長春新鹼

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摘要 長春新鹼(Vincristine, Oncovin,VCR)是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物鹼,因抗腫瘤作用良好,目前其製劑作為臨床抗腫瘤藥物。 關鍵詞 結構與性質 藥理作用 治療作用 提取分離方法 葯代動力學

前言

  長春新鹼抗癌療效長春鹼約高10倍,可用於治療急性淋巴細胞性白血病,療效較好,對其他急性白血病、何傑金氏病、淋巴肉瘤網狀細胞肉瘤乳腺癌也有療效。 與長春花鹼(vinblastine)、泛洛洛新及泛洛洗汀等一起含在蔓長春花(Vincamajor)中的生物鹼。具有使細胞分裂有絲分裂)在中期停止的作用,這與秋水仙素相似,但其作用比秋水仙素更強。與秋水仙素一樣可以與微管蛋白結合而抑制其生物活性,但結合部位不同。另外它與秋水仙素不同的是對微管蛋白以外的蛋白質如肌動蛋白及10納米細絲蛋白等也起作用。在臨床醫學上作為抗癌劑之一而被應用,特別是對造血器官的腫瘤比較有效。長春鹼硫酸鹽可用於治療何傑金氏病和絨毛膜上皮癌,療效較好;對淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤、急性白血病(VP,VDLP方案中的"V"為長春新鹼,D為柔紅黴素,"L"為門冬酰胺酶,"P"為潑尼松)、乳腺癌、腎母細胞瘤卵巢癌、XX癌、神經母細胞瘤和惡性黑色素瘤等也有一定療效。(抗腫瘤藥物手冊)

結構與性質

  長春新鹼是一種雙吲哚型生物鹼。分子式C46H58N4O9。存在於夾竹桃科植物長春花中。甲醇中重結晶時為針狀結晶。熔點211~216℃,比旋光度+42°(氯仿)。溶於氯仿、丙酮乙醇。其硫酸鹽熔點284~285℃,-28°(甲醇) ;鹽酸鹽熔點244~246℃ (分解)。

長春新鹼 分子式圖片

  CAS NO. 57-22-7   EINECS 200-318-1

藥理作用

  長春新鹼為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分。抗腫瘤作用靶點是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成。使有絲分裂停止於中期。還可干擾蛋白質代謝及抑制RNA多聚酶活力,並抑制細胞膜類脂質的合成氨基酸在細胞膜上的轉運。長春新鹼對移植性腫瘤的抑製作用大於長春花鹼且抗瘤譜廣。除對長春花鹼敏感的瘤株有效外,對小鼠Ridgeway成骨肉瘤、

長春新鹼

Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。長春新鹼、長春花鹼和長春地辛三者間無交叉耐葯現象,長春新鹼神經毒性在三者中最強。長春新鹼對培養的人肝癌細胞株(SMMC-7721)有明顯的抗癌作用,長春新鹼的濃度為100ng/ml和50ng/ml時,可使大部分癌細胞變圓。包膜變厚,且脫落成懸浮態。濃度為100ng/ml和50ng/ml時可使大部分瘤細胞變圓,胞膜變厚,且脫落呈懸浮狀態。長春新鹼100ng/ml濃度作用於細胞于第二天和50ng/ml于6天起,細胞增殖抑制率就十分明顯{抑制率》50%},長春新鹼100ng/ml濃度于作用后第8天起,增殖抑制率達99.64%.同時隨著VCR濃度的增加,蛋白質含量抑制率增至75.21%.》25ng/ml時,其對癌細胞的殺傷率亦隨著增加。長春新鹼對人視網膜母細胞瘤細胞系HOX-Rb44有較強的抑製作用,半數抑制濃度IC50為0.31ug/ml,長春新鹼濃度達0.01ug/ml時,可顯著誘導K562細胞的調亡。 (中藥藥理與臨床)

劑量使用方法

  注XX劑:1mg。靜注,一次1.4mg/㎡,每周一次,總量20~30mg為一療程

葯代動力學

  靜注長春新鹼后迅速分佈于各組織神經細胞內濃度較高,很少透過血腦屏障腦脊液濃度是血漿濃度的1/30~1/20。蛋白結合率75%。在成人,T1/2?小於5分鐘,T1/2?為50~155分鐘,末梢消除相T1/2?長達85小時。在肝內代謝,在膽汁中濃度最高,主要隨膽汁排出,糞便

長春新鹼藥理作用

泄70%,尿中排泄5%~16%。長春新鹼能選擇性地集中在癌組織,可使增殖細胞同步化,進而使抗腫瘤藥物增效。

治療作用

  1.急性白血病,尤其是兒童急性白血病,對急性淋巴細胞白血病療效顯著。2.惡性淋巴瘤。3.XX細胞腫瘤。4.小細胞肺癌尤文肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤。5.乳腺癌、慢性淋巴細胞白血病消化道癌、黑色素瘤及多發性骨髓瘤等。

提取分離方法

  長春花粗粉 加水攪拌,放置片刻,加苯冷浸,滲漉 取滲漉液加酒石酸萃取過濾 濾液加氨水鹼化,氯仿提取 氯仿液,減壓回收氯仿 總生物鹼加甲醇放置過夜,析晶過濾,結

長春花

晶是異長春鹼 濾液減壓回收甲醇 純化總生物鹼加無水乙醇及5%硫酸無水乙醇溶液,放置兩天析晶過濾 結晶(長春鹼,長春新鹼混合物) 加水溶解,氨水鹼化,氯仿萃取 氯仿液加無水硫酸鈉脫水濃縮,拍松,乾燥,經氧化鋁柱色譜,用苯,氯仿混合液洗脫,分段收集。   前段蒸干加5%硫酸無水乙醇為硫酸長春鹼,中段為次長春鹼,後段蒸干加5%硫酸無水乙醇為硫酸長春新鹼 (天然藥物化學成分提取分離手冊)

結語

  目前直接藥用產品為硫酸長春新鹼注XX液。長春新鹼雖然抗腫瘤作用良好,但毒副作用大,主要是神經毒性,現在研究進展往長春新鹼脂質體方向,用來降低長春新鹼的神經毒性。脂質體是一種定向藥物載體,屬於靶向給葯系統的一種新劑型。它可以將藥物粉末或溶液包埋在直徑為納米級的微粒中,這種微粒具有類細胞結構,XX人體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能,並改變被包封藥物的體內分佈,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄,從而提高藥物的治療指數,減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。(中國藥學雜誌)

參考文獻

  1抗腫瘤藥物手冊   2中藥藥理與臨床   3天然藥物化學成分提取分離手冊   4中國藥學雜誌   5余竹元 馬瑾瑜《腫瘤》1989年 第4期

臨床研究

  【功效主治】 ①.急性白血病,尤其是兒童急性白血病,對急性淋巴細胞白血病療效顯著。②.惡性淋巴瘤。③.XX細胞腫瘤。④.小細胞肺癌,尤文肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤。⑤.乳腺癌、慢性淋巴細胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多發性骨髓瘤等。 【化學成分】 本品化學名稱為:硫酸長春新鹼。   分子式:C46H56NO10·H2SO4   分子量:923.04   【藥理作用】 長春新鹼為夾竹桃科植物長春花中提取的有效成分。抗腫瘤作用靶點是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成。使有絲分裂停止於中期。還可干擾蛋白質代謝及抑制RNA多聚酶的活力,並抑制細胞膜類脂質的合成和氨基酸在細胞膜上的轉運。長春新鹼對移植性腫瘤的抑製作用大於長春花鹼且抗瘤譜廣。除對長春花鹼敏感的瘤株有效外,對小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。長春新鹼、長春花鹼和長春地辛三者間無交叉耐葯現象,長春新鹼神經毒性在三者中最強。   【藥物相互作用】 1 吡咯系列抗真菌劑(伊曲康唑),增加肌肉神經系統的副作用。如發現有副作用,應進行減量、暫停或停葯等適當處理。伊曲康唑有阻礙肝細胞色素P-4503A的作用,長春新鹼通過肝細胞染色素P-4503A代謝,合用可使長春新鹼代謝受抑制。   2 與苯妥英鈉合用,降低苯妥英鈉吸收,或使代謝亢進。   3 與含鉑的抗亞、惡性腫瘤劑合用,可能增強第8對腦神經障礙。   4 與L-天冬酰胺酶合用,可能增強神經系統及血液系統的障礙。為將毒性控制到最小,可將硫酸長春新鹼在L-天冬酰胺酶給葯前12-24小時以前使用。   【不良反應】 1 劑量限制性毒性是神經系統毒性,主要引起外周神經癥狀,如手指、神經毒性等,與累積量有關。足趾麻木、腱反XX遲鈍或消失,外周神經炎腹痛便秘麻痹性腸梗阻偶見。運動神經、感覺神經和腦神經也可受到破環,併產生相應癥狀。神經毒性常發生於40歲以上者,兒童的耐受性好於成人,惡性淋巴瘤病人出現神經毒性的傾向高於其他腫瘤病人。   2 骨髓抑制和消化道反應較輕。   3 有局部組織刺激作用,藥液不能外漏,否則可引起局部壞死。   4 可見脫髮,偶見血壓的改變。