

胃腸道反應及增加藥物吸收。   7、為防止複發,治療應持續到臨床癥狀消失和實驗室檢查證實病原菌已完全根除。一般療程為:頭癬8~10周;體癬2~4周;足癬4~8周;指甲癬至少4個月;趾甲癬至少6個月;但趾甲癬的複發率仍高。   8、通常需同時予以適宜的局部用藥,此對足癬尤為重要。   9、男性患者在治療期間及治療結束后至少6個月應採取避孕措施。2歲以下兒童缺乏應用本品的資料。動物實驗證實本品有致畸作用,故孕婦禁用。育齡期婦女治療期間採取避孕措施,並持續至治療結束后1個月。老年人中本品的應用及其與年齡關係尚無研究資料。   過量處理   藥物過量時主要是對症療法和支持療法,如洗胃、用催吐葯及補液等。   相互作用   1、本品與乙醇同服可出現心動過速、出汗、皮膚潮紅等,故兩者不宜

真菌

同用。   2、與華法林、香豆素類等抗凝葯合用時,本品可能使肝代謝增強,而使抗凝葯的作用減弱,故需監測凝血酶原時間以調整劑量。   3、與撲米酮、苯巴比妥類藥物合用時可使本品的抗真菌作用減弱,可能與巴比妥類使該葯的吸收減少,並由於對肝酶的影響使本品滅活增快,致血葯濃度降低有關,應避免此類藥物與本品合用。   4、雌激素避孕藥與本品合用可降低口服避孕藥的效果,可能因本品加

青黴菌

強該類藥物在肝內代謝致血葯濃度降低有關,應避免兩者同用。   製劑   按C17H17ClO6計算(1)0.1g(2)0.25g

生產企業

  廣東省彼迪葯業有限公司、廣東江門環宇製藥有限公司、尼克美製葯有限公司、廣東邦民製藥廠有限公司、廣東南國葯業有限公司、湖北中天愛百顆葯業有限公司、東葯集團公司瀋陽克達有限公司、蘭州製藥廠、雲南省隴川縣章鳳製藥廠、西安利君製藥股份有限公司、重慶科瑞製藥有限公司、柳州市製藥廠、成都葯業有限責任公司、廣州光華葯業股份有限公司、深圳長白山製藥廠實業有限公司、武漢製藥集團股份有限公司、河南中孚葯業有限公司、浙江餘姚製藥廠、武漢抗菌

細菌

  素廠、上海中華製藥廠、上海中華製藥廠一分廠、吉林製藥股份有限公司、山西汾河製藥廠、大同市利群製藥廠、大同市雲崗製藥廠、山西省大同第二製藥廠、山西泰盛製藥有限公司、山西同領葯業有限公司、張家口市雲峰製藥廠。

藥物發展

  20世紀50年代後期才有口服抗真菌藥物灰黃霉素,之後,發現了咪唑類藥物如酮康唑,以及新一代的三唑類抗真菌藥物,如伊曲康唑氟康唑丙烯胺衍生物奈替

白細胞

芬、療霉舒問世。這幾種新的抗真菌藥物應用,使甲真菌病的治療發生了根本性的變化。   灰黃霉素是含氯抗生素,為白色奶油色粉末或結晶,為溶於甲醇、乙醇、乙醚氯仿、及丙酮中,難溶於水。在試管中能抑制各種皮膚癬菌,其中包括表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬。對念珠菌屬以及引起深部感染的其它真菌沒有抗菌作用。   本葯不易通透表皮角質層,所以外用無效。由於此葯內服肝毒性較大,長期服用應定期檢查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情況。此葯對各種真菌所致的頭癬治愈率可達90%以上,某些複發的頭癬病例,再次使用仍然有效。一般以2~3周為一療程。其它部位的真菌感染,臨床上現已很少用。

致重症葯疹

  病歷摘要   患者,女,44歲,主因面部上肢大皰性皮損就診於我院急診科,後轉入我科,詳細詢問病史,因治療甲癬口服灰黃霉素(西安利君製藥股份有限公司)5片/次,每日3次后第二天出現皮損。患者否認其他及藥物過敏史。體檢:一般情況良好。皮膚科情況:整個面部、雙臂至手臂及背部可見大小不等、大的約雞蛋大小鬆弛性水皰,部分皰已破損,皰液流出,後背呈鮮紅色,用手觸合成片狀皮損,雙眼及口腔黏膜未見糜爛滲出,查血常規:單核細胞11.4%,白細胞正常,嗜酸細胞未檢出。尿常規:尿潛血(+++)。根據患者主訴,原因明確,診斷為重症葯疹(光感型)。   給予激素、抗組胺葯、抗生素防止繼發感染,局部對症處理。因患者一般情況好,激素選用口服強的松及鈣製劑,靜脈點滴抗生素、VitC、VitB6、10%葡萄糖液1000ml,每日1次,連用1周,皮損行無菌操作下皰液抽取,外用爐甘石洗劑尤卓爾軟膏,患者3天後複診(因家中有事,要求門診治療),皮損已愈合50%,1周后複查尿常規:尿潛血(+)。繼續口服抗生素20天後,尿常規恢復正常,皮損於3周后基本痊愈,偶見輕度色素沉著。   專家討論   筆者從事皮膚專業多年以來尚未遇到本例嚴重葯疹。灰黃霉素對皮膚真菌病,尤其對光癬的防治有肯定的效果,是防治皮膚真菌病的有效藥物之一,口服后沉積于皮膚角質層,並與皮膚毛囊及甲的角蛋白相結合,從而防止真菌繼續侵入,最後病原體隨皮膚和毛髮的自然脫落而離開人體。毒性及不良反應動物實驗發現有中毒性肝炎腎損害,尿中紅細胞中原卟啉增多,臨床可有胃腸道反應、頭痛及光敏性皮炎。此例患者用藥明確,皮損主要為光感好發部位,尿常規出現潛血,所以筆者認為屬於典型的過敏反應光敏性皮炎型,再三囑患者絕對禁用灰黃霉素及與其化學結構相似的藥物,以防止交叉感染的發生,對患者或家庭成員中有變態反應疾病史者應特別注意。

藥物發展

  20世紀50年代後期才有口服抗真菌藥物灰黃霉素,之後,發現了咪唑類藥物如酮康唑,以及新一代的三唑類抗真菌藥物,如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替芬、療霉舒問世。這幾種新的抗真菌藥物應用,使甲真菌病的治療發生了根本性的變化。   灰黃霉素是含氯抗生素,為白色奶油色粉末或結晶,為溶於甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中,難溶於水。在試管中能抑制各種皮膚癬菌,其中包括表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬。對念珠菌屬以及引起深部感染的其它真菌沒有抗菌作用。   本葯不易通透表皮角質層,所以外用無效。由於此葯內服肝毒性較大,長期服用應定期檢查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情況。此葯對各種真菌所致的頭癬治愈率可達90%以上,某些複發的頭癬病例,再次使用仍然有效。一般以2~3周為一療程。其它部位的真菌感染,臨床上現已很少用。

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