血管生成

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血管生成(Angiogenesis)是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發展而形成新的血管,主要包括:激活期血管基底膜降解;血管內皮細胞的激活、增殖遷移;重建形成新的血管和血管網,是一個涉及多種細胞的多種分子的複雜過程。血管形成是促血管形成因子抑制因子協調作用的複雜過程,正常情況下二者處於平衡狀態,一旦此平衡打破就會激活血管系統,使血管生成過度或抑制血管系統是血管退化

血管生成-簡介

簡要闡述

  血管生成(Angiogenesis)是指源於已存在的毛細血管和毛細血管后微靜脈的新的毛細血管性血管的生長腫瘤血管生成是一個極其複雜的過程,一般包括包括血管內皮基質降解、內皮細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環和形成新的基底膜等步驟。腫瘤血管生成的發生一方面是由於腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內皮細胞,促進內皮細胞的增殖和遷移,另外一方面也是因為內皮細胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞和內皮細胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。通常,腫瘤新生毛細血管是在原有的血管基礎上延伸擴展而形成的,其過程類似於典型的傷口愈合和胚胎形成過程。這些新生血管為不斷浸潤生長的原發腫瘤提供營養,反過來,腫瘤細胞在生長過程中又分泌多種物質以加速腫瘤新生毛細血管的形成。在血管生成因子和趨化因子的作用下,血管內皮細胞分泌尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)<52> 和抑制因子等蛋白酶,並穿過血管下基質膜向腫瘤組織遷移,腫瘤細胞也可以通過這些蛋白酶相反的方向運動從而使腫瘤細胞更易於發生浸潤轉移。由於腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常,且血管基質不完善,這種微血管容易發生滲漏,因此腫瘤細胞不需經過複雜的侵襲過程而直接穿透到血管內XX血流並在遠隔部位形成轉移。越來越多的研究表明,良性腫瘤血管生成稀少,血管生長緩慢;而大多數惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此,血管生成在腫瘤的發展轉移過程中起到重要作用,抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發展和擴散轉移。

防止腫瘤血管生成的方法

  研究證實有多種活性物質調節腫瘤血管生成,這些促進新血管生成的血管生成因子主要是一大類生長因子或細胞因子類的多肽物質如成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors, FGFs)、血管生成營養素、IL-1、IL-8,以及一些小分子的脂類核苷酸維生素,如攝護腺素(PGE1、PGE2)、丁酰甘油、透明質酸代謝物以及一些金屬銅的複合物。這些物質能直接或間接地作用於血管內皮細胞,引起血管膨脹、內皮細胞變形毛細血管芽向腫瘤組織內生長。目前對血管生成作用較為明確的肽類血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素(angiogenin)、PD-ECGF(血小板來源的內皮細胞生長因子)、TGF、TNF和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等。其中VEGF在血管的發生中起著重要的作用<53-55>,它作為一種內皮細胞的有絲分裂原和促血管生成因子,在原位腫瘤的形成和生長以及在轉移瘤的形成中起著十分重要的作用。由於VEGF能促進內皮細胞增殖、提高血管通透性以及促進內皮細胞表達PA、PAI、間質膠原酶及凝血酶活性,使血漿纖維蛋白外滲,導致纖維素在腫瘤間質中沉積,促進巨噬細胞、纖維母細胞及內皮細胞生長,從而導致腫瘤血管生成並在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍,腫瘤血管對VEGF的反應高於正常血管,表明VEGF與腫瘤血管生成關係密切。在細胞轉染實驗中,經VEGF基因轉染的Me157人黑色素瘤細胞可分泌大量的VEGF,裸鼠皮下接種后,腫瘤組織出現大量血管,呈放XX狀穿過腫瘤,提示它不僅影響腫瘤血管生成的數目,還影響血管生成的結構。

血管生成

1 生長因子

  血管內皮生長因子(VEGF),為單一基因編碼的同源二聚體糖蛋白,能直接刺

巨噬細胞

激血管內皮細胞移動、增殖及分裂,並增加微血管通透性。它是針對內皮細胞特異性最高,促血管生長作用最強的有絲分裂原。VEGF與內皮細胞上的兩種受體KDR和Flt-1高親和力結合后,直接刺激血管內皮細胞增殖,並誘導其遷移和形成官腔樣結構;同時還可增加微血管通透性,引起血漿蛋白(主要是纖維蛋白原)外滲,並通過誘導間質產生而促進體內新生血管生成。VEGF在血管發生和形成過程中起著中樞性的調控作用,是關鍵的血管形成刺激因子。鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)。TNF-α是一類具有血管活性的細胞因子,可誘導異位XX內膜炎性細胞因子MCP-1,IL-6和IL-8等的釋放,促進異位內膜及基質細胞增殖及炎性細胞浸潤,新生血管形成,組織粘連,從而形成異位病灶。   巨噬細胞

2 粘附因子

  血管生成過程中需要血管內皮細胞(EC)與細胞外基質間、EC與EC間及EC與其他周圍細胞間的相互作用。這種作用是粘附因子完成的,其中基質金屬蛋白酶(MMP)通過降解基底膜糖蛋白及細胞外基質成分,啟動了內皮細胞的激活和遷移,整合素家族通過和不同配基結合,介導血管內皮細胞的遷移和黏附,有助於新生血管的成熟和穩定,細胞黏附因子(ICAM-1)可產生免疫抑制和降低自然殺傷細胞的殺細胞毒性,有助於異位組織逃避機體免疫系統和自然殺傷細胞的的殺傷,促進異位組織侵入后的血管生成。

3 其他

  血管生成機制複雜,參與並促進血管生成的因子也眾多,EMT腹腔液中巨噬細胞數量明顯增加,其分泌的TNF-α和IL-8可以促進血管內皮細胞的增殖,轉化生長因子-β(TGF-β),血小板衍生內皮細胞生長因子(PD-ECGF),乙酰肝素酶,血管生成素(angs),骨生成素(OPN) ,環氧化酶(COX-2) ,缺氧誘導因子-1,層粘連蛋白(LN) ,胎盤生長因子(PLGF) ,Survivin,促紅細胞生成素(Epo)均參與了EMT血管形成過程。

血管生成-血管抑制因子

1 內皮抑制素(ENS)

  內皮抑制素為XⅧ膠原的C末端片段,能特異性抑制內皮細胞增殖,促進凋亡;抑制

血管生成抑製劑

VEGF和bFGF等促血管生成因子和生物學作用,並且還可與基質金屬蛋白酶原及整合素ανβ3、ανβ5結合,抑制內皮細胞及巨噬細胞的遷移、黏附。具有強烈的抑制新生血管形成的能力,是目前已知最強的內源性血管形成抑制因子,在腫瘤血管形成調控中發揮重要作用。

2 其他抑制因子

  血管抑制素(angiostain):為38Ku的血漿纖維蛋白溶解酶原,能選擇性地抑制內皮細胞增殖,血小板反應素-1 (TSP-1)通過與細胞基質相互作用,可以抑制由VEGF或bFGF誘導的血管形成,並且有濃度依賴性。組織金屬蛋白酶抑製劑(TIMPs)可以通過與MMPs形成複合物,抑制的MMPs活性,從而抑制血管生成,此外,血小板因子-4(PF-4), 干擾素-α(IFN-α),白介素13 ,白介素4,白介素10,纖溶酶原激活因子抑製劑等都能抑制血管形成的過程。

血管生成-腫瘤血管生成

  腫瘤血管生成是一個極其複雜的過程,一般包括包括血管內皮基質降解、內皮

腫瘤血管

細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環和形成新的基底膜等步驟。腫瘤血管生成的發生一方面是由於腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內皮細胞,促進內皮細胞的增殖和遷移,另外一方面也是因為內皮細胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞和內皮細胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。通常,腫瘤新生毛細血管是在原有的血管基礎上延伸擴展而形成的,其過程類似於典型的傷口愈合和胚胎形成過程。這些新生血管為不斷浸潤生長的原發腫瘤提供營養,反過來,腫瘤細胞在生長過程中又分泌多種物質以加速腫瘤新生毛細血管的形成。在血管生成因子和趨化因子的作用下,血管內皮細胞分泌尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)和抑制因子等蛋白酶,並穿過血管下基質膜向腫瘤組織遷移,腫瘤細胞也可以通過這些蛋白酶向相反的方向運動從而使腫瘤細胞更易於發生浸潤轉移。由於腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常,且血管基質不完善,這種微血管容易發生滲漏,因此腫瘤細胞不需經過複雜的侵襲過程而直接穿透到血管內XX血流並在遠隔部位形成轉移。越來越多的研究表明,良性腫瘤血管生成稀少,血管生長緩慢;而大多數惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此,血管生成在腫瘤的發展轉移過程中起到重要作用,抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發展和擴散轉移。   腫瘤血管   研究證實有多種活性物質可調節腫瘤血管生成,這些促進新血管生成的血管生成因子主要是一大類生長因子或細胞因子類的多肽物質如成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors, FGFs)、血管生成營養素、IL-1、IL-8,以及一些小分子的脂類、核苷酸及維生素,如攝護腺素(PGE1、PGE2)、丁酰甘油、透明質酸代謝物以及一些金屬銅的複合物。這些物質能直接或間接地作用於血管內皮細胞,引起血管膨脹、內皮細胞變形毛細血管芽向腫瘤組織內生長。目前對血管生成作用較為明確的肽類血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素(angiogenin)、PD-ECGF(血小板來源的內皮細胞生長因子)、TGF、TNF和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等。其中VEGF在血管的發生中起著重要的作用,它作為一種內皮細胞的有絲分裂原和促血管生成因子,在原位腫瘤的形成和生長以及在轉移瘤的形成中起著十分重要的作用。由於VEGF能促進內皮細胞增殖、提高血管通透性以及促進內皮細胞表達PA、PAI、間質膠原酶及凝血酶活性,使血漿纖維蛋白外滲,導致纖維素在腫瘤間質中沉積,促進巨噬細胞、纖維母細胞及內皮細胞生長,從而導致腫瘤血管生成並在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍,腫瘤血管對VEGF的反應高於正常血管,表明VEGF與腫瘤血管生成關係密切。在細胞轉染實驗中,經VEGF基因轉染的Me157人黑色素瘤細胞可分泌大量的VEGF,裸鼠皮下接種后,腫瘤組織出現大量血管,呈放XX狀穿過腫瘤,提示它不僅影響腫瘤血管生成的數目,還影響血管生成的結構。

血管生成與放XX治療

  乏氧的腫瘤細胞,對XX線的耐受能力增強:乏氧的細胞經照XX后活性氧產生減少,由於XX線對腫瘤細胞 DNA的損傷作用主要依賴活性氧自由基,因此乏氧的腫瘤往往對XX線不敏感。[1]   放XX治療不僅對腫瘤細胞有直接或間接殺傷作用,還具有封閉腫瘤血管的作用,可使血管內皮細胞退化、變性。隨著腫瘤縮小,腫瘤微血管更加迂曲、變形、管腔縮小,血流緩慢,血栓形成,使腫瘤乏氧加重。   放XX治療本身也可引起腫瘤血管生成活躍,VEGF分泌增加。

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