更昔洛韋

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預防及治療免疫功能缺陷病人細胞病毒感染,如艾滋病患者接受化療腫瘤患者,使用免疫抑製劑器官移植病人。

藥物名稱

  更昔洛韋 ganciclovir

  化學名稱:9-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤

藥物別名

  賽美維、麗科偉 Cymevene

分子成分

  本品的化學名為9-(1,3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥嘌呤

製劑規格

  每小瓶含有540 mg凍干、白色或接近於無色的鈉鹽粉末,相當於丙氧鳥苷500 mg。用10 mL注XX用水可配製成濃度為50 mg/mL的溶液,pH值為11。

藥理毒理

  細胞內的丙氧鳥苷經脫氧鳥苷激酶作用被磷酸化為丙氧鳥苷的一價磷酸鹽,也可被一些細胞激酶進一步磷酸化為三價磷酸鹽,在被巨細胞病毒感染的細胞內丙氧鳥苷可被優先磷酸化。丙氧鳥苷三價磷酸鹽的代謝非常緩慢,從細胞外液分離后18 hr尚可保存 60~70%。其抑制病毒DNA合成的機制在於1.競爭抑制脫氧鳥苷的三價磷酸鹽與DNA聚合酶的結合,2.丙氧鳥苷的三價磷酸鹽與病毒DNA的結合最終導致DNA延長的停止。從接受本葯治療的巨細胞病毒感染患者中發現,巨細胞病毒可以產生急性抗藥性。丙氧鳥苷是化學合成的鳥嘌呤類似物,能夠阻止皰疹病毒的複製。對其敏感的病毒包括CMV,HSV-1,HSV-2,EBV,VZV。臨床研究僅限於對巨細胞病毒感染患者療效的評價。

實驗分析法

  方法名稱: 更昔洛韋原料葯—更昔洛韋的測定—非水滴定法   應用範圍: 本方法採用滴定法測定更昔洛韋原料葯中更昔洛韋的含量。   本方法適用於更昔洛韋原料葯。   方法原理: 供試品加冰醋酸溶解后,加結晶紫指示液,用高氯酸滴定液滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正,根據滴定液使用量,計算更昔洛韋的含量。   試劑: 1.冰醋酸   2.高氯酸滴定液(0.1mol/L)   3. 結晶紫指示液   4.基準鄰苯二甲酸氫鉀   儀器設備:   試樣製備: 1. 高氯酸滴定液(0.1mol/L)   配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70~72%)8.5mL,搖勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙酰化,則須用水分測定法測定本液的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。   標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度。   2. 結晶紫指示液   取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解。   操作步驟: 精密稱取供試品約0.15g,加冰醋酸40mL,加熱使溶解,放冷,加結晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於25.52mg的C9H13N5O4。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.239。

葯 動 學

  本葯主要是通過腎小球濾過作用以原型排出。腎功能正常的患者,以5 mg/kg體重劑量持續注XX1 hr后,其半衰期為2.9 hr,平均清除率為3.64 mL/分/kg體重。以5 mg/kg體重的劑量,每日注XX2次,14天後未引起藥物積蓄。腎功能不全的患者,血肌酐含量分別為<124 mmoL/L、125-225 mmol/L及226-398 mmoL/L時,藥物血漿清除率和半衰期分別為3.64 mL/分/kg體重和2.9 hr,2.01 mL/分/kg體重和5.3 hr及1.11 mL/分/kg體重和9.7 hr。嚴重腎功能受損的患者,血液透析可使藥物濃度降低50%。

適 應 證

  預防及治療免疫功能缺陷病人的巨細胞病毒感染,如艾滋病患者,接受化療的腫瘤患者,使用免疫抑製劑的器官移植病人。

不良反應

  白細胞血小板減少最常見,少見的有貧血發熱皮疹肝功能異常浮腫,感染,乏力心律失常,高/低血壓思維異常或惡夢共濟失調昏迷頭昏頭痛緊張感覺障礙精神病嗜睡震顫噁心嘔吐腹瀉,胃腸道出血腹痛。嗜曙紅細胞增多低血糖呼吸困難脫髮瘙癢蕁麻疹血尿尿素氮升高。有巨細胞病毒感染性視網膜炎的艾滋病患者可出現視網膜剝離。注XX處可見感染,疼痛靜脈炎

相互作用

  丙磺舒以及其它一些可以抑制腎小管分泌和重吸收的藥物,能降低腎臟對本葯的清除率及延長其半衰期。本葯與抑制細胞快速分裂複製的藥物同時使用可產生協同效應。本葯與氨苯碸戊烷脒,氟胞咪啶,長春新鹼,長春花鹼,阿霉素,兩性霉素,三甲氧基嘧啶以及一些核苷類藥物聯合使用,可增加副作用的發生。艾滋病患者同時使用本葯和齊多夫定,大多會產生嚴重的白細胞降低。本葯與伊米配能/西司他丁鈉鹽聯合使用可誘發癲癇

用法用量

  巨細胞病毒感染的治療 預防和誘導期:5 mg/kg體重/次,每日2次靜脈注XX,每次注XX時間應超過1 hr,維持14-21天。維持期:6 mg/kg體重/日,每周5天或5 mg/kg體重/日,每周7天,靜脈注XX。當患者的視網膜炎有進一步發展時,需要再次使用誘導劑量進行治療。   巨細胞病毒感染性疾病的預防 誘導量5 mg/kg體重,每12 hr注XX1次,維持7-14天。   當患者腎功能不全時,誘導劑量應調整如下:血肌酐<124 μmoL/L者,劑量不變;血肌酐為125-225μmoL/L時,使用2.5 mg/Kg體重,每日2次的劑量 ;血肌酐為226-398 μmoL/L時,劑量為2.5 mg/kg體重,每日1次 ;血肌酐>398 μmoL/L時,劑量為1.25 mg/kg體重,每日1次。其最佳維持劑量尚不明確,透析患者的用藥劑量為1.25 mg/kg體重/日。一天的透析結束后應立即用藥。 癥狀 500 mg/kg對動物一次性靜脈注XX可產生嘔吐、唾液分泌過多、出血、遲純、肝功能異常、尿素氮升高、XX萎縮、死亡。治療 血液透析及增加補液可降低藥物血漿濃度。 每小瓶應加入10 mL注XX用水,其配製溶液濃度為50 mg/mL,將藥物加入100 mL靜脈注XX液中,注XX時間應超過1 hr。0.9%生理鹽水,5%葡萄糖,乳酸鈉注XX液及林格氏液可以與本葯配伍,含有對羥基甲酸鹽成分的抗菌素溶液與本葯不相容。稀釋后的注XX用液應當冷藏但不能冷凍,而且必需在24 hr內使用。

注意事項

  懷孕哺乳期婦女,對本葯或阿昔洛韋過敏禁用。 致癌、致畸性及對生育能力影響 臨床前期研究發現,本葯可以引起XX減少,突變,致畸及致癌,在停止治療的90天內應採取避孕措施。大約10~40%接受治療的患者出現白細胞減少,因此本葯應慎用於有白細胞減少病史的患者。10%接受本葯治療的患者出現血小板減少(少於5萬個/L),接受免疫抑製藥物治療的患者比艾滋病患者下降得更低。當患者的血小板計數少於10萬個/L時,發生血小板減少的風險也XX。   對妊娠和哺乳的影響 動物實驗發現本葯有致畸作用,懷孕期婦女不能使用。本葯對哺乳動物的後代可產生不良影響。目前尚不知本葯是否能分泌到人乳中,故不能在哺乳婦女中使用,使用本葯72 hr后才能恢復哺乳。   對兒童的影響 應用於12歲以下兒童的臨床經驗有限,故兒童應慎用。據報道其不良後果與成人相似。   對老年人的影響 應按腎功能情況調整用藥劑量。

生產單位

  上海羅氏製藥有限公司

生產方法

  關於更昔洛韋的合成,文獻中報道的方法很多,但基本合成原理是一致的,1982年至今,先後有多家公司申請更昔洛韋合成工藝專利,但基本上都是以嘌呤及其衍生物為主要原料與各種被保護的2-羥甲基甘油進行縮合反應,然後脫除保護制得。也有通過環合反應制得更昔洛韋的報道,但通過環合路線合成更昔洛韋原料難得,工藝條件複雜,收率低從而失去工業化意義。   根據主要原料不同,合成更昔洛韋的方法主要有5種,分別是加拿大ENS Biol公司、美國Syntex公司、美國Merck公司、英國Wellcome基金有限公司、西班牙Inke公司所持有。

2010版中國藥典修訂增訂內容

  更昔洛韋   Gengxiluowei   Ganciclovir   書頁號:2005年版二部-239   [修訂]   【性狀】    本品在水中微溶,在甲醇中幾乎不溶,在二氯甲烷中不溶;在鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液中略溶。   刪除性狀項下「吸收係數」。   [增訂]   【檢查】 殘留溶劑 取本品約0.5g,置10ml量瓶中,加1mol/L氫氧化鈉溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為供試品貯備液。精密量取供試品貯備液2ml,加二甲基亞碸1ml,搖勻,作為供試品溶液。另精密稱取甲苯89mg、二氯甲烷60mg、二氧六環38mg、乙醇500mg,置100ml量瓶中,加二甲基亞碸溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為對照品貯備液。精密量取對照品貯備液1 ml,加供試品貯備液2ml,搖勻,作為對照溶液。照殘留溶劑測定法(附錄Ⅷ P第二法)測定。按外標法計算,含甲苯,二氯甲烷,二氧六環和乙醇應符合規定。若檢出其他溶劑,均應符合附錄「殘留溶劑檢查法」中的限度規定。