先天畸形

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先天畸形(congenital malformation)是指出生時即存在形態或結構上的異常。有單發畸形(如唇裂多指等)和多發畸形之分。許多種多發畸形是在某一原因作用下特異地組合而發生的,成為畸形綜合征,目前已經識別診斷的畸形綜合征已達250余種。能引起先天畸形發生的作用物,有化學性、物理性或生物性等物,稱為致畸因子或致畸原(teratogen)。目前已發現多種多樣的致畸形因子,它們的有害影響能在動物實驗中證實,僅少數可確證對人類有影響。因此,只能視之為對人類有很大的潛在危險,應予重視。

基本概念

  器官組織體積、形態、部位或結構的異常或缺陷,稱為畸形(malformation)。 在致畸因子作用下,是否發生畸形,結果如何,還取決於下列一些因素:   1.孕婦對致畸因子的感受性,在個體之間存在著差異。   2.胎兒發育的不同階段,對致畸因子的感受性不同,大多數致畸因子有其特定的作用階段。   3.致畸因子的作用機制有所不同,例如有些致畸藥物抑制酶或受體的活性,有些是干擾分裂時期紡錘體的形成,還有的封閉能源並抑制能量的產生,進而抑制正常形態發生所需的代謝過程。許多藥物和病毒對某種組織、器官有特別親和性,故特別易侵及某種組織和器官,如所謂親神經性或親心臟性等,它們會損傷一些特定的器官,影響其發育。   4.致畸因子的損傷與劑量有關,通常是劑量越大,毒性越大。理論上講,應該有安全劑量。但實際上,由於致畸過程具有多方面的決定因素,難以一概而論,故已經確定的致畸劑在妊娠期間應絕對避免,因為尤其是對個體來講,難於判定絕對安全劑量。   5.致畸因子的作用後果,包括胎兒死亡、生長發育延遲、畸形或功能缺陷。究竟出現何種後果,則取決於致畸因子,母體及胎兒胎盤的相互作用如何。

胚胎髮育和畸形形成

  前已提及,胎兒在發育的不同階段,對於致畸因子的感受性不同。畸胎的發生,特別要追溯到胚胎髮育的早期階段。

1.植入前期(preimplantation stage)

  從XX到第6天。正常的XX卵(合子,zygote),頭3天在輸卵管中發育。XX后30小時才完成雙細胞階段,以後分裂速度增加,發育成桑椹球體。XX卵含有成人機體的所有基因成分,但它們絕大部分處於不激活狀態,在XX卵XX發育的分裂階段,激活的是那些與複製、生長、細胞間相互作用有關的基因。如果XX卵帶有異常的結構基因或者不正常地激活了某些基因,將會導致早期胚胎細胞死亡。如果將發育成2~4個細胞的分裂球(blastomere)從細胞間加以分開,則可形成同卵孿生兒。由於分裂球的組成細胞均屬潛力均等的全能細胞,因此理論上講,如果丟失一個細胞可能並不帶來嚴重後果。但事實上也正由於它們彼此一致,一個細胞帶有致死性的基因,可能其他細胞也帶有同樣的致死性基因。激活這種基因必然導致死亡。同時也正是由於這些細胞的彼此一致,一旦暴露于不利的外源性影響下,有害因子對所有細胞會產生同樣傷害,因而造成胚胎死亡。因此,通常認為有害環境因子對植入前期胚胎髮揮著「全或無」的影響,也就是說或者胚胎死亡,或者存活,存活即意味著未受損傷,不會致畸。

2.植入期(implantation stage)

  從第1周末至第2周末。胚泡到達宮腔內膜並開始植入。在8~10天階段,如果受到損傷,有可能造成分裂中細胞的彼此不完全分離,因而形成聯胎(double monsters)。聯胎可以是對稱性的,也可以是不對稱性的,對稱性聯胎也可以說是分離不完全的孿生兒,它們在不同部位仍相連在一起,例如頭部胸部臀部。不對稱性聯胎是指一個孿生兒發育良好,而另一個則發育不良或僅有殘跡。發育不良者常表現異常,或在體外與發育良好者相連,或者存在於發育良好的體內,而成為「胎中胎」。一些先天性畸胎瘤,特別是骶尾部的,實際上是不對稱性的聯胎。

3.三胚層期至第2個月末在植入期

  已開始有內、外胚層的區分。從第3周至第1個月末,兩胚層之間又出現中胚層,各層並開始分化形成各原始的組織器官系統。細胞分化遷移是這一階段的特點。畸胎的發生多起始於胚胎這一發育階段。第2個月各原始的器官系統逐步發育成形,各種形態發生上的異常以及廣泛而嚴重的畸形,多在這階段致成。因此胚胎的兩周至12周,是致畸因子損傷而造成先天畸形的關鍵時期。

4.胚胎3個月至產前 從胚胎第3個月

  各系統在已建立的相互聯繫條件下,受神經系統支配,開始了原始的胎兒活動,主要器官系統趨於完整。此時,相對而言,對於致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系統仍在不斷完善和功能適應。但已分化器官的功能成熟程度不同,因此也不能完全排除致畸因子的不良影響。從第4個月開始,胎兒XX迅速生長階段,胎兒生長受阻而造成的變形,有可能在這一時期形成。XX內的羊膜帶(amniotic band),甚至XX壁本身,都可能帶給胎兒損傷過程。   胚胎髮育與先天畸形 先天畸形是胚胎在母體XX內發育過程中產生的。而人體發育是從XX卵開始的。XX卵攜帶著來自父母的遺傳物質——基因,所以,人體形態發生從開始就受著基因的控制。XX卵若有基因的突變或基因的載體——染色體畸變,則XX卵從一開始就有內在的缺陷。必然發展出相應的結構異常或疾病。胚胎在發育過程中還可受母體XX內環境因素的影響而產生異常。如XX卵在最初幾次細胞分裂增殖時期,受到某種外來因素的作用,造成染色體不分離,可產生嵌合型染色體數目畸變及相應的畸形。胚胎12~32個細胞的桑椹胚期,如果某種因素將其從細胞間分開,則可形成同卵孿生兒,分離不全則產生聯體畸形。胚胎2周以內,細胞數目仍很少,受致畸物損傷后多致死亡而流產,隨月經排出而不被查覺;若能存活,則說明未受損或已由未受損細胞代償而不產生畸形。此即「全或無」現象臨床上,常把XX后的前2周,稱為「安全期」。第3周至第一月末,為神經胚期,此時以中樞神經系統發育最為突出。此期受損,最易發生神經管畸形,如全前腦畸形獨眼畸形、人魚體畸形、無腦兒脊柱裂和腦脊膜膨出等。第2月,胚胎各器官均由細胞組織發育成形。此時,對致畸物的耐受力仍很弱,最易受損,發生廣泛而嚴重的畸形。如胚36天前受損,可發生唇裂,其中42%伴齶裂;38天前受損,可發生橈骨發育不全;6周前發生嚴重並指、心房或心室間隔缺損、橫膈疝肛門閉鎖等;8周前可發生十二指腸閉鎖、鰓突或囊腫。泌尿XX器官也在此期分化成兩個系統。XX系統分化出XX或卵巢,形成男或女。受損則產生泌尿XX系統畸形。各種內分泌也在此期發育,此時若給孕婦口服放XX性核素I行甲狀腺檢查,常可致胎兒甲狀腺損傷而功能低下。此期,嚴重的損傷可致胚胎死亡而流產。   胚胎第3個月各主要系統器官均已建立並趨完整,對致畸物相對有了抵抗力,畸形發生較少且較輕。但仍有些器官仍處分化成形期,可致畸形。如胚10周前受損,可致雙角XX、臍膨出、梅克爾氏憩室、腸旋轉不全;12周前可發生XX下裂等。   孕中晚期,各器官形態結構已基本發育完成,受損后,不再產生畸形。但在孕期始終發育著的器官,如眼、腦、XX等,仍可受損而發育不全或出現病變。

先天畸形的成因

1.遺傳因素形態發生是受遺傳因素控制的

  先天畸形的發生絕大多數與遺傳有關,如染色體畸變、單基因遺傳、多基因遺傳等。

2.環境中的一些物質可以造成胎兒畸形

  在分析某個致畸因子的致畸風險時,應該考慮該致畸因子的作用強弱、劑量大小、持續時間、孕母的遺傳背景以及當時的孕齡等。常見的致畸因子有:   (1)輻XX:其中離子電磁輻XX有較強的致畸作用,包括α、β、γ和XXX線,其致畸作用與各XX線的穿透力有關。日常,人們都或多或少地接觸XX線,有的人還因居住環境或職業關係可能接觸更多的XX線,但對其致畸作用要具體分析。非電離性輻XX,包括短波、微波及紫外線等,其致畸作用較弱。其中紫外線對DNA修復機制有缺陷的患者是一種致突變因子。   (2)X線:一般說,診斷性X線檢查,對胎兒的危害不大,但也與照XX部位有關,例如膽囊造影只使胎兒接受0.000006Sv(注:Sv是劑量當量單位,1Sv=100rem);而鈉灌腸造影檢查,由於直接照XX骨盆,則可使胎兒接受0.0035Sv。另外,治療劑量要大得多。治療腦腫瘤乳腺癌(單側)均可使胎兒接受0.09Sv,治療肺癌可接受0.25Sv。所以,用於治療的X線有致畸的危險。   (3)同位素:各種組織對不同的同位素吸收量不同,例如口服5mci的131I,甲狀腺可接受100Sv,而XX只有0.12Sv;口服4mci 32P,有1.0SvXX骨髓、肝、脾,而其他部位則不過0.1Sv。另外,胎兒對同位素的吸收程度還與胎齡有關,例如胎兒在第10周,從循環中結合的碘比母親甲狀腺結合的還要多。因此孕婦必須用放XX性碘進行診斷時,應在胎齡第5~6周之前進行,即在胎兒甲狀腺分化之前完成。   X線、同位素、還有其他外源性離子輻XX對分裂細胞的影響,包括殺傷細胞、抑制有絲分裂、改變細胞的正常遷移和彼此聯繫,以及造成染色體畸變和基因突變等。植入前期,大劑量照XX可導致胚胎死亡,這是由於致死性染色體畸變或細胞分化受損所致。胚胎兩周后的任何時期接受超過1.0Sv的XX線,均可造成器官畸形或生長受阻,其中以中樞神經系統最為敏感,0.25Sv時就可發生小頭畸形,智力低下,有實驗證明,不伴有神經系統導常的其他畸形,則可謂並非由輻XX引起,此劑量目前為大多數所接受的致畸劑量標準,胎兒接受0.25Sv以上的照XX,有致畸危險。美國學者大多數以0.1Sv作為閾值來推斷致畸危險。有時儘管不發生畸形,但輕微的損傷可引起智商降低,將來癌變也很難排除與輻XX的關係。

3.病毒和感染可致畸

  病毒感染風疹巨細胞病毒感染水痘單純皰疹B。其他病毒感染的致畸問題,目前尚無足夠的證據。畸形兒是否與感染有關,可通過檢查IgM來判定,受感染的新生兒IgM上升。也可進行病原基因檢測。   (1)風疹(rubella):前四周受感染,致畸危險為61%,5~8周時為26%,9~10周時為6%。風疹綜合征的畸形包括眼、耳、心、造血系統、中樞神經系統、肺、肝和骨。神經系統損傷如小頭、智力低下,眼的缺陷方面有視網膜病變白內障青光眼小眼球等。   (2)水痘(varicella):致畸危害只是在胚胎前16周或產前4天之內發生。前16周感染,可致畸,包括眼的缺陷如白內障、小眼球、視神經萎縮以及腦損傷和肢體發育不全等。分娩前4天孕婦感染水痘,有20%的新生兒死亡。   (3)巨細胞病毒感染(cytomegalovirus infection):大約有10%的感染胎兒出現神經系統損傷。可有智力減低耳聾。還可有低出生體重、小頭、肝脾腫大及血小板減少性紫癜、視神經萎縮等。進行病毒分離和尿中脫落細胞查找病毒包涵體,均可證明感染的存在。   (4)弓形蟲感染(toxoplasma infection):主要表現為眼的疾患,90%有脈絡膜炎,50%~60%有癲癇、小頭和腦積水。即使感染得到控制,也常遺留眼或腦的損害

4.化學藥物

  苯妥英鈉可致成輕、中度生長發育智力障礙妊娠期服用此葯,胎兒致畸危險為1/10~1/3。三甲雙酮抗癲癇葯)會造成胎兒智力低下、發育緩慢、面部發育不良、唇齶裂房間隔缺損兩性畸形。孕婦服用丙酮苄羥香豆素抗凝劑),可引起胎兒軟骨發育不良,多表現為低出生體重及智力低下,中樞神經系統有異常。早孕婦女服用此葯,胎兒約1/3發生畸形。氨基蝶呤(抗葉酸劑),曾被用於進行人工流產,未流產者可造成胎兒多發畸形,其衍生物氨甲蝶呤有同樣致畸作用。在抗生素藥物方面,四環素可與骨鹽形成複合物,使牙變色鏈黴素可致胎兒耳聾。激素方面,雄激素去甲XX酮衍生物用於避孕,可使女胎男性化,對男胎無不利影響;雌激素複合物氯菧酚胺可致畸,使非整倍體增加,可出現椎骨、心臟、肢體的畸形;皮質激素誘發缺肢、先天性心臟病的報道;胰島素可使神經管缺陷增多,還可造成先天性心臟病和肢體缺陷。

先天畸形的形成方式

(1)胚胎組織形成不良

  在遺傳和環境致畸因素的影響下,使胚胎本身有著內的缺陷,因而造成組織器官形成不良,產生畸形。可單發或多發。

(2)變形(deformation)

  胚胎本身原無缺陷,各組織、器官早期發育原本正常,只是由於受到外來機械力作用,使原來正常發育的組織、器官受壓變形,出現畸形。來自母親的機械壓力有:雙角XX、XX肌瘤、骨盆狹小等;屬於胎兒方面的有:過早入盆、胎位不正羊水過少、多胎、胎兒過大等。

(3)發育過程受到外來作用的阻斷

  最明顯的例子是近年發現的羊膜帶形成及其影響作用。羊膜帶可因羊膜在妊娠早期XX而形成,由於羊膜帶與胎兒體表的粘連或纏繞,使早期發育著的胚胎或胎兒的組織、器官發育阻滯和破壞,產生畸形,形成羊膜帶阻斷症。

類型

  先天畸形類型先天畸形的種類很多,人類可識別的多發畸形已有300多種,這些不同表現的畸形,可按其形成方式歸納為五種主要類型來識別。

(1)綜合征(syndrome)

  所謂綜合征是指一群或幾種畸形,經常共同出現在一個個體中。綜合征常起因於同一病因,如21三體可形成Down綜合征,風疹感染可引起風疹綜合征。

(2)聯合征(association)

  指一群或幾種畸形常伴同在一起,出現在同一個體中。但不如綜合征那樣恆定,也不是偶然的巧合,這樣一組畸形稱為聯合征。聯合征可能系不同病因所致。如VATER聯合征,由脊柱(V)、肛門(A)、氣管(T)、食管(E)、腎(R)等畸形聯合而成。

(3)變形症(deformation)

  指外來機械力作用引起的變形。常見的有踝內收、脛骨扭曲等。

(4)阻斷症(disruption)

  指胚胎或胎兒本身沒有內在缺陷,在發育中胎兒體外的某些因素如羊膜帶或體內血栓形成等,使組織、器官的發育受阻或破壞,造成畸形。羊膜帶常因妊娠前8周時羊水早破而形成,呈片狀或帶狀。羊膜帶產生的時間越早,危害越嚴重。大部分畸形出現在體表,即上述羊膜帶阻斷症。

(5)序列征(sequence)

  在胚胎髮育中,在某種因素影響下,先產生一種畸形,由此畸形進一步導致相關組織、器官的一系列畸形。這一連串發生的畸形稱為序列征。例如Robin-Pierre序列征,起始畸形為小下頜,因而舌被迫向後向上移位,致使齶板不能正常閉合,並使呼吸道受阻,出現一連串畸形。由單一組織發育不良形成的序列畸形,稱為畸形序列征;由變形引起的序列畸形,稱為變形序列征;由阻斷引起的序列畸形,稱為阻斷序列征。   醫學遺傳學和畸胎學的研究,力圖闡明畸形發生的原因和機制,併為預防畸形尋找途徑。目前行之有效的方法有:衛生宣教,家系調查遺傳咨詢,畸形及風險預測,生物化學檢驗,羊水和絨毛檢查,基因檢測和細胞遺傳學分析以及臨床B型超聲波及胎兒鏡的應用等,已取得一定效果,尚有待進一步發展和完善。

預防

  通過婚前檢查、遺傳咨詢、孕婦保健避免畸形的發生,還可通過羊水或絨毛檢查、B超及胎兒鏡等手段預防畸形兒產生。早期診斷及宮內治療可減少畸形兒產生。