藥物製劑

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所謂藥物製劑,從狹義上來講,就是藥物的劑型,如針劑片劑膏劑湯劑等等,從廣義上來講是藥物製劑學。是一門學科。根據《中華人民共和國藥品管理法》第一百零二條關於藥品的定義:藥品是指用於預防、治療診斷人的疾病,有目的地調節人的生理機能並規定有適應症、用法和用量的物質,包括中藥材中藥飲片中成藥化學原料葯及其製劑、抗生素生化藥品、放XX性藥品、血清疫苗血液製品和論斷藥品等。藥物製劑解決了藥品的用法和用量問題。

藥物製劑歷史沿革

  中國古代就創造了許多藥物製劑,除湯劑外,有藥酒、曲、丸、散、膏、丹等,至今已有大量中成藥產品(見彩圖)。自19世紀下半葉以來,製劑工業在藥物生產中已發展為一個獨立的領域,發展了不少新型製劑如片劑、糖衣片、腸溶片、薄膜包衣片、注XX劑、膠囊劑、栓劑氣霧劑、葯膜劑以及多種緩釋製劑和控制釋放製劑等。在製劑生產和藥品包裝方面,也逐漸從手工操作向半機械化、機械化、半自動化直至全自動化的方向發展。

藥物製劑的分類

形態分類

  1.液體劑型(如溶液劑、注XX劑等)   2.固體劑型(如片劑、膠囊劑等)   3.半固體劑型(如軟膏劑凝膠劑等)   4.氣體劑型(如氣霧劑、噴霧劑等)

按分散系統分類

  1. 溶液型   2. 膠體溶液型   3. 乳狀液型   4. 混懸液型   5. 氣體分散型   6. 固體分散型

給葯途徑分類

  1.經胃腸道給葯的劑型   2.不經胃腸道給葯的劑型   (1)注XX給葯 如靜脈注XX、肌內注XX、皮下注XX和皮內注XX等。   (2)呼吸道給葯吸入劑、噴霧劑、氣霧劑等。   (3)皮膚給葯 如外用溶液劑洗劑搽劑、軟膏劑、糊劑貼劑等。   (4)粘膜給葯 如滴眼劑滴鼻劑含漱劑、舌下片劑、栓劑、膜劑等。一般把直腸給葯也歸於粘膜給葯一類,如灌腸劑、栓劑、直腸用膠囊栓等。[1]

藥物製劑作用與穩定

  藥物製劑對人類起到非常大的意義,具有重大的作用。藥物製劑其實就在我們身邊。如果我們感冒了,我們

藥物製劑

會吃一些感冒藥,有的人吃的是膠囊的「康泰克」,有的人吃的是片狀的「感康」。其實「膠囊」、「片狀」這就是藥物製劑,藥物製劑的作用一般分為兩類:: 1、藥物製劑能為患者減少痛苦,有的人生病了,也不想吃藥,因為他討厭葯的苦味,葯真的是苦澀難咽.但是一旦把葯做成糖衣片的話,這就不同了,避免了讓患者飽受苦澀的煎熬。   2、藥物製劑能使藥物發揮其作為「藥物」的作用和效果胰島素是一種蛋白質,被人體食用後會分解從而失去效用,但是把胰島素做成針劑,注XX到糖尿病患者的體內,將會對糖尿病患者起到治療的作用。

化學方面

  (一)化學方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑,形劑、容器、外界物質(空氣、光線、水分等)雜質(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子中間體、副產物等)產生化學反應反而導致藥劑的分解。

物理學方面

  (二)物理學方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑顆粒的結塊或粗化,某些散劑的共熔,芳香水劑揮發性油揮發逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變,浸出製劑的發等使藥劑的原有質量變差甚至不合,醫藥使用要求。一般而言,物理方面的不穩定性部問題僅是藥物的物理性質改變,但藥物的化學結構不變。

生物學方面

  (三)生物學方面由於微生物的滋長,引起藥劑發霉、腐敗或分解。

不穩定反應

  由於上述原因,往往引起下列一種或向種後果:   ① 產生有毒物質。一旦發現這種情況,藥劑就應停止使用;   ② 使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見;   ③ 病人使用不變,如混懸劑中的藥物沉澱成硬餅狀,使用時不僅不便而且可能造成每次劑量不準確;   ④ 有時雖然藥物分解的理極少,藥劑的葯療效,含量、毒性等可能改變不顯著,但因為產生較深的顏色或少量的微細沉澱(例如注XX液),因而不能供藥用。本章主要討論藥物水溶液的由於化學變化不穩定性及其克服的方法。,對化學動力在藥物製劑穩定性試驗中的應用,也作了初步介紹。有些無機藥物水溶液的穩定性也很差(如漂白粉、碘化、過氧化氫等),但反應比較簡單,常用的製劑也不多,所以本章中不予敘述

藥物製劑穩定性試驗

  為了了解處方是否恰當,製造工藝是否合理,製劑否穩定,或為了藥劑的使用期,可以應用化學動力學的原理,進行穩定性試驗。在實驗時,除了要考察的因素以外,可影響實驗準確性的其他因素都應維持不變,否則各種因素摻雜一起,就難以得出確切的結論。在進行藥物製劑穩定性試驗以前,應選擇能區別反應物或分解產物的含量都可以,但是通常選用測定藥物的方法,困為分解產物區別反應物或分解產物的含量都可以,但是通過常選用測定藥物的方法,因為分解產物常常比較複雜,有時分解產物可能立即再次分解,因而不宜準確測定。含量分析方法應該簡便、專一、靈敏度高,現代廣泛肛用儀器分析法。   (一)留樣觀察法。   (二)用化學動力學方法研究藥物的穩定性一加速試驗性。   (三)藥物粉末、片劑、固體藥物與輔料混合物的穩定性試驗。

藥物製劑的化學動力學

  藥物一定的速度進行分解是藥物化學本性的反映,分解反應的速度決定於反應物的濃度濕度、PH、催化劑等條件。用化學動力學的方法可以測定藥物分解的速度,預測藥物的有效期和了解影響反應的因素,從而可採取有效措施,防止或減緩藥物的分解,製備安全有效,穩定性好的製劑。現將與藥物穩定性有關的化學動力學基本概念。簡要地加以介紹。   (1)反應速度反應速度用單位時間內反應物濃度的減少或生成物濃度的增加來表示。假設開始反應物的濃度a(分子/升)經歷了t時間以後反應了x(克分子/升),則反應速度可用下式表示:-d(a-x)/DT或dx/dt。   (2)反應級數反應級數闡明反應速度與反應物的聯繫,它是由實驗求出的數值。學完全了解化學反應的機理,也可以求出反應級數。對於大多數藥物,即使它們的反應過程或機理十分複雜,但可以用零級、一級、偽一級、二級反應等來處理。   (3)半衰期化學反應的速度也可以用半衰期來表示。半衰期(t1/2)是藥物分解一半所需進間,通常定於反應物開始濃度和反應速度常數。

藥物製劑影響因素

  除所講的濃度以外,還有其它因素可以影響化學反應的速度,例如溫度、催化劑,水份、光線等。

濕度

  (一)濕度根據平常粗糙的說法,對於多數反應,濕度每升高10℃,反應速度增加2-3倍。雖然這對某些藥物來說可能是相當準確的,但不能普遍適用,因為有些反應在10℃範圍的變化卻很迅速,以致用一般分析方法無測定。絕大多數反應速度隨溫度的升高而增加,這個基本概念很是重要,例如注XX液在加熱滅菌或在熱帶地區製備或貯藏製劑,或用加熱方法促使固體藥物溶解等過程中,都必須充分考慮到濕度對藥物穩定性的影響。對熱很敏感的藥物某些生物製劑(例如胰島素、增壓素;催產素等注XX劑及血清、疫苗等)和抗菌素等,更應避免加熱,通常應貯藏於冰箱中。也有個別藥物,濕度降低,分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反應速度比室溫時增加。

水份

  (二)水份水常是化學反應式的必要媒介,在多數反應,沒有水,反應的就不會進行。有些化學穩定性差的固體藥物例如阿司匹林青黴素G鉀(鈉)鹽、氯化乙酰膽鹼硫酸亞鐵等,顆粒表面吸附了水份以後,雖然仍是疏散的粉末,但在固體表面形成了肉眼不易覺察的液膜,分解反應就在這液膜中進行。

藥物製劑

催化劑

  (三)特殊酸-鹼催化與一般酸-鹼催化很多藥物的分解反應可被H功OH催休的反應稱為特殊酸鹼催化.除了H功OH以外,某些藥物的分解也可廣義的酸鹼,即屬於Bronsted-Lowry酸鹼理論的一切酸或鹼所催化,此稱為一般酸鹼催化。常用的緩衝鹽如醋酸鹽。枸橡櫞酸鹽、硼酸鹽均屬Bronsted-Lowry理論的酸或鹼,可催化某些藥物分解,例如磷酸磷酸鹽對青黴素G鹽、醋酸、枸櫞酸鹽、HPO對氯霉催化分解,要肯定一個藥物是否被所用的緩衝所催化,首先應保持離子強度不變而改變緩衝鹽的濃度(但緩衝鹽的比例應不變,以免引起PH值改變)不同濃度的緩衝鹽如對藥物分解有,則可以為此分解反應可被一般酸鹼催化,為了減少這種催化作用的影響,緩衝鹽應保持在盡可能低的濃度。

光線

  (四)光線光和熱一樣,可以提供產生化學反應所必須的活化能。要使分子活化,必須有適當頻率和足夠能量原輻XX線被吸收。輻XX能量單位稱光子,光子的能量相當於一個量子。光子的能量與吸收到的輻XX能的頻率成正比波長成反比,所以光線的波長愈短,則每克分子藥物吸收到的能量就愈大。藥物製劑的光化分解通常是由於吸收了太陽光中的紫光和紫外光引起。某些藥物的氧化一還原,環重排或環改變,聯合水解等反應,在特殊波長的沈線作用下都可能發生或加速,例如亞硝酸戊酯的水解。嗎啡可待因奎寧氧化、揮髮油的聚合。光化反應與濕度無關,但當一個分子吸收了一個量子的輻XX能以後,就和其它分子碰撞,系統中的濕度因而升高。這樣原先是一個光化反應接續著的是熱反應表44-2。   藥物對光線是否敏感,主要與藥物的化學結構有關,酚類藥物(例如苯酚腎上腺素、嗎嘻等)和分子中有雙鍵的藥物(例如維生素A、D、維生素B12、中酸、利血平等)對光線都很敏感。含鹵的藥物如碘化、碘仿氯仿三氯乙烯等,在光線的影響下,也易分為質。光反應比分解應要複雜得多,國為光的強度、波長、容器的種類及其形狀,大小和厚薄、樣呂和光線的距離等條件,都可以顯著影響光化反慶的速度。光化反應往往伴隨反應。一旦熱反應進行時,即使光照停止,反應仍可繼續下去。光化反應可能是零級、一級或二級反應。由於光化反應的複雜性,藥物稱定性在這方面的研究一般只是定性的。維生素B在P3.5-6.5的溶液中,在光的下可生成羥基B12及氰化物,這是可逆反慶。羥基B12的活性低於B12並易於進一步分解為無生理活性的物質:   B12的中性溶液,在散XX陽光照XX下(強度約為100流明/平方米或3000流明/平方米)分解反太不顯著。直接曝曬于8000流明/平方米的陽光下,B12每半小時損失效價約10%。光線的波長為600-700nm時,維生素B12不產生分解反應。為了減少光線對藥物穩定性的影響,應採用棕色玻璃瓶包裝,瓶壁應有一定厚度。壁薄的棕色瓶效果較差。對光敏感的注,在到時候生產和貯藏過程中都應避光。   (五)離子強度離子強度對藥物分解 。

輻XX

  (六)輻XX電離輻XX是藥物製劑特別是對熱敏感的藥物製劑滅菌的一種方法,但輻XX可以藥物的分解將抗菌素藥物如硫酸多粘菌素、硫鏈黴素生物鹼藥物如硫酸阿托品、甾族藥物如黃體磺胺類藥物,生化製劑如黃體酮、碘胺類藥物,生化製劑如胰島素,肝素、均60Co作γXX線的輻XX源,在2.5兆拉德(Mrad)(滅菌製劑)以及25兆拉德照XX下,結果和藥物分解的量互不相同

化學分解與穩定

  藥物在製劑中的化學分解有氧化,水解異構化、脫羧、裂環或環重排,聚合等分解途徑,其中以氧化和水解最為常見。

水解

  (一)水解反應引起的藥物穩定性水解反應可分為離子型水解和分子型水解兩大類,離了型水解是強酸一弱鹼型鹽或強鹼一弱酸鹽等具有離子鍵的藥物與水的瞬時反應速度一般比較緩慢,在H+或OH-催化下,反慶加速並趨於完全。分子型水引起分子結構的斷裂,可使藥物失效或減效。例如(用通式表示)   1、酯類藥物的分解;很多含有酯的藥物,在溶液中容易被水解生成有機羧酸和醇的混俁物。這種水解主要是碳原子和氧原子之間即酰一氧鍵之間的共價鍵的。雖然個別酯類(主要是低分子量的伯醇酯類藥物)在單純的水中也能產生明顯的水解,但大多數酯??解酶)的催化下才能加速其反慶,使反太進行完全。酯的酸或鹼催化水解的動力學方程式通式:   d【酯】/dt=-k【酯】【H+】   d【酯】/dt=-k【酯】O【H-】   故為二級反應。但如【H-】或【OH+】>>【酯】,或用緩衝鹽保持【H-】或【OH+】于幾乎不變,則:d【酯】/dt=-k【酯】【酯】故為偽一級反應。酯的水解常為一級或偽一級動力學反慶但有時是二級反應。琥珀氯化膽鹼較氯化乙酰膽鹼穩定,注XX液(PH3-5)可以98-1000,30分鐘滅菌粉安瓿為宜。琥珀酰氯化膽鹼溶液在PH3.7左右時最為穩定,在P0.9-8.5不解反應是一級反應,反應速度常數可用嗵式K=1.36×10」exp(-17230/RT)計算。本品水解酸一鹼催化,例如醋酸鹽緩衝液(600,離子強度=0.2,PH=4.69,3.98)分解為二級反應,反應速度數為5×10(升/克分子小時)。故該注XX液不應含有緩衝劑;。羧酸酯(R-C-OR)的水解程度與R的結構關係很大,R基愈大或碳上的烷基或其他基團佔據的間愈大,則阻礙H或OH對酯寒攻的作用愈大,故該酯尖藥物愈不易被水解所以溴本辛、普魯本辛就比較穩定,但要製成可以以久使用的水溶液還是困難的,製成片劑時水分也應注意,普魯本辛片劑的水份如果超過3%,貯藏一年以後咕噸酸的含量將超過藥典規定(>2%)。   2、酰胺類藥物的水解本類藥物比相應的酯類藥物可穩定,例如鹽普魯卡因胺鹽酸普魯卡因要穩定。但有些酰胺藥物,由於結構上的特殊原因。也比較容易被水解。現舉常見的幾種藥物為例子以說明:   ① 青黴素類藥物:青黴素類藥物分屯結構中的B內酰胺環是四節環,內部存在張力,在H、OH影響下易於裂環而失效。例如青黴素G鉀,水溶液室溫貯藏7天,效從下降80%左右,因此只能製成滅粉針安瓿。根據實驗青黴素G鉀在PH6.5時最穩定。用枸椽酸鹽緩衝液(PH6.5)製成的溶液至多也只能用三天。PH2,24℃時的半衰期僅18.5分鐘,故不可口服。   ② 巴比妥類鈉:巴比妥類是六節不的酰胺類藥物,不易水.在溶解度小,通常用鈉鹽作注XX液可被空氣中的CO2作巴比妥類分子結構中的亞酰基酸的性比碳酸還弱,故其鈉墁溶液可空氣中的CO2作用生成巴比肝的沉澱,故滅菌粉針宜用無CO2的注XX用水溶解。鈉鹽水溶液(灌注于安瓿中,無CO2)在加溫(滅菌時的濕度)或室溫貯藏一個朋,約有22%分解。用60%的丙的二醇為溶劑電的注XX泫則甚為穩定,至少可用一年。   ③ 氯黴素:氯黴素的化學性質比較,乾燥粉末閉密保存二年,其抗菌效力幾乎不變。溶液(水中溶解度:1:400)煮沸五小時,效價幾首無顯著變化。在顯著鹼性(PH>8)時或酸性時水解較。氯霉在PH=6時最穩定.鹽,枸櫞酸及其緩衝液可促使氯黴素水解(一般酸一鹼催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸鈉緩衝液(PH約7),室溫使用期為三個朋,貯藏於2-8中為17個月。氯黴素在PH17的上緩衝液的分解服從一級反應。國內藥廠生產氯黴素滴眼液採用增加設料量的方法,但使用仍不到一年。硼砂可增加氯黴素的溶解度(可能是硼與氯黴素分子中兩個羥基形成了絡合鹽),過去常認為硼砂可增加氯黴素的穩定性,其實不然。   3、延緩藥物水解速度的方法:   ① 調節PH:以上許多實例說明藥物的水解速度與溶液的PH直接有關。在較低的PH值範圍內,以H-催化為主,在較高PH範圍時以OH+論為主,在中間的PH範圍,水解反慶能與PH無關或由H-或OH共同催化。為了肯定P具體藥物水解的可以測定幾個P藥物的水解情況,用反應速度常數K的對數對PH作圖,從貢線的最低點(轉折點)可求出該藥物最穩定時的PH值。實驗可在料高的濕度(恆溫)下進行,以但在較短的時間內取得結果。這樣得到轉折點以溫時得到的有些不同但通常不大,可以用酸或鹼緩衝溶液被所用的緩衝鹽所催化(一般酸一鹼催化),則級鹽應保值最低的濃度。   ② 選用適當的溶劑:用介電常數較低的溶劑如乙醇、甘油,丙二醇聚乙烯二醇、N,N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作為溶劑,可使藥物的水解速度降低。但是對於個別藥物卻是例外,如環乙酸(C-yclamicacid)在水溶液中水解慢,在乙醇液中卻顯著變快。氯黴素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此對具體藥物應通過實驗才能得出符合的結論。   ③ 製成維溶性鹽或酯:一般而言,溶液中溶解的那部分藥物才水解反應。將容易水解的藥物製成難溶性的酯類衍生物,其穩定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩定。例如青素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞已如前述,只是普魯卡因青黴素G(水中溶解度為1:250)就7較穩定,其混懸液中鐾光並低於20處貯藏,可以保持效價至少18個月。三乙酰竹桃霉素(Friacetyloleandomycinum)。紅黴素硬脂酸酯等維溶性藥物,不僅化學穩定性優於母體藥物,而且無味、耐胃酸;口服后比母體藥物更好。   ④ 形成絡合物:加入一種化合物,使它與藥物形成水中可溶並且對藥物有保護作用的絡合物,這絡合物所以對藥物有保護作用可能有空間障礙和極性效慶二種原因。   ⑤ 加入表面活性劑:在脂或酰類藥物【溶液中加入適當表面活性劑,有時可以增加某些藥物的穩定性,例如苯佐卡因含5%月桂酥醇硫酸鈉陰離子型表面活性劑)的溶液,可使苯佐卡因的半衰期半增中18倍,這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團,苯佐卡因藏在膠團內部,減少了OH-對苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。   ⑥ 改變藥物的分子結構在脂類藥物(R-COOR)和酰類藥物(R-COOR)的a一碳原了上引入其它基團或側鏈或增加R或R』碳邏的長度以增加空間效應可極性效應,可以有效地降低這些藥物水解速度。   ⑦ 製成固體製劑:將藥物製成固體製劑穩定性可以大大提高。   ⑧ 控制濕度:濕度升高,水解反應速度隨之增加。

氧化

  (二)由於氧化所引起的藥物不穩定氧化反應是藥物分解失效的重要原因之一。維生素C、嗎啡、腎上腺一素、鹽酸硫胺等,都是熟知的例子。   1、容易氧化的藥物藥物氧化分解的結果,使藥物失效、顏色變深、顏色變深、形成沉澱或產生有毒物質(如新胂凡納明暴露于空氣中,易氧化變質,毒性顯著增加而不能供藥用)。有些注XX劑其中藥物雖僅極少一部分氧化,但顏色變深,以致可能成為廢品。藥物的氧化過程比水解不要複雜,往往不易用明反應式完整的表達本節列舉的某些藥物的氧化反慶,可能是水解過程中主要的反應。   ① 酚類藥物:分子結構中具有酚羥基的藥物如腎上腺素多巴胺、嗎啡、水嗎啡、水楊酸鈉等,在氯金屬離子、光線、濕度等的下,均易氧化變質。酚類藥物被氧化,大多因為酚羥基變成醌式結構順而呈黃棕等色。維生素C的分子結構不存在酚羥基,但有醇結構,很易氧化生成一系列有色的無效物質。維生素C的氧化分解已有過廣泛、深入的研究,資料累積很大,但它的自氧化反太機理還是很不清楚。在無空氣的情況下,維生素C降解後生成糠醛二氧化碳。糠醛很易氧化,聚合生成有色物質,此可能是本品晶體表面存在黃色的一個原因。空氯中的氧可氧化維生素C為去氫維生素C,中還原劑存在下,後者仍可轉變為維生素C。去氫維生素C很不穩定,迅速生成2,3一二酮基古羅酸(鈉)等分解物,溶液由於黃色以變為橙紅色、維生素C溶液中如果沒有金屬離子,只在在PH9以上時才不較明顯的氧化反應產生,但如有銅離子在,即使PH=6.5,氧化反應極為迅速。銅對維生素C是極強的氧化催化劑,只要2×10-4M/L的濃度,就能使維生素C一價陰離子的氧化反應速度XX10000倍。鐵、鋁等離子也可使維生素C分解。維生素C溶液最穩定的PH值為5.4。需加焦亞硫酸鈉用抗氧劑。溶液通過二氧化碳比通氮好。氯化鈉、丙二醇、甘油、蔗糖螯合劑對維生素C都有穩定作用。   ② 芳胺類藥物:如磺胺類鈉鹽、鹽酸普魯卡因胺氨基水楊酸鈉等芳午藥物,也比較容易氧化。與酚類藥物一樣,多數芳胺類藥物的氧化反應過程都異常雜,很多還不夠明了。   ③ 其他類型藥物:吡唑酮類藥物例如氨基比林安乃近的水溶液,也比較容易氧化,生成黃色。一般認為是吡唑酮環上的不飽和鍵被氧化。噻類藥物如鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪等,在光、金屬離子、氧等作用下,極易氧化變色,注XX注0常用焦亞硫鈉,維生素C、EDTA-Na2等為穩定劑,以減緩氧化。含有不飽和賓藥物,能常也很易氧化例如維生素A維生素D油脂,在光線、氧、水份、金屬防子以及微生物等影響下,都能產生氧化拓應而分解。揮髮油中含有的成分萜烯、蒎烯、氧化後有醛、酮形成,所以有特殊味。萜烯和蒎烯等氧化后尚可聚合生成樹脂狀物。鹽酸硫胺可被空氣中的氧氧化生成無效的充色素,但不用亞硫酸為抗氧劑。因後者可使鹽胺安全斷裂、失效。   2.影響物質氧化速度的因素:   ① 有機藥物不飽和程度:雙鍵較欽的藥物通常均容易氧化。   ② 遊離脂肪酸:有機羧酸或醇類藥物比它們相應的酯容易產生自氧化反應。   ③ 與金屬離子:金屬特別是二價以上的金屬離子Cu++、Fe++、Pb++、Ni++等),可以促進反的,是藥物分解的催化劑。   ④ 易氧化的藥物的物理狀態:通常固體脂肪要比液體脂肪不易發生自氧化反應。這可能是氧在固化脂肪中不易擴散的緣故。   ⑤ 氧的含量??應。有時僅需痕量的氧就可以引起這種反應。一旦反應進行,氧的含量便不重要了。   ⑥ 濕度:一般而言,濕度增加,氧化反應的速度加速。但濕度增加時氧在水中的溶解度減低。   3.延緩藥物氧化分解的方法:   ① 除去氧氣;   ② 加入抗氧劑;   ③ 調節PH值。

不穩定性

  1、異構化異構化分為光異構化和幾何構化二種,前者又分為消旋化和差向異構化。

藥物製劑

① 光學異構化:甲、外消旋化:具有光學活性的藥物在溶液中受H+、OH-或其他催化劑及溫度等的影響下轉變成它的對映體的過程,這個反應過程一直進行到生成等量的二種對映體為止,因此最後得到1/2量的左旋體和1/2量的右旋體混合物,結果這個藥物溶液的旋光度等於零。級大多數藥物的左旋體的生理活性大於右旋體(泛酸鈣乙胺乙醇例外0,但右旋體往往也有一定的生理活性,故外消旋藥物的生理活性一般超過純粹左旋體的一半多一些。外消旋反應的與否道德決定於不對稱碳原子上的聯著的基因,不對稱碳原子聯接有度香或具有苄醇的結構,則外消旋反應較易進行。因此左旋明上腺素和左旋莨蓉鹼都容易外消旋化。外消旋反應與OH-、H+等的催化劑、溫度、光線等有關。外消旋反慶的學研究,在方法上與水解反慶相似。一般外消旋反應是按一級反就進行的。乙.差向異構化;某些具有多個不對我碳原子的葯,其中一個不對兒碳原子上的基因發生立體異構化,稱為差向異構化。差向異構化反應達到平衡時,二個差向異構體的是一不盯等,故其光學活性不等於零,這點與外消旋化不同。   ② 幾何異構:含有雙健的有機藥物,順式幾何異柢體與反式向何異構體的生量活性往往是不相同的。維生素A分子中有五個共軛的雙鍵,理論上有16個幾何異構體,各異構體的生理活性互有不同,其中以全反式的異構體為最高。在PH較低的水中,可生成Retro維生素A及支水維生素A,前者的生理活性僅為反式維生素A的12%後者則無生理活性。維生素A棕櫚酸脂與其他維生素製成的複合維生素混懸劑(助懸劑吐溫-80,PH=5.3),經過一年左右的貯藏以後,除了因氧化而分解外,還有10-―順式和10,15二順式二種異構體生成,這兩種異構體的生理活性很弱。   2、由於聚合作用而產生的藥物變質,二個以上相同的藥物分聚合而使藥物變質的實例不多,比較熟知的是甲醛溶液中加入可10%-15%甲醇可以減緩其聚合。藥物本身由於聚合作用而出現沉澱,變色等現象比較常見。例如葡萄糖注XX液熱壓滅后不少量5-羥甲基呋喃甲醛形成,後者聚合生成有顏色的聚合物,因而使注XX液微濕黃色。   3、由於脫反應而引起的分解,由於藥物分子結構中的羧基脫裂而引起藥物分解的情況,有時可能遇到。對氨基不楊酸鈉注XX液因為對氮基水楊酸分解,脫去羧基生成間氨基苯酚而易使顏色變深。對氨基水楊酸鈉的脫羧反應與溶液的PH很有在系,偏鹼性時比穩定,PH6.3開始明顯產生脫羧,PH2.7時達最高峰。本品20%溶液三個月,約有2.5因脫羧而分解。1150、30分鐘則有15%分解,故本品以製成來菌粉末安瓿為宜。   4、吸收二氧化碳引起的藥物分解有些鹼性藥物,可因吸收空氣中的CO2作用失去相應的碳酸鹽而改變藥物原來的性質。如丙環乙(PropyLHexedrinum)是一種有揮發性的液體按類藥物,製成吸入劑吸入鼻腔以收縮局部血管,丙環乙胺能吸收空氣中的CO2生成碳酸鹽而減弱其的揮發性,從而影響其療效。巴比妥類鈉鹽溶液遇CO2可能生成巴比妥類沉澱。   5、藥物之間互相作用將兩種或兩種以上藥物配合使用,如果不了解藥物的理化、藥理等方面的性質,不明白藥物在臨床上的使用要求而盲目的混合使用,往往不但不能達到醫療上的預期目的,而且有時還可能產生不良後果甚至危及患者生命。   藥物製劑生產   液體製劑   ① 內服或外用液體製劑 將固體或液體藥物在一定條件下溶解或分散在水、醇、脂肪油或甘油中,有時加入添加劑以增加藥物的溶解度、分散度,增加產品的穩定性或改進其不良氣味。對於這類液體製劑的一般要求是:溶液應澄明;乳劑或混懸劑應保證其分散相小而均勻;有效成分的濃度應準確、穩定;製劑應適口,無刺激性;包裝容器應清潔或滅菌。   ② 注XX劑 也稱針劑,是專供注入人體內的一種劑型,包括滅菌或無菌溶液、混懸劑、乳濁液或於臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。生產方法通常是將原料葯溶於注XX用水(或注XX用油,或其他適當的溶劑)配成所需的濃度,用濾棒或微孔濾膜過濾,經灌封機灌注入安瓿(或輸液瓶),封口后,通過高溫滅菌、檢漏、容量檢查,再用燈檢機檢查澄明度,最後進行無菌檢查,印字(或貼檢簽)和包裝。容易氧化的藥物于灌封時,需通入惰性氣體(氮、二氧化碳)以置換安瓿空間的空氣。有些注XX劑在配製時,需加入添加劑如增溶劑、抗氧劑、穩定劑、緩衝劑或抑菌劑等。對於溶液不穩定的藥物,可將滅菌后的粉狀藥物與輔料用分裝機裝于安瓿或其他容器中(稱為粉針),臨用前以注XX用水或其他的溶劑溶解。有些藥物如酶製劑採用冷凍乾燥法,將灌注入安瓿中的藥物溶液除去溶劑,製成凍乾粉針。現在水針劑的生產已將各工序聯動化,並用無菌層流空氣保護,以防止污染。無菌粉針劑生產也已實現各工序全部聯動化。   ③ 滴眼劑 為直接用於眼部的外用無菌液體製劑,以水溶液為主。   固體製劑 主要是片劑、膠囊劑,還有栓劑、蠟劑和半固體的軟膏劑等。   ① 片劑 將原料葯經研磨和篩分的粉末與輔料(賦形劑、崩解劑等),在混合機上混合均勻,加入適量潤濕劑粘合劑,在造粒機上製成顆粒,乾燥后加XX,在壓片機上衝壓成型。   ② 包衣片 片劑用包衣機可製成糖衣片、腸溶片和薄膜包衣片等。糖衣片要經過五個工序:依次包裹隔離層、粉衣層、糖衣層和有色糖衣層,最後打光。腸溶片系以不溶於酸而溶於pH5~7介質的高聚物作為包衣材料。薄膜包衣片是用符合要求的高聚物溶於有機溶劑(也可製成水乳液),在熱風中用噴霧法對壓製成的片心進行包衣。現在片劑的生產設備和包裝設備都已向節能、多效、高速、聯動化和自動化發展。例如已有沸騰式或機械式一步制粒機,把加料、混合、制粒與乾燥等工序一次完成,每小時產量可達100kg以上。旋轉式壓片機已有27、33、45、55、61和75沖等規格,每小時產量為30~60萬片。母子沖的出現使壓片機生產潛力擴大,高達330沖、每小時產量達300萬片,有的壓片機可壓制異型片、多層片、包心片,並有自動控製片重,剔除不合格藥片,遇故障時自動停機等裝置。片劑包衣設備有高效包衣機,裝有快幹裝置,可程序控制操作,每批可包制150~500kg的包衣片。另有利用現有包衣鍋設備,安裝一個無氣噴霧系統,能包製糖衣和薄膜衣,可節省包衣材料30%~50%,包衣時間縮短1/3~1/2。由於小包裝需求的急劇增長,片劑包裝多採用泡罩式包裝機,從塑料薄膜鋁箔的複合成型開始,經裝入藥片、熱合、切塊(粒數自定)、自動檢查、裝盒到出廠包裝全部聯動化。   ③ 膠囊劑 有硬膠囊劑與軟膠囊劑兩種。硬膠囊劑是將原料藥粉與輔料混合均勻填充于硬空心膠囊中而製成。空心膠囊中呈圓筒形,由囊帽與囊身兩節緊密套合而成,有多種大小規格,可根據藥物劑量大小選用。軟膠囊劑是將油類或對明膠無溶解作用的液體藥物或混懸液封閉于圓形或橢圓形軟膠囊中製成內服軟型製劑。現在空心膠囊有聯動化生產設備──空心膠囊製造機,每小時產10萬~12萬粒。灌裝藥粉或微粒的硬膠囊充填機,每小時產量達11萬粒,並能隨時調節裝藥量和剔除不合格產品。軟膠囊製造機從配製膠液、製備膠皮、定量加藥料、壓丸成型、剝離、乾燥到輸出全部自動操作,可壓制圓球形、橢圓形、安瓿形、

藥物製劑

栓劑等各種形式和規格,每小時產量約5萬顆。   氣霧劑 將藥物與拋XX劑共同裝于帶有閥門的耐壓容器中,使用時可定量地或不定量地以霧狀形式噴出的製劑。氣霧劑有溶液型、混懸型和乳劑型等,即由二相(氣-液相)或三相(氣-液-固相或氣-液-液相)組成。通常採用冷裝或壓裝工藝製備,經試漏和試噴合格後進行包裝。(見彩圖)

藥物製劑學

  藥物製劑作為一門學科,越來越為人們所重視,因為人們生病的時候都離不開它.   業務培養目標:本專業培養具備藥學藥劑學和藥物製劑工程等方面的基本理論知識和基本實驗技能,能在藥物製劑和與製劑技術相關聯的領域從事研究、開發、工藝設計、生產技術改進和質量控制等方面工作的高級科學技術人才。   業務培養要求:本專業學生主要學習藥學、生物藥劑學工業藥劑學、藥物製劑工程等方面的基礎理論和基本知識,受到藥物製劑研究和生產技術的基本訓練,具有藥物製劑研究、開發、生產技術改造及質量控制的基本能力。   畢業生應獲得以下幾方面的知識和能力:   1.掌握物理化學、藥物化學、藥用高分子材料學、工業藥劑學、製劑設備與車間工藝設計等方面的基本理論、基本知識;   2.掌握製劑的研究、劑型設計與改進以及藥物製劑生產的工藝設計等技術;   3.具有藥物製劑的研究與開發、劑型的設計與改進和藥物製劑生產工藝設計的初步能力;   4.熟悉葯事管理法規、政策;   5.了解現代藥物製劑的發展動態;   6.掌握文獻檢索、資料查詢的基本方法,具有初步的科學研究和實際工作能力。   主幹學科:藥學、化學工程學   主要課程:物理化學、化工原理、藥物化學、藥物分析學藥理學物理藥學、藥用高分子材料學、生物藥劑學、工業藥劑學、製劑設備與車間工藝設計   主要實踐性教學環節:包括生產實習、畢業論文設計、綜合性實驗設計等,一般安排22周左右。   修業年限:四年   授予學位:理學或工學學士   相近專業:藥學   開設院校:青島科技大學貴陽醫學院河北醫科大學 延邊大學 武漢化工學院 廣州中醫藥大學廣東藥學院 廣東是食品藥品職業技術學院 瀋陽藥科大學 中國藥科大學 華東理工大學 浙江大學 遵義醫學院 黑龍江中醫藥大學 河北科技大學 內蒙古民族大學 內蒙古醫學院藥學院 通遼職業學院 南京中醫藥大學 浙江工業大學 安徽中醫學院 江西中醫學院 鄭州大學河南中醫學院 河南大學 湖南中醫藥大學 成都中醫藥大學 陝西科技大學 甘肅中醫學院 江蘇大學 濟寧醫學院 蘭州醫學院 山東輕工業學院等

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